張 杰,李文華

(太原市第三人民醫(yī)院,山西 太原 030001)

門靜脈收集來自胰腺、脾臟和胃腸道的血液,并將它們輸送至肝臟,它由脾靜脈和腸系膜上靜脈匯合形成,并在肝門處分為左右兩支。目前的理論認為,肝硬化患者有復雜的不穩(wěn)定的凝血改變,即促凝和抗凝作用的再平衡,可能導致血栓形成和出血并發(fā)癥。門靜脈血栓(PVT)是肝硬化的并發(fā)癥之一,隨著診療技術(shù)的發(fā)展和認識的深入,在其發(fā)生機制、治療和管理方面有了一定進展,綜述如下。

1 PVT的患病率及風險因素

現(xiàn)有的PVT研究中,因肝硬化的診斷和治療方式、臨床分期、是否包括肝細胞癌(HCC)等因素,其發(fā)病率從4%到35%不等[1-2]。關(guān)于PVT的發(fā)病率目前尚缺乏完整的流行病學資料,尤其缺乏我國國內(nèi)數(shù)據(jù)。

肝硬化PVT的發(fā)病機制(風險因素)是多方面的,可能由Virchow三聯(lián)征的一個或多個因素的改變(即門靜脈血流速度降低、高凝狀態(tài)和門靜脈管壁黏膜的局部損傷)所引起[3]。首先,肝硬化時肝臟結(jié)構(gòu)紊亂,門靜脈血流速度(PBFV)減慢。研究認為[4],這種血流減慢是PVT形成的驅(qū)動因素,PBFV<15 cm/s是預測PVT形成的獨立風險因素。通過門靜脈側(cè)支循環(huán)血流量的增加或側(cè)支管徑的增大也會影響PVT的發(fā)展,經(jīng)多譜勒超聲檢查顯示,最大的門靜脈側(cè)支血管中的血流量>400 mL/min或血流速度>10 cm/s可以預測PVT的發(fā)生[5]。在肝硬化患者中,非選擇性受體阻滯劑(NSBB)常用來降低門靜脈壓力,但是該藥使用存在爭議。一項薈萃分析[6]顯示,NSBB可使PVT的風險增加4.6 倍,但是該項薈萃分析中的全部9 項研究均為回顧性研究,且隨訪有限,并未考慮NSBB的使用與靜脈曲張出血和靜脈曲張程度的動態(tài)變化。另一項包含108 例患者的前瞻性隊列研究發(fā)現(xiàn)[7],在使用NSBB的患者中,只有11 例發(fā)生PVT。因此,有較多的證據(jù)顯示NSBB對降低門靜脈壓力是有益處的,不應該因其可能增加PVT的風險而放棄使用該類藥物。其次,肝臟生產(chǎn)了大部分的凝血因子,肝硬化時,大多數(shù)凝血因子產(chǎn)生缺陷,表現(xiàn)為凝血酶原時間延長、活化部分凝血活酶時間延長和各種原因?qū)е碌难“鍞?shù)量減少等。因此,晚期肝病患者的凝血風險歷來被認為是降低的。然而,現(xiàn)在普遍承認,多種促凝因子[如凝血因子Ⅷ和血管性血友病因子(vWF)水平升高]和抗凝因子(如蛋白C、蛋白S等減少)之間存在復雜的平衡關(guān)系,平衡點很容易被外界環(huán)境所打破,但總體而言,體內(nèi)的平衡傾向于高凝狀態(tài)。目前,凝血酶原或凝血因子V基因突變在肝硬化患者PVT中的作用尚不清楚,盡管有一項研究發(fā)現(xiàn)在肝硬化PVT中,存在基因JAK2 V617F突變的人群,PVT發(fā)生率更高[8],但在一項有271 例患者的肝移植隊列中,無論是否存在PVT,均未發(fā)現(xiàn)基因JAK2突變[9]。因此不推薦在肝硬化PVT患者中篩查遺傳性凝血疾病。第三,門靜脈特異性內(nèi)皮損傷會阻礙內(nèi)皮的抗血栓特性,并在PVT形成的發(fā)病機制中代表一個重要的局部風險因素。內(nèi)皮功能障礙,肝臟對門靜脈的血流阻力增加,促進了門靜脈側(cè)支循環(huán)的開放,使部分門靜脈血流繞過肝臟而轉(zhuǎn)到體循環(huán),降低了門靜脈的血流速度,從而促使PVT的形成[4]。肝硬化時門靜脈內(nèi)皮功能障礙與門靜脈高壓的嚴重程度有著明確的關(guān)系[10],門靜脈高壓可以造成門靜脈流速降低,并且通過剪切力等作用造成門靜脈的內(nèi)皮損傷。另有研究發(fā)現(xiàn)[11],與外周血相比,繼發(fā)于門靜脈高壓的腸道細菌易位,使門靜脈中的內(nèi)毒素水平更高(也就是存在門靜脈/體循環(huán)梯度),高水平的內(nèi)毒素會導致促凝血炎癥環(huán)境,進而進一步引起內(nèi)皮功能異常。此外,既往腹部手術(shù)、脾切除[12]和門體分流術(shù)也被認為是形成PVT的決定因素,原因是靜脈損傷和門靜脈血流量的改變。HCC患者由于高凝狀態(tài)增加和纖溶活性降低而具有更明顯的高凝狀態(tài),PVT形成風險增加,而與是否存在肝硬化背景無關(guān)[13]。HCC會導致血小板功能增強[14],使肝硬化患者不穩(wěn)定的止血平衡向高凝傾斜。

