陳虹燕,張寅,凌賢龍

(重慶松山醫(yī)院,重慶 401120)

糞菌移植(FMT)是將健康人糞便中的功能菌群通過一定方式移植到患者腸內(nèi),以調(diào)節(jié)腸道菌群失衡,重建腸道微生態(tài)系統(tǒng),達到治療或輔助治療腸內(nèi)腸外疾病的目的[1]。2018年糞菌移植正式寫入我國《炎癥性腸病診斷與治療的共識意見》[2],同年獲得廣州市發(fā)改委審批,具有正式收費編碼。隨著科學(xué)研究的不斷深入與進步,FMT已成為一項成熟的臨床技術(shù),應(yīng)用廣泛。為進一步規(guī)范該技術(shù),2020年我國出臺了兩部專家共識,《菌群移植標(biāo)準(zhǔn)化方法學(xué)的建立與臨床應(yīng)用中國專家共識》[1]以及《菌群移植途徑的選擇與建立臨床應(yīng)用中國專家共識》[3]。隨著FMT技術(shù)的廣泛應(yīng)用,對其適用范圍的合理、準(zhǔn)確界定顯得尤為重要。然而目前,FMT的應(yīng)用尚介于過度寬泛和過度嚴格的矛盾中。本文旨在通過總結(jié)最新臨床研究,對糞菌移植在消化系統(tǒng)疾病(如功能性胃腸道疾病、炎癥性腸病、艱難梭菌感染、慢性肝臟疾病等)的應(yīng)用進展進行綜述,為該項技術(shù)的應(yīng)用提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 FMT的應(yīng)用現(xiàn)狀

FMT在治療消化系統(tǒng)常見疾病,如腸易激綜合征(IBS)、炎癥性腸病(IBD)、功能性消化不良(FD)、功能性便秘(FC)、艱難梭菌感染(CDI)中的療效已得到廣泛肯定,也被推薦用于非消化系統(tǒng)疾病,如神經(jīng)精神系統(tǒng)、代謝系統(tǒng)和腫瘤免疫等的治療?！毒阂浦矘?biāo)準(zhǔn)化方法學(xué)的建立與臨床應(yīng)用中國專家共識》[3]明確指出FMT的入選標(biāo)準(zhǔn):明確與腸道菌群紊亂有關(guān)的腸道內(nèi)疾病、腸功能障礙性疾病、腸道感染性疾病、腸道免疫性疾病等。

2 FMT在消化系統(tǒng)中的應(yīng)用

2.1 艱難梭菌感染

根據(jù)《中國成人艱難梭菌感染診斷和治療專家共識》[4]推薦,FMT適用于復(fù)發(fā)性CDI(rCDI),尤其是第三次發(fā)作以后。FMT在治療CDI,尤其是復(fù)發(fā)性、難治性CDI方面具有良好的療效和較高的安全性[5]。其作用機制可能在于,人體腸道菌群是一個高度復(fù)雜的微生物群落,但抗生素降低了腸道微生物的多樣性。與無CDI患者的糞便菌群相比,rCDI患者的糞便菌群在細菌組成上變化較大,生態(tài)多樣性明顯下降,物種豐富度較低[6]。此外,《兒童抗生素相關(guān)性腹瀉診斷、治療和預(yù)防專家共識》[7]也明確指出:對于復(fù)發(fā)或嚴重的CDI患兒,建議行FMT。因此,CDI是目前FMT所有適應(yīng)證中最確定的一個[8]。為進一步規(guī)范診療,根據(jù)中華糞菌庫的實施方案推薦[9],嚴重腸道感染,包括CDI、因檢驗條件無法明確病原菌的難治性抗生素相關(guān)性腹瀉、偽膜性腸炎、多重耐藥菌感染,經(jīng)過規(guī)范治療失敗的情況下可考慮采用FMT治療。

