李 翔 ,李姝婷 ,陳 容 ,駱仕俐 ,張 溪 ,李遠(yuǎn)盛 ,許望東,張俊輝

西南醫(yī)科大學(xué)：1.公共衛(wèi)生學(xué)院；2.科技處（瀘州 646000）

前列腺癌（prostate cancer）是指發(fā)生在前列腺的上皮性惡性腫瘤，是最常見的男性泌尿生殖系統(tǒng)惡性腫瘤之一，占男性惡性腫瘤病死率的第2位[1-2]。據(jù)《全球癌癥統(tǒng)計(jì)報(bào)告》數(shù)據(jù)顯示[3]2020 年中國(guó)前列腺癌標(biāo)化發(fā)病率為10.2/10萬(wàn)，標(biāo)化死亡率為4.6/10萬(wàn)。目前，中國(guó)前列腺癌的總體發(fā)病率和死亡率低于世界水平，但前列腺癌的發(fā)病率和死亡率仍在不斷升高[4]，癌癥順位前移，其疾病負(fù)擔(dān)有向年輕人群轉(zhuǎn)移的趨勢(shì)[5]。前列腺癌患者在發(fā)病早期往往缺乏典型的臨床表現(xiàn)。早期診斷指標(biāo)主要是前列腺特異性抗原（prostate special antigen，PSA），該指標(biāo)具有器官特異性而非腫瘤特異性，在前列腺增生、前列腺炎和其他前列腺良性疾病中都可能會(huì)升高[6]，導(dǎo)致前列腺癌過(guò)度診斷和過(guò)度治療的風(fēng)險(xiǎn)很高[7]。因此，本研究首先采用單因素Logistic 回歸初步篩選了前列腺癌的預(yù)測(cè)因子，并據(jù)此建立了Logistic 回歸、Lagrangian 支持向量機(jī)（Lagrangian Support Vector Machine,LSVM）和隨機(jī)森林模型三種前列腺癌早期診斷預(yù)測(cè)模型，再采用ROC 曲線對(duì)其預(yù)測(cè)效能進(jìn)行比較，以探討三種模型在前列腺癌早期診斷中的應(yīng)用價(jià)值，為前列腺癌早期診斷提供理論支持。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源

數(shù)據(jù)來(lái)源于臨床醫(yī)學(xué)科學(xué)數(shù)據(jù)中心（301 醫(yī)院）的《前列腺腫瘤預(yù)警數(shù)據(jù)集》[8]。數(shù)據(jù)集包含基本信息表、診斷表、檢查信息表、病理信息表、PSA信息表、生化檢查表、導(dǎo)尿信息表、血常規(guī)信息表、放療信息表、手術(shù)情況表、性腺激素表、藥物信息表、膀胱鏡信息表等。包括患者編號(hào)、檢查結(jié)果標(biāo)簽、年齡、身高、體重、骨鈣素、載脂蛋白A2、快速微量尿白蛋白/肌酐測(cè)定、磷脂、血清血白蛋白、α1 球蛋白、α2 球蛋白、β1 球蛋白、β2 球蛋白、γ 球蛋白、游離PSA、總PSA、鈉、腦利鈉肽前體、尿鈉、鈣、尿鈣等共46項(xiàng)信息。

1.2 數(shù)據(jù)清洗

將該數(shù)據(jù)中前列腺癌預(yù)測(cè)的結(jié)果變量重新定義為有無(wú)前列腺癌（1=有，0=無(wú)）。把前列腺增生、前列腺癌、同時(shí)有前列腺增生和前列腺癌三類重新賦值為兩類，其中前列腺增生歸為無(wú)前列腺癌（0=無(wú)），前列腺癌和同時(shí)有前列腺癌和前列腺增生歸為有前列腺癌（1=有）。由于原始數(shù)據(jù)中含有文字的數(shù)據(jù)不能導(dǎo)入SPSS 25.0，會(huì)導(dǎo)致數(shù)據(jù)的缺失，因此將數(shù)據(jù)中含有的文字刪除，再對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行核實(shí)補(bǔ)充。將每個(gè)變量由小到大排序，根據(jù)邏輯關(guān)系判斷各變量的極大值和極小值是否為異常值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)有個(gè)別異常值存在。由于存在少量數(shù)據(jù)缺失和個(gè)別異常值，快速微量尿白蛋白/肌酐測(cè)定、骨鈣素、腦利鈉肽前體、α1球蛋白、α2球蛋白、β1球蛋白、β2球蛋白、γ球蛋白、尿酸、尿鈉、尿鈣、尿氯化物、尿磷、尿肌酐、肌鈣蛋白T等19項(xiàng)變量被去除，剩余25 項(xiàng)變量。對(duì)信息清洗整理后分析得到數(shù)據(jù)庫(kù)共有2 987例個(gè)案，其中前列腺癌個(gè)案222例，占7.4%；無(wú)前列腺癌個(gè)案2 765 例，占92.6%?？紤]到樣本含量較大，數(shù)據(jù)有少量缺失對(duì)模型比較結(jié)果影響有限，因此本文未作數(shù)據(jù)填補(bǔ)。

