孫 慧,錢海燕

0 引言

慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease,COPD)簡稱慢阻肺,是一種以不可逆氣流受限和持續(xù)呼吸道癥狀為主要特征的疾病[1]?！奥璺稳虺h(Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease,GOLD)”將COPD分為穩(wěn)定期和加重期[2],并把延緩或避免急性加重作為疾病防治目標(biāo)。目前我國COPD患者近1億例,40歲以上人群患病率為13.7%[3],直接醫(yī)療費(fèi)用達(dá)476～23 571元/人年,占人均總收入的33%～118%[4]。急性加重期的治療是產(chǎn)生高額醫(yī)療支出的主要來源,因此,遴選能有效降低加重頻率的治療方案至關(guān)重要。目前,臨床常用的藥物包括長效的抗膽堿能藥物(LAMA)、β2受體激動劑(LABA)和吸入性糖皮質(zhì)激素(ICS),規(guī)范使用單支氣管擴(kuò)張劑(LAMA、LABA)、二聯(lián)制劑(LABA/LAMA、ICS/LABA)或三聯(lián)制劑(ICS/LABA/LAMA),能夠有效緩解癥狀,降低疾病惡化風(fēng)險[5]。COPD患者的肺功能與依從性均隨年齡增長呈下降趨勢[6],重度至極重度患者病程長,疾病控制難度大,年加重次數(shù)較多,GOLD和《中國慢阻肺診治指南(2021年版)》均推薦該類患者選擇二聯(lián)制劑,并將三聯(lián)療法作為強(qiáng)化方案[2,5],三聯(lián)療法能夠顯著改善肺功能和日常癥狀,降低加重頻率[7],帶來更高的臨床效益。

在藥物療效、醫(yī)生處方習(xí)慣、患者用藥偏好等因素的影響下,布地奈德福莫特羅吸入粉霧劑(Budesonide/formoterol,BUD/FF)(信必可都保,阿斯利康)于2015年開始成為我國使用量最多的復(fù)合制劑,是二聯(lián)療法的代表藥物。一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、對照研究表明,倍氯福格吸入氣霧劑(Beclometasone/formoterol/glycopyrronium,BDP/FF/G,泰爾暢)預(yù)防COPD急性發(fā)作的療效較BUD/FF更為理想[8]。BDP/FF/G是由意大利凱西公司生產(chǎn)的新型三聯(lián)制劑,2017年經(jīng)歐盟獲批用于COPD患者的治療,2022年4月正式獲得我國藥監(jiān)局的進(jìn)口批準(zhǔn)。TRILOGY、TRINITY和TRIVERSYTI等研究已經(jīng)充分證明了BDP/FF/G的臨床優(yōu)勢,其在改善肺惡性充氣、延緩肺功能下降以及降低加重頻率等方面具有重要意義[9]。

目前國內(nèi)外對三聯(lián)療法的經(jīng)濟(jì)學(xué)評價較少,且研究多以歐美國家的患者為目標(biāo)人群,并不能真實(shí)地反映我國狀況?；诖?本文分析了BDP/FF/G在中國患者中的有效性、安全性和經(jīng)濟(jì)性,以期為國內(nèi)臨床用藥和相關(guān)決策提供證據(jù)支持,改善我國復(fù)方制劑占比低于國際水平的局面。

1 資料與方法

1.1 目標(biāo)人群 本研究從衛(wèi)生體系角度出發(fā),以我國COPD穩(wěn)定期患者為研究對象,通過文獻(xiàn)檢索對BDP/FF/G和BUD/FF治療慢阻肺的臨床研究進(jìn)行篩選,最終得到一項(xiàng)符合條件的研究——TRIVERSYTI[8]。這是一項(xiàng)在中、韓兩國67個地點(diǎn)開展的隨機(jī)對照試驗(yàn),共納入990例,中國亞組有576例。本文的研究人群為中國亞組,576例患者隨機(jī)分為A、B 2組。A組286例,平均年齡65.3歲,男性占比94.8%,GOLD 3級和GOLD4級占比分別為36%、64%;B組290例患者,平均年齡65.3歲,男性占比94.1%,GOLD 3級和GOLD 4級占比分別為36.6%、63.4%,日常用藥、病程及吸煙史等基線狀況組間可比。A組患者使用凱西公司的BDP/FF/G(87 μg/5 μg /9 μg,120撳),B組使用阿斯利康生產(chǎn)的BUD/FF(160 μg /4.5 μg,60吸),用法均為每次2吸,早晚各1次,治療周期為6個月。研究結(jié)束時,A、B兩組發(fā)生急性加重的人數(shù)為49例(輕中度、重度加重人次分別為31例和18例下同)和93例(輕中度、重度加重人次分別為52例和41例),A組的年加重率顯著低于B組(46.2%vs.92.3%,P<0.001)。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):慢阻肺病程1年以上;煙草使用量≥10包/年;近1年內(nèi)有COPD加重史;配合度高,能正確使用吸入器。排除標(biāo)準(zhǔn):合并哮喘、過敏性鼻炎、心房顫動、重大或不穩(wěn)定并發(fā)癥;氧療時間>12 h/d;前1個月接受系統(tǒng)抗炎/抗感染治療。