2.2 腸易激綜合征

大量國內(nèi)、外研究顯示[10-12],FMT在治療IBS中療效顯著,臨床緩解率高達70%。我國2020年指定的《菌群移植標(biāo)準(zhǔn)化方法學(xué)的建立與臨床應(yīng)用中國專家共識》也明確推薦IBS為FMT的適應(yīng)證。一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究[13]將165 例IBS患者隨機分為安慰劑組(自身糞便)、30 g FMT組和60 g FMT組,通過胃鏡給藥,分析3 個月后IBS癥狀改善情況、1個月后生態(tài)失調(diào)指數(shù)(Di)降低和腸道細菌譜的改變。結(jié)果指出,接受安慰劑、30 g FMT和60 g FMT的患者緩解率分別為23.6%,76.9%和89.1%。接受FMT的患者都伴隨著疲勞和生活質(zhì)量的顯著改善,腸道細菌譜也發(fā)生了顯著變化,FMT不良事件為輕度自限性胃腸道癥狀。結(jié)論說明,FMT是治療腸易激綜合征的有效方法。使用具有正常和有利的特定微生物特征的明確供體是FMT成功的關(guān)鍵,對FMT的反應(yīng)隨劑量增加而增加。但是,由于國內(nèi)對FMT的認識不足,部分省市尚無收費編碼,FMT作為IBS的治療方法并未被《2020年中國腸易激綜合征專家共識意見》[14]推薦。根據(jù)臨床應(yīng)用經(jīng)驗,FMT通常用于傳統(tǒng)藥物治療失敗或療效不佳的情況。然而,由于IBS患者門診就醫(yī)率高,年平均診療費用高,失敗率高,同時合并心身疾病,初始治療成功與否非常關(guān)鍵,因此,將FMT作為一線治療方法似乎是大勢所趨,但仍有待進一步論證。

2.3 炎癥性腸病

IBD包括克羅恩氏病(CD)和潰瘍性結(jié)腸炎(UC)。FMT在IBD患者誘導(dǎo)臨床以及內(nèi)鏡緩解、維持緩解甚至促進組織學(xué)愈合方面的療效已得到證實[15]。澳大利亞2020年發(fā)布的《糞菌移植在臨床實踐中的應(yīng)用》是首個指出FMT在誘導(dǎo)輕-中度UC緩解有效的外文共識[16]。我國2018年《炎癥性腸病診斷與治療的共識意見》[2]指出:菌群移植在IBD治療中也提示具有較好的療效。我國《炎癥性腸病合并機會性感染專家共識意見》[17]指出:糞菌移植對于合并有艱難梭狀芽孢桿菌感染的IBD患者有效,效果甚至優(yōu)于甲硝唑和萬古霉素。此外,來自安徽醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院的一項研究指出[18],針對復(fù)發(fā)性活動性UC,與5氨基水楊酸(5-ASA)、激素比較,接受單一的FMT治療的患者第4周、第8周的臨床緩解率更高,治療6 個月后兩者療效比較無統(tǒng)計學(xué)意義,且結(jié)論表明FMT在復(fù)發(fā)性UC患者長期維持緩解方面具有良好的療效和安全性。然而,隨著多種生物制劑的研發(fā)獲批和臨床應(yīng)用,如英夫利西單抗、維得利珠單抗、阿達木單抗、烏司奴單抗,IBD患者的維持緩解率和黏膜愈合率都有顯著提高,尤其是當(dāng)生物制劑納入國內(nèi)醫(yī)保后,應(yīng)用將更為廣泛。因此,FMT目前仍主要應(yīng)用于生物制劑無效或效果不佳以及合并CDI感染的情況。

2.4 慢性肝臟疾病

慢性肝病主要包括代謝性脂肪肝性肝病、酒精性肝病、自身免疫性肝病、肝硬化等,與許多慢性肝病有關(guān)的微生物代謝物或成分主要包括膽汁酸、短鏈脂肪酸、乙醇及代謝物、膽堿、病原體相關(guān)分子、細胞壁成分和DNA,且與腸道菌群改變息息相關(guān)[19]。以改善腸道微生態(tài)失衡、維持腸黏膜屏障完整性和調(diào)節(jié)肝臟對腸道微生物的免疫反應(yīng)為切入點的治療有望成為慢性肝病新的治療方法。