1.3 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

本文研究對(duì)象的納入標(biāo)準(zhǔn)為：①各項(xiàng)指標(biāo)齊全；②診斷信息明確。排除標(biāo)準(zhǔn)為：①重復(fù)個(gè)案；②變量缺失過(guò)多。根據(jù)上訴納入排除標(biāo)準(zhǔn)刪除個(gè)案324 例，最終確定2 663 例研究對(duì)象，其中患前列腺癌個(gè)案數(shù)220例，對(duì)照組為未患前列腺癌個(gè)案數(shù)2 443例。

1.4 變量定義

變量賦值參考《前列腺癌篩查專家共識(shí)》[9]和《中國(guó)成人血脂異常防治指南》[10]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

將整理好的2 663例研究對(duì)象按7:3的比例隨機(jī)劃分為訓(xùn)練集和測(cè)試集，其中用來(lái)訓(xùn)練模型的訓(xùn)練集一共1 864例，用來(lái)測(cè)試模型的測(cè)試集一共799例。

采用SPSS 25.0 及SPSS Modeler client 進(jìn)行數(shù)據(jù)整理及分析，基于訓(xùn)練集數(shù)據(jù)采用單因素Logistic 回歸篩選前列腺癌的關(guān)聯(lián)因素，并據(jù)此建立多因素Logistic 回歸分析、LSVM模型和隨機(jī)森林模型三個(gè)前列腺癌早期診斷預(yù)測(cè)模型，用驗(yàn)證集數(shù)據(jù)驗(yàn)證三個(gè)模型的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性并用ROC 曲線下面積（area under curve，AUC）對(duì)三種模型的預(yù)測(cè)性能進(jìn)行比較[11]。

1.5.1 LSVM 模型介紹 支持向量機(jī)（SVM）是一類有監(jiān)督學(xué)習(xí)的廣義線性分類器，是由VAPNIK 等提出的一種機(jī)器學(xué)習(xí)算法，能較好地解決小樣本、高維數(shù)、非線性和局部極小點(diǎn)等實(shí)際問(wèn)題[12]。SVM包括Proximal支持向量機(jī)（簡(jiǎn)稱PSVM）和LSVM等，LSVM的精度優(yōu)于其他模型，其分類效果在臨床實(shí)踐中也得到了廣泛驗(yàn)證。

1.5.2 隨機(jī)森林模型 隨機(jī)森林算法是一種包含多個(gè)決策樹的集成學(xué)習(xí)方法，以決策樹為基學(xué)習(xí)器，運(yùn)用Bagging 的方法進(jìn)行集成，能顯著提高基學(xué)習(xí)器的性能，具有算法精度高、能處理大規(guī)模數(shù)據(jù)和減少過(guò)擬合等優(yōu)點(diǎn)，在特征選擇和高維數(shù)據(jù)分析等領(lǐng)域已得到許多關(guān)注[13]。

2 結(jié)果

2.1 單因素Logistic回歸分析

將訓(xùn)練集中的變量逐個(gè)納入單因素Logistic 回歸模型，結(jié)果顯示血清白蛋白、乳酸脫氫酶、堿性磷酸酶、鈉、肌酸激酶等無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。年齡、磷脂、游離PSA、總PSA、鈣、血清尿酸、載脂蛋白A1、載脂蛋白B、載脂蛋白C3 等指標(biāo)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05），可以作為預(yù)測(cè)模型的備選指標(biāo)進(jìn)一步分析，見表1。