2 PVT對肝硬化預后的影響

PVT在多大程度上影響肝硬化患者的預后仍然是一個有爭議的問題。比如,完全阻塞門靜脈的PVT將進一步增加門靜脈血流阻力,導致門靜脈高壓惡化。但是,在有廣泛的門靜脈側(cè)支循環(huán)形成的患者中,即便門靜脈無血流,PVT的發(fā)展可能對肝硬化的進展也沒有影響。在一項前瞻性研究中[5],PVT的發(fā)展與靜脈曲張出血或死亡率之間沒有相關(guān)性,但與腹腔積液惡化有關(guān)。另一項前瞻性研究中[15],在大多數(shù)肝硬化代償患者中,靜脈曲張的存在和凝血酶原活動度的延長可以預測PVT的發(fā)生,但是,PVT的發(fā)展不能預測肝硬化的進展或失代償。在一項包含2 597 例失代償肝硬化患者的回顧性隊列研究中[16],與沒有PVT的患者相比,PVT患者更有可能因靜脈曲張出血而入院,但該研究也同時說明PVT與肝硬化患者預期1 年死亡率無關(guān)。PVT是否增加患者的死亡率以及對肝臟疾病進展的影響,現(xiàn)有文獻對此褒貶不一。但是,達成共識的是,PVT增加了肝移植術(shù)的復雜性,并且與術(shù)后早期(3～12 個月)死亡率過高有關(guān)[17-18]。為了更好地理解PVT對肝硬化預后的影響,需要對大量患者進行前瞻性的研究,詳細評估PVT的嚴重程度與肝硬化的關(guān)系。

3 PVT的影像學診斷及分型

由于PVT沒有體格檢查及實驗室檢查的病理特征,本文主要描述影像學評估。首先,多譜勒超聲是篩查PVT的首選成像技術(shù),可以同時觀察血栓的位置及門靜脈的血流方向和流速,但會受到患者腸脹氣或肥胖影響,PVT不完全閉塞或僅有腸系膜上靜脈血栓或局限于十二指腸后方的門靜脈血栓,都可使多普勒超聲的檢查結(jié)果不可靠。其次,肝硬化PVT常常需要與原發(fā)性肝癌或者轉(zhuǎn)移性肝癌所致的門靜脈癌栓相鑒別,能夠顯示橫斷面成像的計算機斷層掃描(CT)和磁共振成像(MRI)是目前區(qū)別血栓與癌栓的較好手段。在行MRI時,至少存在以下3 個標準中的2 個可以考慮癌栓,其特異性為90%,敏感性為100%:腫瘤到栓子的距離小于2 cm;HCC腫瘤大于5 cm;動脈期血栓強化[19]。最近A-VENA的非侵入性標準被提議用于HCC患者,在CT或MRI上至少出現(xiàn)以下情況可以診斷腫瘤性PVT,并與非腫瘤性PVT做區(qū)分,其特異性為93.6%,敏感性為100%,包括血清甲胎蛋白大于1 000 ng/dL、靜脈擴張、血栓強化、有新生血管生成以及距離HCC病灶較近。

