周俊博，張松

（鄧州市人民醫(yī)院 檢驗(yàn)科，河南 鄧州 474150）

肝癌發(fā)病早期無明顯癥狀，部分患者會呈現(xiàn)腹瀉、腹脹等癥狀，且隨著疾病快速進(jìn)展，患者會出現(xiàn)肝區(qū)疼痛、發(fā)熱、黃疸、腹水等典型癥狀，此時多為肝癌中晚期，失去最佳手術(shù)時期，具有較高的病死率，預(yù)后較差［1］。有研究指出，臨床分期、分化程度是影響肝癌患者治療效果及預(yù)后的重要因素［2］。因此，積極探尋相關(guān)指標(biāo)在肝癌發(fā)生、發(fā)展中的作用，并分析其與肝癌患者不同臨床病理特征的關(guān)系至關(guān)重要。甲胎蛋白（alpha fetoprotein,AFP）為糖蛋白，具有雙向調(diào)節(jié)生長因子、免疫抑制等作用，在原發(fā)性肝癌患者體內(nèi)呈現(xiàn)高表達(dá)，是臨床診斷原發(fā)性肝癌的重要標(biāo)志物［3］。糖類抗原50（carbohydrate antigen 50,CA50）在正常組織中幾乎不存在，當(dāng)機(jī)體細(xì)胞發(fā)生癌變時，糖基化酶被激活，促使細(xì)胞糖基結(jié)構(gòu)變化形成CA50，在肝癌、胰腺癌、結(jié)直腸癌等多種腫瘤疾病中呈高表達(dá)［4］。結(jié)合上述內(nèi)容，推測CA50、AFP 參與了肝癌的發(fā)生、發(fā)展，可能與肝癌患者的臨床病理特征存在一定關(guān)系。基于此，本研究對肝癌患者的血清CA50、AFP 水平進(jìn)行檢測，旨在探究血清CA50、AFP 水平與肝癌患者的臨床病理特征的相關(guān)性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析2019 年8 月至2021 年5 月鄧州市人民醫(yī)院收治的96 例肝癌患者臨床資料，其中男74 例，女22 例；年齡40～73 歲，平均（56.25±5.31）歲；腫瘤直徑2～10 cm，平均（5.65±0.57）cm；腫瘤數(shù)量 1～5 個，平均（3.21±0.34）個；病理形態(tài)：結(jié)節(jié)型35 例，巨塊型51 例，彌漫型10 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①肝癌診斷符合《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2019 年版）》［5］中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)病理學(xué)檢查確診；②肝細(xì)胞肝癌；③入院前均未采取相關(guān)治療；④預(yù)計生存期＞6 個月；⑤病歷資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并胃癌、腸癌、胰腺癌等其他惡性腫瘤；②合并血液系統(tǒng)疾??；③合并凝血功能障礙；④有肝部分切除手術(shù)史；⑤有肝移植手術(shù)史。

1.2 方法

1.2.1 臨床病理特征判定 查閱肝癌患者的病歷資料，收集并記錄患者的影像學(xué)檢查、病理檢查資料，參照《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2019 年版）》［5］對患者的臨床病理特征進(jìn)行分析，包括病理形態(tài)（結(jié)節(jié)型、巨塊型、彌漫型）、中國肝癌的分期方案（China liver cancer staging,CNLC 分期）（Ⅰ-Ⅳ期）、分化程度（高分化、中分化、低分化）。

1.2.2 血清CA50、AFP 水平檢測方法 抽取患者入院時的空腹肘靜脈血10 mL，離心機(jī)（湖南凱達(dá)醫(yī)療設(shè)備股份有限公司，TD5B 型）以3 500 r/min（離心半徑10 cm）離心10 min，分離獲取血清待檢，采用化學(xué)發(fā)光法檢測血清CA50、AFP 水平，試劑盒購自美國Siemens 公司、鄭州安圖生物科技有限公司。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 25.0 軟件處理數(shù)據(jù)。計數(shù)資料以百分率（%）表示；全部計量資料均經(jīng)Shapiro-Wilk正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較用LSD-t檢驗(yàn)；采用Kendall 的tau-b 相關(guān)性分析血清CA50、AFP 水平與肝癌患者不同臨床病理特征的相關(guān)性；采用有序Logistic 回歸分析血清CA50、AFP 水平與肝癌患者不同臨床病理特征的關(guān)系。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同臨床病理特征肝癌患者的血清CA50、AFP 水平比較