2.2 三種前列腺癌預(yù)測(cè)模型的建立

2.2.1 多因素非條件Logistic 回歸分析 有序多分類的似然比結(jié)果見表2，可見載脂蛋白C3 的有序多分類變量似然比結(jié)果差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），應(yīng)以分組線性變量形式納入模型，其余變量以啞變量形式納入模型，自變量賦值表見表1。將訓(xùn)練集中單因素分析后有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量納入多因素非條件Logistic 回歸經(jīng)逐步向后回歸（納入標(biāo)準(zhǔn)為P ＜0.05，排除標(biāo)準(zhǔn)為P＞0.1）篩除變量后，篩選出的主要影響因素為：年齡、肌酸激酶同工酶、游離PSA、總PSA，各影響因素P值及OR值見表3。

2.2.2 LSVM模型 利用訓(xùn)練集中單因素Logistic 回歸篩選出的有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量建立LSVM 模型。結(jié)果顯示，總PSA、年齡、載脂蛋白A1、磷脂、載脂蛋白B、甘油三酯、血清尿酸、游離PSA、肌酸激酶同工酶、載脂蛋白E為主要的影響因素。變量重要性排序見圖1。

圖1 LSVM模型預(yù)測(cè)變量重要性排序Figure 1 Importance diagram of LSVM predictive variables

2.2.3 隨機(jī)森林模型 利用訓(xùn)練集中單因素Logistic 回歸篩選出的有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量建立隨機(jī)森林模型。結(jié)果顯示，以變量重要性為順序包括：載脂蛋白C3、磷脂、游離PSA、載脂蛋白B、載脂蛋白E、鈣、血清尿酸、載脂蛋白A1、載脂蛋白C2、肌酸激酶同工酶。變量重要性排序如圖2。

圖2 隨機(jī)森林模型預(yù)測(cè)變量重要性排序Figure 2 Importance of variables predicted by random forest plot

2.3 三種模型的預(yù)測(cè)效果比較

將建立好的三種模型用于測(cè)試集中做預(yù)測(cè)，結(jié)果顯示，多因素非條件Logistic回歸、LSVM 和隨機(jī)森林的ROC曲線下面積（AUC）分別為：0.895（0.876，0.913）、0.918（0.902，0.934）、0.724（0.688，0.760），詳見表4。LSVM 模型預(yù)測(cè)效果最好（AUC ＞0.9），而Logistic 回歸模型和隨機(jī)森林模型的AUC 在0.7～0.9 之間，擬合效果雖不如LSVM但效果仍可接受。預(yù)測(cè)結(jié)果的ROC曲線見圖3。

圖3 三種模型的ROC曲線比較Figure 3 Comparison of ROC curves of the three models

表4 三種模型的ROC曲線下面積（AUC）比較Table 4 Comparison of area under ROC curve（AUC）among the three models

3 討論

本研究采用單因素Logistic 回歸初步篩選了前列腺癌的預(yù)測(cè)因子，并據(jù)此建立了Logistic回歸、LSVM和隨機(jī)森林三種前列腺癌早期診斷預(yù)測(cè)模型。其中，LSVM模型的AUC最高，提示如果用LSVM來(lái)建立前列腺癌早期診斷預(yù)測(cè)模型準(zhǔn)確性可能會(huì)更高。三種模型篩選出的變量不全相同，隨機(jī)森林預(yù)測(cè)效果欠佳，因此可將Logistic回歸模型和LSVM兩種方法的結(jié)果相互印證補(bǔ)充，結(jié)合專業(yè)知識(shí)確定前列腺癌的重要預(yù)測(cè)因子。Logistic回歸模型和LSVM模型共同篩選出的預(yù)測(cè)因子為總PSA、游離PSA、年齡、肌酸激酶同工酶，這四個(gè)變量可作為前列腺癌的預(yù)測(cè)因子也在相關(guān)研究中得到過(guò)驗(yàn)證[14]。

PSA和年齡是公認(rèn)的前列腺癌預(yù)測(cè)模型的重要預(yù)測(cè)因子，我們的研究也顯示，PSA和年齡可能是預(yù)測(cè)模型最重要的兩個(gè)預(yù)測(cè)因子。1994 年以來(lái)，PSA 廣泛應(yīng)用于前列腺癌的早期診斷、篩查、預(yù)后隨訪等方面，也是美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)的第一個(gè)腫瘤生物標(biāo)志物[15-17]。年齡增大是前列腺癌最重要的不可控因素，隨著年齡的增加，患前列腺癌的可能性也隨之增加，年齡升高也常常伴隨前列腺癌病理Gleason評(píng)分以及臨床分期的明顯升高[18-19]。因此老年人應(yīng)作為前列腺癌的重點(diǎn)關(guān)注人群，在診斷時(shí)提高警惕。