門靜脈系統(tǒng)血栓的分類方法較多,目前廣泛使用的分類方法是由Yerdel等[20]根據(jù)門靜脈和腸系膜上靜脈血栓的范圍提出的,這種分類對繼發(fā)于門靜脈高壓所形成的大側(cè)支循環(huán)未進行評估,從而未能進一步指導肝移植術(shù)式的選擇。因此,Bhangui等[21]提出了一種新的分類,該分類考慮了門體側(cè)支循環(huán)的存在,用于指導腎靜脈-門靜脈吻合術(shù)、胃靜脈-門靜脈吻合術(shù)以及腔靜脈-門靜脈吻合術(shù)。PVT的分類對抗血栓的治療選擇也是非常有必要的,上海共識[22]最近提出了一套PVT分級體系,該體系通過對各血管內(nèi)血栓的嚴重性進行分類,可以使PVT的演變過程規(guī)范化,這對于評價抗凝劑的效果很有幫助。在門靜脈系統(tǒng)中,不同血管內(nèi)血栓的嚴重程度是不一致的,且會動態(tài)變化,PVT評分[23]試圖將這個演變過程進行整體量化,該評分是根據(jù)血栓占據(jù)每個門靜脈系統(tǒng)血管的比例計算得出評分總和,具體包括門靜脈左右支,門靜脈主干,腸系膜上靜脈和脾靜脈以及其匯合處。門靜脈血栓的分類應當以治療為導向,不同的PVT分類方法適用于不同的治療方案,需要更多前瞻性研究找出一個簡單統(tǒng)一的分類方法來指導臨床診療。

目前的相關(guān)研究均建議急性或慢性PVT患者采用不同的抗凝策略,因此區(qū)分急性和慢性PVT至關(guān)重要。然而,根據(jù)目前可用的成像技術(shù)(多譜勒超聲、CT靜脈造影和MRI)并不總能夠準確區(qū)分急性和慢性血栓形成。門靜脈海綿狀改變常被認為是慢性PVT的形態(tài)學變化,但是從血栓形成到海綿狀變化的持續(xù)時間可能短至6～20 d[24]。

4 PVT的治療

PVT的治療分為系統(tǒng)性藥物抗凝治療和經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(TIPS)。

近年來,越來越多的證據(jù)表明肝硬化PVT患者抗凝治療是有益的。一般認為,只要沒有酗酒、活動性出血等禁忌證,均可給予抗凝治療。肝硬化患者發(fā)生PVT的風險要高于一般人群,且隨著疾病進展,發(fā)生風險會逐年增高[25]。經(jīng)過抗凝治療與未經(jīng)抗凝治療的肝硬化合并PVT患者相比,血栓再通率有明顯提高,血栓進展的風險也明顯降低,且未觀測到出血風險的增加[26]。國內(nèi)外指南(共識)推薦的抗凝療程均為6 個月,一些患者可通過延長抗凝療程而達到再通,但很少有患者在6 個月后會有反應[27]。從停止抗凝治療到再次形成血栓平均時間為2～5個月[28-29],血栓的復發(fā)率為27%～38%[1,28-29],還需要更多前瞻性研究來驗證。抗凝治療后,門靜脈血栓消退,壓力下降,食管胃底靜脈曲張程度緩解,自發(fā)出血的概率減少[26]。門靜脈的再通還可導致肝性腦病發(fā)作減少,門脈高壓的并發(fā)癥發(fā)生率降低[28]。有研究表明[30],低分子肝素可改善肝纖維化動物模型中的肝纖維化程度,說明肝內(nèi)微血栓的形成和肝纖維化之間有確切的關(guān)系,而肝纖維化的進展也可以通過減少肝內(nèi)微血栓的形成而得到改善,所以抗凝治療可以改善肝纖維化的重要原因可能是抑制了微血栓的形成。正如該研究中的小鼠模型所示,炎癥與纖維蛋白、纖維蛋白原的沉積會導致肝硬化,而抗凝治療可以減少該類微血管事件的發(fā)生,所以抗凝治療對PVT患者的有益程度可能超出了宏觀的門靜脈血栓的減少。

但是目前還沒有一個行之有效的預測方法來決定抗凝治療的時機,即抗凝適應證不明確。若因腸系膜上靜脈血栓導致腸道缺血等急性癥狀時,或者等待肝移植過程中發(fā)生PVT,或者是存在促進血栓形成的基礎(chǔ)疾病時,應當立即抗凝治療。部分未經(jīng)治療的PVT也有自發(fā)再通的概率,有研究顯示[31],在門靜脈未達到9 mm以上的側(cè)支循環(huán)血管的患者中,即使門靜脈被阻塞超過50%以上,自發(fā)PVT也會減少。