Ⅳ期患者血清CA50、AFP 水平高于Ⅲ期、Ⅱ期、Ⅰ期，Ⅲ期患者血清CA50、AFP 水平高于Ⅱ期、Ⅰ期，且Ⅱ期血清CA50、AFP 水平高于Ⅰ期，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；低分化患者血清AFP 水平高于中分化、高分化患者，中分化患者血清AFP 水平高于高分化患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；組間其他基線資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 不同臨床病理特征肝癌患者的血清CA50 水平比較（）

表1 不同臨床病理特征肝癌患者的血清CA50 水平比較（）

注：1）與Ⅰ期比較，P＜0.05；2）與Ⅱ期比較，P＜0.05；3）與Ⅲ期比較，P＜0.05；4）與高分化比較，P＜0.05；5）與中分化比較，P＜0.05。

2.2 血清CA50、AFP 水平與肝癌患者不同臨床病理特征的相關(guān)性分析

經(jīng)Kendall 的tau-b 相關(guān)性分析結(jié)果顯示，血清CA50、AFP 水平與肝癌患者CNLC 分期呈正相關(guān)（r＞0，P＜0.05）；血清AFP 水平與肝癌患者的分化程度呈正相關(guān)（r＞0,P＜0.05）。見表2。

表2 血清CA50、AFP 水平與肝癌患者不同臨床病理特征的相關(guān)性

2.3 血清CA50、AFP 水平與肝癌患者不同臨床病理特征的有序Logistic 回歸分析

將肝癌患者的CNLC 分期作為因變量（1=Ⅰ期，2=Ⅱ期，3=Ⅲ期，4=Ⅳ期），將血清CA50、AFP 水平作為協(xié)變量，經(jīng)有序Logistic 回歸分析結(jié)果顯示，血清CA50、AFP 水平升高是肝癌患者的CNLC 分期增加的影響因子（P＜0.05），見表3。將肝癌患者的分化程度作為因變量（1=高分化，2=中分化，3=低分化），將血清AFP 水平作為協(xié)變量，經(jīng)有序Logistic 回歸分析結(jié)果顯示，血清AFP水平升高是肝癌患者分化程度降低的影響因子（P＜0.05），見表4。

表3 血清CA50、AFP 水平與肝癌患者CNLC 分期關(guān)系的有序Logistic 回歸分析

表4 血清AFP 水平與肝癌患者分化程度關(guān)系的有序Logistic 回歸分析

3 討論

目前，肝癌的發(fā)病機(jī)制尚未明確，多認(rèn)為與病毒性肝炎、長期飲酒、食用霉變食物、遺傳等因素有關(guān)。肝癌具有侵襲性強(qiáng)、進(jìn)展速度快、惡性程度高等特征，早期進(jìn)行手術(shù)治療后患者的預(yù)后較好，但多數(shù)患者就診時已處于肝癌中晚期，經(jīng)放化療治療后仍存在較高的復(fù)發(fā)及病死風(fēng)險，預(yù)后較差［6］。且有研究證實(shí)，肝癌患者的臨床病理特征與預(yù)后密切相關(guān)［7］。因此，尋求與肝癌患者臨床病理特征有關(guān)的指標(biāo)對于擬定合理的治療方案、改善患者預(yù)后具有重要意義。

AFP 被公認(rèn)為原發(fā)性肝癌的腫瘤標(biāo)志物，且已廣泛用于原發(fā)性肝癌的診斷與療效評估中［8］。AFP 為胚胎內(nèi)胚層衍生相關(guān)組織細(xì)胞的同源蛋白產(chǎn)物，隨著胎兒出生，肝細(xì)胞產(chǎn)生AFP 能力受限，AFP 水平降低，但當(dāng)肝細(xì)胞發(fā)生癌變時，原癌基因會被激活，肝細(xì)胞將恢復(fù)AFP 合成能力，導(dǎo)致其水平異常升高［9］。朱艷等［10］研究結(jié)果顯示，腫瘤分期為Ⅲ～Ⅳ期、低分化程度的原發(fā)性肝癌患者的AFP 水平明顯高于腫瘤分期為Ⅰ～Ⅱ期、中高分化的患者。由此，推測血清AFP 水平可能與肝癌患者的臨床分期、分化程度存在一定關(guān)系。

