張倩，吳偉華

（信陽市中心醫(yī)院 全科醫(yī)學(xué)科，河南 信陽 464000；2.深圳市羅湖區(qū)人民醫(yī)院 全科醫(yī)學(xué)科，廣東 深圳 518000）

糖尿病（diabetes mellitus,DM）是最嚴(yán)重的全球健康問題之一。血脂紊亂和DM 相關(guān)的并發(fā)癥之間的關(guān)系一直是熱議的話題。70%的DM 患者至少有一種血脂異常［1］。血脂異常是DM 患者心血管疾病發(fā)病率和死亡率的一個(gè)重要的預(yù)測(cè)指標(biāo)。糖尿病腎病是終末期腎衰竭的主要原因，超過三分之一的2 型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus,T2DM）患者有腎功能損害。GLP-1 受體激動(dòng)劑是治療T2DM 的新型藥物；有研究發(fā)現(xiàn)GLP-1 受體激動(dòng)劑不僅可以調(diào)節(jié)血糖，而且可以改善脂代謝、肥胖等多種代謝紊亂［2］。迄今為止，臨床研究中多見的是關(guān)于GLP-1 受體激動(dòng)劑與糖尿病大血管病變的關(guān)系［3］，而其對(duì)微血管病變的改善作用卻罕見報(bào)道。因此，本研究旨在探討GLP-1 受體激動(dòng)劑艾塞那肽在治療T2DM 時(shí)對(duì)血脂代謝及腎功能的改善，為糖尿病大血管及微血管并發(fā)癥的防治提供新的思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年10 月至2022 年6 月于信陽市中心醫(yī)院內(nèi)分泌科住院及門診就診的未使用降糖藥物治療的T2DM 患者96 例，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表將所有患者分成二甲雙胍組（n=48）和艾塞那肽組（n=48）。艾塞那肽組男27 例，女21 例，年齡（44.9±9.6）歲，病程（5.1±2.4）年，其中高血壓病12 例，吸煙8 例，脂肪肝32 例，動(dòng)脈粥樣硬化28 例；糖尿病腎病（3 期以上）32 例。二甲雙胍組男29 例，女19 例，年齡（48.3±7.9）歲，病程（5.7±3.7）年，其中高血壓病14 例，吸煙10 例，脂肪肝28 例，動(dòng)脈粥樣硬化26 例，糖尿病腎病（3 期以上）28 例。兩組性別、年齡、糖尿病病程、體重、腰圍、BMI、血糖、HbA1c、血脂、腎功能等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，（P＞0.05），具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：T2DM 的診斷均符合世界衛(wèi)生組織（WHO）1999 年頒布的診斷標(biāo)準(zhǔn)，分型則采用美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)（ADA）2003 年標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①急性應(yīng)激事件及慢性疾病史；②其他內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病史；③血肌酐清除率＜60 mL/min；④腫瘤、妊娠或哺乳期婦女；⑤嚴(yán)重便秘；⑥胰腺炎病史；⑦各種遺傳疾病史。

1.2 觀察方法

1.2.1 資料采集 記錄臨床資料包括：年齡、性別、既往史、體重、身高、腰圍、體重指數(shù)（body mass index,BMI）、空腹血糖（fasting plasma glucose,FPG）、糖化血紅蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c）、空腹血清C 肽和胰島素、總膽固醇（total cholesterol,TC）、甘油三酯（triglyceride,TG）、高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C）、載脂蛋白A-1（apolipoprotein A-1,ApoA-1）、載脂蛋白B（apolipoprotein-B,ApoB）、血尿酸、血肌酐、24 h 尿微量白蛋白（microalbunminuria,MAU）、腎小球?yàn)V過率（estimate glomerular filtration rate,eGFR）及尿β2 微球蛋白。腰圍測(cè)量取腰部肋下緣與髖骨上緣之中點(diǎn)的周徑，臀圍經(jīng)恥骨聯(lián)合水平測(cè)量臀部最大周徑。受試者測(cè)定時(shí)只穿貼身衣褲。胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）計(jì)算公式：HOMA-IR=［空腹胰島素（FINS）（mU/L）×FPG（mmol/L）］/22.5。腎小球?yàn)V過率（eGFR）計(jì)算公式：eGFR=175×(Cr÷88.4)-1.234×年齡-0.179［mL/(min·1.73 m2)］（女性×0.79）。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)材料及試劑 血清TC、TG、HDL-C、LDL-C、ApoA-1、ApoB、血肌酐、血尿酸檢測(cè)應(yīng)用美國(guó)Beckman 有限公司提供的AU5800 全自動(dòng)生化分析儀；HbA1C 檢測(cè)采用HPLC 法（試劑盒由美國(guó)Bio-Rad 公司提供）；空腹血清C 肽及胰島素檢測(cè)采用熒光磁微粒酶免法測(cè)定（試劑盒由日本Tosoh 公司提供）；24 h MAU 測(cè)定采用散射比濁法（試劑盒由西門子醫(yī)學(xué)診斷產(chǎn)品有限公司提供）；尿β2 微球蛋白測(cè)定采用免疫比濁法（試劑盒由西門子醫(yī)學(xué)診斷產(chǎn)品有限公司提供）。