現(xiàn)有的抗凝治療藥物有低分子肝素(LMWH)、維生素K拮抗劑(VKAs)和直接口服抗凝劑(DOACs)。LMWH的優(yōu)點是直接作用于凝血因子Xa,抑制凝血級聯(lián)反應,進而減少凝血酶的產(chǎn)生,它不需要定期調(diào)整劑量和監(jiān)測凝血功能,但缺點是LMWH能引起嚴重的腎功能損害,長期使用會引起腎衰竭,已經(jīng)有腎功能不全的患者應慎用此藥物。此外,長期皮下注射導致的皮下硬腫也是此藥的一個不良反應。一項體外研究顯示[32],肝硬化患者對LMWH的反應增強,表現(xiàn)為凝血酶生成的減少,而凝血酶生成的減少與肝硬化的嚴重性呈正相關(guān)。因此,需要將肝硬化患者的治療劑量調(diào)整為低于非肝硬化患者的每日劑量。VKAs通過競爭性抑制,干擾維生素K參與的凝血因子Ⅱ,Ⅶ,Ⅸ和Ⅹ在肝內(nèi)的合成,發(fā)揮抗凝作用,常用藥物為華法林。它的優(yōu)點是可以口服,并且不需要根據(jù)腎功能調(diào)節(jié)劑量,使用維生素K和新鮮血漿可以逆轉(zhuǎn)它的作用,治療費用更低。其缺點是需要頻繁監(jiān)測凝血功能,某些食物和藥物會影響其代謝。DOACs主要由兩大類組成,第一類為Ⅹa因子抑制劑,代表藥物有利伐沙班(rivaroxaban)、阿哌沙班(apixaban)和依度沙班(edoxaban);第二類為Ⅱa因子抑制劑,主要是達比加群(dabigatran)。這類藥物與傳統(tǒng)的口服抗凝劑VKAs相比,具有起效快、無需調(diào)整劑量、不受飲食和同服藥物影響、不需常規(guī)監(jiān)測的優(yōu)點,因此患者依從性更好,為長期口服抗凝劑提供了新的選擇,然而缺點是目前國內(nèi)無此類藥物的逆轉(zhuǎn)藥物。上訴三類藥物可以單獨使用,也可以同時使用VKAs和LMWH,并在國際標準化比值(INR)到達理想目標時,停用LMWH,以提高患者用藥的依從性。

正如上文所述,抗凝治療是慢性PVT最常見的治療方案,但TIPS越來越受到人們的關(guān)注,這項技術(shù)在過去被認為是PVT治療的禁忌證。考慮到TIPS手術(shù)的成本,或者術(shù)前已有慢性肝性腦病者和嚴重右心功能不全者,TIPS可能不是最有效的初始治療策略[27],但在抗凝治療6 個月后,血栓無反應,或者在搶救性治療等特殊情況下,TIPS可作為首選治療方法。TIPS可以用于伴有或者不伴有門靜脈海綿樣變性的PVT患者的治療,只要肝內(nèi)門靜脈分支通暢,TIPS技術(shù)是可行的。無法證實的門靜脈高壓(無論是臨床上還是解剖上)被認為是TIPS的絕對禁忌證,而肝功能分級(Child-Pugh)評分>13分、腎功能不全、中度肺動脈高壓、嚴重的凝血障礙、未控制的肝內(nèi)或全身感染、膽道梗阻、多囊肝、肝臟惡性腫瘤以及上文提到的嚴重右心衰竭被認為是其相對禁忌證。TIPS的適應證不單單是因為存在門靜脈血栓,而是存在門靜脈血栓的同時,有門脈高壓相關(guān)的并發(fā)癥(如腹腔積液、食道胃底靜脈曲張出血)。TIPS術(shù)后是否使用抗凝藥物進行治療,目前還沒有可靠的證據(jù)。如果TIPS術(shù)后能保證門靜脈的血流量,那么也許可以不需要常規(guī)抗凝治療。

綜上所述,PVT的發(fā)生與門靜脈的血流動力學、肝硬化所致的高凝狀態(tài)、門靜脈血管內(nèi)皮的功能障礙以及門靜脈局部的理化環(huán)境改變有關(guān),HCC及非酒精性脂肪肝所致的PVT也逐年增加,應當引起重視。當出現(xiàn)PVT后,應當綜合考慮發(fā)病的時間及癥狀來選擇抗凝治療或TIPS方案?？鼓委煹慕K點是PVT的再通還是死亡率的降低,還需進一步研究。鑒于有部分未經(jīng)任何治療的PVT有再通的概率,是否存在抗凝治療的窗口也需要更多的前瞻性研究。