本研究經(jīng)Kendall 的tau-b 相關(guān)性及有序Logistic 回歸分析結(jié)果顯示，血清AFP 水平升高與肝癌患者的CNLC 分期增加、分化程度降低有關(guān)，證實(shí)上述推測。分析原因在于，AFP 主要由癌前病變細(xì)胞及肝癌細(xì)胞產(chǎn)生，當(dāng)肝癌發(fā)生時，血清AFP 水平會異常升高，促使肝癌細(xì)胞合成表皮生長因子受體2（epidermal growth factor receptor 2,EGFR2）蛋白［11］。而EGFR2 可結(jié)合表皮生長因子（epidermal growth factor,EGF）配體激活EGFR 通路，使信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄活化因子蛋白磷酸化、二聚化，從而誘導(dǎo)腫瘤血管生成，使肝癌細(xì)胞經(jīng)血管發(fā)生轉(zhuǎn)移，增加肝癌患者的臨床分期［12］。血清AFP 升高也會抑制肝癌細(xì)胞表面膠原蛋白的表達(dá)，使細(xì)胞發(fā)生上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，增強(qiáng)肝細(xì)胞的轉(zhuǎn)移能力，加重患者的病情。因此，血清AFP 水平升高與肝癌患者的CNLC 分期增加呈正相關(guān)。此外，低分化肝癌細(xì)胞的組織學(xué)較接近胚胎肝細(xì)胞，受AFP 基因調(diào)控分泌AFP 的能力較強(qiáng)，機(jī)體內(nèi)的AFP 水平較高；而高分化的肝癌細(xì)胞比較接近正常肝細(xì)胞，分泌AFP 的能力較弱，故高分化肝癌患者的AFP 水平低于低分化肝癌患者［13-14］。因此，肝癌患者的分化程度與血清AFP 水平密切相關(guān)，即血清AFP 水平越高，分化程度越低。臨床可通過檢測血清AFP 水平判斷肝癌患者的分期、分化程度，具有較高的應(yīng)用價值，但部分肝癌患者的血清AFP 水平檢測也會呈現(xiàn)陰性，導(dǎo)致誤診、漏診，此時需結(jié)合其他腫瘤標(biāo)志物檢測結(jié)果及影像學(xué)檢查結(jié)果共同診斷肝癌。

CA50 為非特異性廣譜腫瘤標(biāo)志物，在消化道腫瘤、肺癌、肝癌等疾病中均有異常表達(dá)［15］。CA50 主要由唾液蛋白和唾液酸糖脂組成，癌變的細(xì)胞會激活糖基化酶，使糖基結(jié)構(gòu)變成CA50，導(dǎo)致血清CA50 水平升高［16］。有研究指出，CA50 在原發(fā)性肝癌患者血清中呈高表達(dá)，檢測CA50 對肝癌的診斷有重要價值［17］。由此，推測CA50 可能與肝癌患者的臨床病理特征有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，血清CA50 水平與肝癌患者的CNLC 分期呈正相關(guān)。分析原因在于，肝癌患者的細(xì)胞惡變時，相應(yīng)基因會發(fā)生阻抑作用，導(dǎo)致糖基轉(zhuǎn)化酶失活或部分胚胎期的轉(zhuǎn)化酶被激活，造成細(xì)胞表面糖化，促使CA50 水平升高。因此，CA50 水平越高，說明肝癌患者的細(xì)胞惡變程度越嚴(yán)重，臨床分期越高。胡偉［18］研究結(jié)果顯示，Ⅲ～Ⅳ期肝癌患者的血清CA50 水平高于Ⅰ～Ⅱ期，說明肝癌患者的血清CA50 與臨床分期呈正相關(guān)。這與本研究結(jié)果一致，提示臨床可通過檢測血清CA50 水平輔助判斷肝癌患者的臨床分期，為該疾病的診療提供重要依據(jù)，以期改善患者預(yù)后。

綜上所述，血清CA50、AFP 水平升高與肝癌患者的臨床分期增加有關(guān)，且血清AFP 水平升高與肝癌患者的分化程度降低也有一定的關(guān)系。臨床可通過檢測血清CA50、AFP 水平判斷肝癌患者的臨床分期，以便為肝癌患者的臨床診療提供可靠依據(jù)，從而改善患者的預(yù)后。但本研究也存在局限性，未探尋更多腫瘤標(biāo)志物與肝癌患者的臨床病理特征關(guān)系，也未探究血清CA50、AFP 水平與肝癌患者治療效果及遠(yuǎn)期預(yù)后的關(guān)系，未來有待增加相關(guān)資金投入，進(jìn)行深入探究。