本研究結(jié)果提示肌酸激酶同工酶CK-MB 是前列腺癌的重要預(yù)測(cè)因子。丁慧等[20]研究發(fā)現(xiàn)，前列腺癌患者CK 和CK-MB 含量較正常組均顯著升高，其原因可能是由于人體免疫系統(tǒng)對(duì)于腫瘤組織和細(xì)胞的攻擊從而導(dǎo)致其破裂釋放出一定CK 及CK-MB 含量，因此一部分惡性腫瘤患者會(huì)出現(xiàn)血清CK及CK-MB含量升高的體征。

本研究也發(fā)現(xiàn)了一些具有爭(zhēng)議性的預(yù)測(cè)因子，如載脂蛋白E、載脂蛋白C2、載脂蛋白C3 等。在既往的研究中，LIU 等[21]認(rèn)為E4 基因及其等位基因與前列腺癌的發(fā)病和預(yù)后無(wú)關(guān)，但FARUK 等[22]的一項(xiàng)研究表明，載脂蛋白E影響前列腺癌發(fā)生和高Gleason 評(píng)分的出現(xiàn)，其可能是一個(gè)區(qū)分前列腺癌的生物標(biāo)志物，我們的研究也支持了這一觀點(diǎn)。

目前國(guó)外已有較多基于臨床數(shù)據(jù)建立的前列腺癌早期診斷預(yù)測(cè)模型，如目前最常使用的兩種風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型為：前列腺癌預(yù)防試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算器（PCPT-RC）模型、歐洲前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算器篩查隨機(jī)研究（ERSPCRC）模型；此外TOMLINS 等[23]基于Logistic 回歸模型，利用血清PSA、PSAD 以及PCA3 等預(yù)測(cè)因子建立了前列腺評(píng)分系統(tǒng)。國(guó)內(nèi)關(guān)于前列腺癌早期診斷預(yù)測(cè)模型的研究較少，且這些模型并未納入如磷脂、載體蛋白等較易獲得的生化檢查指標(biāo)；而目前已有研究[24]表明這些生化檢查指標(biāo)可能能夠提高前列腺癌早期診斷的特異度和靈敏度。因此本研究在常規(guī)前列腺癌診斷預(yù)測(cè)因子的基礎(chǔ)上，加入了這些容易獲得的生化檢測(cè)指標(biāo)作為備選預(yù)測(cè)因子。研究結(jié)果顯示，納入了生化檢查指標(biāo)的LSVM模型與LEE等[25]建立的SVM前列腺癌診斷模型相比，擁有更高的AUC值。

本研究的不足之處：首先，由于國(guó)家臨床醫(yī)學(xué)科學(xué)數(shù)據(jù)中心（301 醫(yī)院）提供的《前列腺癌數(shù)據(jù)集》有部分?jǐn)?shù)據(jù)缺失，可能會(huì)對(duì)結(jié)果有一定的影響。另外，我們建立的前列腺癌預(yù)測(cè)模型只利用了測(cè)試集進(jìn)行內(nèi)部數(shù)據(jù)驗(yàn)證，是否可以外推至其他數(shù)據(jù)集還有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

4 結(jié)論

本研究利用國(guó)家臨床醫(yī)學(xué)科學(xué)數(shù)據(jù)中心（301 醫(yī)院）的《前列腺腫瘤數(shù)據(jù)集》，篩選出年齡、PSA、肌酸激酶同工酶等前列腺癌早期診斷預(yù)測(cè)因子，并在此基礎(chǔ)上構(gòu)建了基于PSA 聯(lián)合指標(biāo)的多因素Logistic 回歸模型、隨機(jī)森林模型和LSVM 前列腺癌早期診斷預(yù)測(cè)模型。研究結(jié)果顯示，LSVM 模型預(yù)測(cè)效果最好，多因素Logistic 回歸模型預(yù)測(cè)效果尚可，隨機(jī)森林模型的預(yù)測(cè)效果不佳。