1.2.3 用藥及隨訪 艾塞那肽組連續(xù)使用艾塞那肽（商品名：百泌達(dá)；生產(chǎn)廠家：Baxter Pharmaceutical Solution LLC）12 周，起始劑量為皮下注射5 μg，每日2 次，治療1 月后如無不適增加至皮下注射10 μg，每日2 次，增量后不良反應(yīng)嚴(yán)重者改回皮下注射5 μg，每日2 次，若仍無法耐受則停止用藥。二甲雙胍組使用二甲雙胍（商品名：格華止；生產(chǎn)廠家：中美上海施貴寶制藥有限公司）起始劑量為口服500 mg，每日2 次，根據(jù)患者血糖調(diào)整劑量，最大劑量為2 000 mg/d。

所有臨床觀察對(duì)象于治療前及12 周末均行資料采集。用藥4 周內(nèi)每周電話隨訪1 次，用藥5～8周每4 周電話隨訪1 次。

1.2.4 不良事件記錄 記錄實(shí)驗(yàn)對(duì)象出現(xiàn)的惡心、嘔吐、便秘、腹瀉、頭暈、皮疹以及其他各種不適感，將血糖低于3.9 mmol/L 確定為低血糖。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS17.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析處理。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料組內(nèi)比較用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，組間比較用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；24 h 尿微量白蛋白、尿β2 微球蛋白及HOMA-IR 非正態(tài)分布經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)化符合正態(tài)分布的計(jì)量資料。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不良反應(yīng)事件

在觀察期間未發(fā)現(xiàn)低血糖事件。艾塞那肽組有4 例出現(xiàn)輕度惡心、腹脹等胃腸道不良反應(yīng)，通過調(diào)整飲食后均能耐受；有1 例患者出現(xiàn)便秘，給予開塞露治療能耐受。有1 例患者由于注射部位出現(xiàn)過敏性皮疹，停用艾塞那肽，改用口服降糖藥物降糖。有1 例患者因頭暈不能耐受，停用艾塞那肽，改用其他降糖方案。有2 例因嚴(yán)重的惡心嘔吐，調(diào)整飲食及對(duì)癥治療后仍不能耐受，停用艾塞那肽，改為其他降糖方案。二甲雙胍組有2 例患者出現(xiàn)嚴(yán)重的惡心嘔吐，患者不能繼續(xù)服用，改用其他降糖口服藥，有2 例患者因?yàn)閲?yán)重的腹瀉，改用其他口服降糖藥物。

2.2 艾塞那肽組治療前后對(duì)比觀察

體重、腰圍、FPG、BMI、HbA1c、TG、TC、LDL-C、ApoB、血尿酸、血肌酐較治療前明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；HDL-C、ApoA-1、空腹C 肽和空腹胰島素較治療前明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。HOMA-IR 較治療前有明顯改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。eGFR 較治療前有明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。24 h 尿微量白蛋白和尿β2 微球蛋白較治療前有明顯的降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組治療前后臨床資料比較（）

表1 兩組治療前后臨床資料比較（）

注：1）與治療前比較，P＜0.05；2）與二甲雙胍組比較，P＜0.05。

2.3 二甲雙胍組治療前后對(duì)比觀察

體重、腰圍、FPG、BMI、HbA1c、TG、TC、血尿酸、HOMA-IR 均較治療前明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），空腹C 肽、空腹胰島素和eGFR 較治療前明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；24 h 尿微量白蛋白較治療前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而HDL-C，LDL-C、ApoA-1、ApoB、血肌酐、尿β2 微球蛋白差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

2.4 兩組單藥治療12 周后療效比較

與二甲雙胍組相比，治療后艾塞那肽組HDL-C、ApoA-1，空腹C-肽、空腹胰島素、eGFR 升高更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-3.892,-2.277,0.589,0.776,1.763,P均＜0.05）；體重、BMI、腰圍、TG、LDL-C、ApoB、HOMA-IR 降低更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=6.272,0.019,6.625,1.512,1.383,0.711,0.904,P均＜0.05）；血尿酸、血肌酐、24 h尿微量白蛋白、尿β2 微球蛋白降低更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=1.061,2.983,-2.941,-0.489,P均＜0.05）；兩組FPG、HbA1c、TC 的改善幅度，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