第一,慢性乙型病毒性肝炎(以下簡稱慢性乙肝):廈門大學(xué)附屬中山醫(yī)院報道了一項將FMT用于慢性乙型病毒性肝炎的病例對照研究[20],結(jié)果指出在18 例經(jīng)核苷類藥物抗病毒治療的乙肝病毒e抗原(HBeAg)陽性患者中有5 例接受FMT治療,另13 例納入對照組,兩組都繼續(xù)使用核苷類藥物抗病毒治療,最后發(fā)現(xiàn)FMT組患者血清HBeAg滴度下降,其中3 例患者實現(xiàn)了HBeAg轉(zhuǎn)陰。然而,對照組均未實現(xiàn)HBeAg陰轉(zhuǎn)。國內(nèi)有研究[21]指出,FMT在降低慢性乙肝病毒(HBV)感染患者乙肝病毒表面抗原(HBsAg)和HBeAg滴度、增加腸道微生態(tài)多樣性等方面具有一定療效。但受限于核苷(酸)類似物及干擾素在治療乙肝上的絕對地位,FMT單純用于治療慢性乙肝的情況尚處于臨床研究階段。為實現(xiàn)世界衛(wèi)生組織提出的到2030年消除病毒性肝炎作為重大公共衛(wèi)生危害的目標(biāo),FMT作為一項較為成熟的治療技術(shù),值得進一步加快深入研究。

第二,肝硬化合并自發(fā)性細菌性腹膜炎(SBP)或CDI:腸道菌群易位被認為可能是肝硬化進展的因素之一,菌血癥后導(dǎo)致的致病菌腹水定居假說是目前被廣泛認可的學(xué)說[22],但SBP的根本發(fā)病機制至今尚未明確。目前已有FMT用于治療肝硬化合并自發(fā)性腹膜炎的病例[8,23],移植后14 d,患者腹腔積液減少,炎癥緩解,肝功能較前改善。

第三,肝功能衰竭、肝性腦病(HE):《肝衰竭診治指南》(2018年版)[24]指出,FMT作為一種治療肝衰竭尤其是肝性腦病的新思路,可能優(yōu)于單用益生菌,并明確推薦FMT可用于輕微肝性腦病的治療。Bajaj等[25]在一項開放性隨機對照試驗中納入20 例至少有2 次肝性腦病發(fā)作史的患者,首次比較了單次FMT與標(biāo)準(zhǔn)治療之間的療效差異。結(jié)果顯示,FMT在治療肝性腦病方面有一定的療效。結(jié)合前文腹水定居假說、腸道微生態(tài)、腦腸肽等方面的研究[26],可能的主要作用機制在于恢復(fù)HE患者的腸道菌群多樣性,增加優(yōu)勢菌群,降低血氨水平,進而改善患者的認知功能。但由于終末期肝病患者病死率高,FMT應(yīng)用的安全性及經(jīng)濟學(xué)價值有待進一步研究。