3 討論

近年來，艾塞那肽降糖外的獲益受到越來越多的關(guān)注。本研究結(jié)果亦證明艾塞那肽在顯著的降糖作用外尚有降低體重、BMI、腰圍、改善血脂及胰島素抵抗、降低血肌酐和減少尿蛋白的作用。

迄今為止，艾塞納肽對(duì)血脂譜的影響研究大多局限于TC，TG，LDL-C 和HDL-C，未有對(duì)載脂蛋白的相關(guān)研究，糖尿病患者的血脂異常以TG 升高為主要特點(diǎn)，主要包括血清TC，TG，LDL-C 水平的升高和HDL-C 的降低。長(zhǎng)期以來，TC、HDL-C及LDL-C 與動(dòng)脈粥樣硬化的相關(guān)性一直備受關(guān)注，而TG 增高的致動(dòng)脈粥樣硬化作用已經(jīng)被逐漸淡化，甚至認(rèn)為只有在TG 水平過高時(shí)，為防止發(fā)生胰腺炎才需要降低TG 治療［4］。然而，近年來，NORDESTGAARD 等［5］研究卻發(fā)現(xiàn)：長(zhǎng)期中至重度的高TG 血癥大幅增加人群的總死亡率和發(fā)生心血管疾病的危險(xiǎn)，認(rèn)為對(duì)TG 的致心血管病風(fēng)險(xiǎn)的危害的忽視是不正確的。雖然艾塞那肽臨床應(yīng)用初期很多學(xué)者曾擔(dān)心它會(huì)導(dǎo)致TG 水平增高從而增加胰腺炎的風(fēng)險(xiǎn)，但目前臨床研究均證明艾塞那肽的應(yīng)用不僅不會(huì)升高，相反會(huì)顯著降低TG 水平［3］。本研究結(jié)果中，艾塞那肽治療后，不僅TC、LDL-C 水平有顯著下降，HDL-C 水平有顯著增高，TG 水平亦有顯著降低。這與既往研究結(jié)果一致［6］。與二甲雙胍組相比，發(fā)現(xiàn)TG 水平的降低可能不依賴于血糖的降低。艾塞那肽降低TG 的可能機(jī)制：GLP-1 受體表達(dá)于人肝細(xì)胞上，經(jīng)艾塞那肽刺激后，能夠直接減少肝細(xì)胞內(nèi)TG 含量；林倍思等［7］研究發(fā)現(xiàn)艾塞那肽可能通過sirtuin1 激活脂肪甘油三脂脂酶促進(jìn)脂肪組織的脂解作用而降低TG；艾塞那肽可抑制肝臟脂肪生成，減輕肝細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)沉積及可能通過磷脂酰肌醇3 激酶/蛋白激酶B 信號(hào)通路抑制肥胖相關(guān)基因的表達(dá)，進(jìn)而改善肝細(xì)胞內(nèi)脂代謝紊亂而降低TG；QIN［8］等研究發(fā)現(xiàn)GLP-1 可以顯著減少腸道淋巴流動(dòng)和減少TG的吸收而不抑制TC 的吸收，從而降低TG 的水平。另一方面，艾塞那肽可能通過降低體重改善胰島素抵抗及降低脂肪組織脂聯(lián)素的釋放從而改善TG 水平。