第四,代謝相關(guān)脂肪性肝病(NAFLD):腸道微生態(tài)和NAFLD之間主要通過以下三方面相互作用,即腸-肝軸,肝臟微環(huán)境和腸道微生物群(GM)衍生代謝物,腸道微環(huán)境和轉(zhuǎn)基因衍生代謝物[27]。大腸埃希菌、普雷沃菌和鏈球菌豐度增加,而糞球菌、糞桿菌和瘤胃球菌的豐度降低是NAFLD的普遍腸道細菌特征[28]。NAFLD患者血清中梭屬菌、副磷菌屬、番茄紅霉屬、彎孢霉屬、黃褐孔菌屬、副血球菌屬等真菌的相對豐度較高,而鉤端螺旋菌、擬石霉屬和鐮刀菌屬的相對豐度較低,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),說明腸道真菌也在NAFLD的發(fā)生發(fā)展中起一定作用[29]。一項基礎(chǔ)研究表明[30],通過改變不同細菌的豐度可以調(diào)節(jié)小鼠的脂質(zhì)代謝或腸道通透性,最終緩解NAFLD。一項雙盲隨機對照試驗[31]將肝脂肪變性的個體隨機分配到兩個組,瘦素供體(同種異體)或自身(自體)FMT,研究觀察到壞死炎癥組織學(xué)有改善趨勢,并發(fā)現(xiàn)同種異體FMT后參與炎癥和脂質(zhì)代謝的肝臟基因表達發(fā)生了顯著變化。溫州市人民醫(yī)院消化內(nèi)科一項研究[32]結(jié)果顯示:經(jīng)FMT治療后的NAFLD患者肝功能、血脂、脂肪浸潤程度和腸道菌群豐度得到顯著改善。FMT可以提高腸道產(chǎn)丁酸鹽菌,改善代謝綜合征患者的腸道菌群,增加胰島素敏感性,進而調(diào)節(jié)這類人群的內(nèi)環(huán)境,起到治療作用。

第五,酒精性肝病:飲酒與乳酸桿菌種類的減少有關(guān),乙醇會減少短鏈脂肪酸(SCFAs)的生物合成,導(dǎo)致腸道屏障功能障礙,通過破壞上皮緊密連接誘導(dǎo)腸道滲漏,導(dǎo)致細菌易位,內(nèi)毒素或肽聚糖通過刺激肝臟受體引發(fā)細胞炎性因子釋放[33]。一項旨在研究重度酒精性肝炎(SAH)患者微生物組成的試驗[34],招募了24 例SAH患者和24 例健康對照者,4 周后,在8 例完成利福昔明治療的SAH患者中收集了額外的糞便樣本。結(jié)果表明:與健康對照組相比,SAH患者的糞便微生物組在腸道細菌和細胞外囊泡方面具有較低的α多樣性和較高的β多樣性,說明SAH患者存在微生態(tài)失調(diào)。

此外,FMT飽受爭議的還有供體的來源、安全性及長期療效等。目前,世界范圍內(nèi)的大型菌群庫有20多家(不包括公司性質(zhì)的小型糞菌庫)。2012年,我國南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院建立了醫(yī)院菌群庫,最初僅用于院內(nèi)患者的救治和臨床研究,截至目前,該菌群庫提供的FMT治療占中國糞菌移植60%以上[9]。FMT的安全性總體呈現(xiàn)較高水平,《生物醫(yī)學(xué)新技術(shù)臨床應(yīng)用管理條例》將菌群移植歸為中低風(fēng)險生物醫(yī)學(xué)新技術(shù)。據(jù)報道,常見的輕、中度不良反應(yīng)為惡心、嘔吐、腹痛、腹脹、腹瀉等,嚴重的不良反應(yīng)主要是腸源性感染或介入操作過程中出現(xiàn)誤吸、消化道出血、穿孔等,為罕見事件。故可將FMT不良事件歸為醫(yī)源性和患者本身,在一定程度上是可以預(yù)防和監(jiān)控的。關(guān)于FMT的長期療效,目前尚缺乏長期的大型隊列研究證實,存在爭議。

3 小 結(jié)

隨著臨床研究的深入,糞菌移植日趨成熟、應(yīng)用廣泛,尤其是在消化系統(tǒng)領(lǐng)域,在艱難梭菌感染的治療上療效最為確切,已被專家共識明確推薦。但隨著FMT應(yīng)用的深入,從中暴露出的問題也日漸顯著,如臨床指證過于嚴格或?qū)挿?、部分省市尚無統(tǒng)一收費編碼、倫理的限制以及患者層面對于技術(shù)認識的局限。本文總結(jié)了近年國內(nèi)外臨床研究,通過對糞菌移植在消化系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用探討,希望在不久的將來,其臨床適應(yīng)證能得到明確界定,為規(guī)范和推廣應(yīng)用提供參考價值。