ApoA-1 是HDL-C 中的主要載脂蛋白，而ApoB 是其他致動(dòng)脈粥樣硬化脂蛋白顆粒如VLDL，HDL-C 及LDL-C 的主要結(jié)構(gòu)蛋白成分。S.R.SRINIVASAN 等［9］研究發(fā)現(xiàn)低水平的ApoA-1 濃度及ApoA-I/ApoB 與心肌梗死的發(fā)生率密切相關(guān)。AUSTIN 等［10］的研究發(fā)現(xiàn)，T2DM 患者中一個(gè)常見的血脂特點(diǎn)是含有ApoB 的載脂蛋白的數(shù)量增高而TC 及LDL-C 是正常的。LDL-C 在正常范圍內(nèi)，而ApoB 水平的升高可能預(yù)示著小而致密的LDL-C 顆粒數(shù)量的增加，而這種顆粒是心肌梗死及動(dòng)脈粥樣硬化的一個(gè)重要的危險(xiǎn)因素，使冠心病發(fā)生的危險(xiǎn)增加［10］。CARNEVALE 等［11］研究發(fā)現(xiàn)，ApoA-1/ApoB 的比率反映了血漿中抗動(dòng)脈粥樣硬化和致動(dòng)脈粥樣硬化脂蛋白的平衡，與血脂或脂蛋白及他們的的比值相比能夠更好的預(yù)測(cè)心血管疾病的發(fā)生。由本研究結(jié)果可見，艾塞那肽治療后ApoA-1 顯著升高，ApoB 顯著降低；與二甲雙胍組進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，艾塞那肽可以不依賴血糖的降低明顯的升高HDL-C 與ApoA-1 和降低LDL-C 與ApoB 的水平。而目前艾塞那肽降低載脂蛋白的機(jī)制是不明確的。CHEHADE 等［12］研究發(fā)現(xiàn)GLP-1通過促進(jìn)肝臟ApoA-1mRNA 的表達(dá)和ApoA-1 啟動(dòng)子的活性及肝臟ATP 結(jié)合盒式蛋白A1（ABCA1）的表達(dá)而升高ApoA-1 的水平。QIN等［8］研究發(fā)現(xiàn)GLP-1 可以顯著減少腸道淋巴流動(dòng)和減少ApoB 的吸收從而降低ApoB 的水平。因此艾塞納肽可以不依賴血糖的降低改善載脂蛋白，可能在糖尿病大血管并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展過程中起著積極干預(yù)作用。

T2DM 以胰島素分泌缺陷及胰島素抵抗為特點(diǎn)，胰島素抵抗又是血脂異常的發(fā)病機(jī)制之一；而血脂異常又可引起胰島素抵抗的發(fā)生，從而加重血脂紊亂，它們之間互為因果，相互促進(jìn)。胰島素抵抗產(chǎn)生的機(jī)制可能是由于脂蛋白酯酶活性降低導(dǎo)致TG 水平顯著升高及HDL-C 的顯著降低和肝臟中ApoA-1 的合成及分泌減少。本研究結(jié)果可見，與二甲雙胍組相比，艾塞那肽可以不依賴其降糖作用顯著升高空腹C 肽及空腹胰島素，改善胰島素抵抗。艾塞那肽改善胰島素抵抗的分子機(jī)制目前還不明確，有研究證明艾塞那肽可通過上調(diào)脂肪組織中sirtuin1 的表達(dá)而改善胰島素抵抗；如上所述，艾塞那肽也可通過sirtuin1 降低TG，說明艾塞那肽可能通過共同的機(jī)制改善胰島素抵抗及血脂；而RYE 等［13］最新研究發(fā)現(xiàn)HDL-C 和ApoA-1 可以促進(jìn)胰島β 細(xì)胞合成及分泌胰島素，可能與GLP-1 受體激動(dòng)劑在高血糖條件下促進(jìn)β細(xì)胞分泌胰島素的機(jī)制是類似的，進(jìn)一步說明艾塞那肽改善血脂代謝與胰島素抵抗是相輔相成的。

腸促胰素保護(hù)腎功能的可能機(jī)制為：可上調(diào)調(diào)節(jié)GLP-1R 的表達(dá)；可抑制腎組織RAS 活性從而抑制腎組織AngⅡ的表達(dá)，減少尿蛋白，同時(shí)抑制腎組織炎癥［14］；可抑制腎小管重吸收鈉并降低血壓［15］；改善代謝異常等從而達(dá)到腎臟保護(hù)的作用。迄今為止，尚未有臨床研究艾塞那肽對(duì)糖尿病腎臟影響的相關(guān)報(bào)道。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，艾塞那肽治療后，血肌酐和血尿酸均有顯著的降低，說明艾塞那肽治療亦有一定腎保護(hù)作用。同時(shí)24 h 尿微量白蛋白的水平有明顯的降低，進(jìn)一步說明了艾塞那肽對(duì)腎損害的改善作用。尿β2 微球蛋白較治療前均降低，說明艾塞那肽對(duì)腎小管也有一定的保護(hù)作用。艾塞那肽組的FBG，HbA1c 與二甲雙胍組差異不顯著，提示艾塞那肽降低血肌酐、尿蛋白、改善腎小球?yàn)V過率及尿β2 微球蛋白，可能不依賴于其降糖作用。趙偉等［14］臨床前期研究表明腸促胰素治療會(huì)降低血肌酐，減少尿蛋白，改善腎小球硬化及腎臟的氧化應(yīng)激及纖維化；ZAVATTARO 等［16］研究發(fā)現(xiàn)利拉魯肽可以降低糖尿病患者的尿微量白蛋白，改善腎功能，這與本研究結(jié)果一致。證明艾塞那肽在防治糖尿病患者微血管并發(fā)癥方面亦具有潛在獲益。