1.3 模型構(gòu)建 依據(jù)COPD的疾病特點(diǎn)及吸入劑對疾病進(jìn)展的影響,參考已公開發(fā)表的COPD Markov模型[10-11],在臨床和經(jīng)濟(jì)學(xué)專家的指導(dǎo)下構(gòu)建研究模型。將疾病轉(zhuǎn)歸過程分為穩(wěn)定期、輕中度加重、重度加重和死亡(吸收態(tài))4種狀態(tài),其中穩(wěn)定期即日常癥狀無明顯變化,僅需常規(guī)維持治療;輕中度加重需1次門診治療;重度加重需住院治療。GOLD指南指出,COPD加重期及危險窗約為3個月,為了詳盡地反映疾病進(jìn)展情況,將模型的循環(huán)周期設(shè)置為3個月。出于耐受性考慮,醫(yī)生大多會在3～5年后對吸入劑用藥方案進(jìn)行調(diào)整,故將模擬時限設(shè)為5年。本研究還對成本和產(chǎn)出進(jìn)行半循環(huán)校正,以使結(jié)果更貼合真實(shí)情況。使用Treeage pro 2019軟件完成模型的構(gòu)建與運(yùn)行,Markov轉(zhuǎn)移模型見圖1。

圖1 COPD Markov狀態(tài)模型注:P為患者在當(dāng)前狀態(tài)下進(jìn)入下一循環(huán)分別對應(yīng)的轉(zhuǎn)移概率

1.4 模型假設(shè) 模型假設(shè)如下:①研究對象是重至極重度患者,且在兩組中的構(gòu)成比例相近,為簡化模型不再按肺功能進(jìn)行分級;②參考公開發(fā)表的模型[10-11],假設(shè)各狀態(tài)的轉(zhuǎn)移概率均為固定值,不隨時間變化而改變;③就我國當(dāng)下的醫(yī)療水平而言,不同程度的急性加重均能在診療后得到緩解與控制[12],故假設(shè)加重狀態(tài)僅能存在1個循環(huán)周期,繼而進(jìn)入其他狀態(tài);④研究指出COPD患者的死亡概率由肺功能與自然死亡率決定[13],結(jié)合其他文獻(xiàn)[10-11],假設(shè)死亡概率不受加重影響;⑤因難以掌握真實(shí)用藥情況,故假設(shè)患者依從性為100%;⑥多項(xiàng)吸入劑研究的不良反應(yīng)發(fā)生率均低于3%[14],TRIVERSYTI試驗(yàn)中國亞組的不良反應(yīng)發(fā)生率低于2.5%[8],多在停藥后消失,故不考慮該部分的處置成本;⑦死亡狀態(tài)的成本與健康效用值均為0。

1.5 狀態(tài)轉(zhuǎn)移概率 本研究的Markov模型存在4種狀態(tài),共涉及8種轉(zhuǎn)換情況(圖1)。處于穩(wěn)定狀態(tài)的患者在下一循環(huán)發(fā)生加重的概率源自TRIVERSYTI中國亞組結(jié)果;李然等[15]對我國COPD患者10年死亡危險因素研究顯示,182例患者的死亡比例為51.1%,周期死亡轉(zhuǎn)移概率為1.24%。兩組患者的疾病加重情況以及周期加重轉(zhuǎn)移概率見表1。

1.6 成本參數(shù) 因研究角度為衛(wèi)生體系,故僅考慮直接醫(yī)療成本。每個周期的成本包括背景治療費(fèi)用(見下文)和BDP/FF/G或BUD/FF的藥品費(fèi)用,20個周期的累加值即為5年內(nèi)的總治療成本。因暫未查詢到國內(nèi)方案A吸入劑的價格信息,故選用國外價格(44.5英鎊/支,1英鎊=8.613 3元)代為計(jì)算[16],方案B所涉及吸入劑的價格來自江蘇省藥品陽光采購和綜合監(jiān)管平臺。藥品信息及周期使用成本詳見表2。

表2 藥品信息及周期使用成本

參考有關(guān)文獻(xiàn)[10-11],以維持治療的各項(xiàng)目使用情況為依據(jù),結(jié)合我國醫(yī)保庫的各項(xiàng)目單位成本,即得到穩(wěn)定期的背景治療成本;以次均門診費(fèi)用、次均住院費(fèi)用分別代表輕中度、重度加重的背景治療成本。將上述費(fèi)用按消費(fèi)價格指數(shù)折算到2021年,即為本研究的背景治療成本,各階段的費(fèi)用:穩(wěn)定期603.11元,輕中度加重677.52元,重度加重24 628.12元。

出于經(jīng)濟(jì)角度考慮,方案B中的藥物選擇日均價格較低的規(guī)格進(jìn)行比較。各狀態(tài)的周期費(fèi)用(3個月的背景治療成本與吸入劑成本之和)詳見表3。

表3 兩種方案各狀態(tài)的周期治療費(fèi)用

1.7 健康產(chǎn)出 本研究選擇效用作為模型的健康產(chǎn)出,將質(zhì)量調(diào)整壽命年(Quality-adjusted life years,QALYs)作為效用評價指標(biāo)。效用值以0～1為取值范圍,死亡記0,完全健康記1。本文效用值的設(shè)置范圍參考Maureen等[17]對COPD患者1年內(nèi)健康波動狀況分析的研究,穩(wěn)定狀態(tài)為0.782 5,輕中度加重為0.772 5,重度加重為0.740 8。周期健康效用值如下:穩(wěn)定期為0.195 6,中重度加重為0.193 1,重度加重為0.185 6,死亡狀態(tài)為0。將不同健康狀態(tài)的質(zhì)量權(quán)重乘以該狀態(tài)的時間得到QALYs,再將各狀態(tài)的數(shù)值累加即為該治療方案的QALYs。

1.8 模型貼現(xiàn) 根據(jù)《中國藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)指南2020》(下稱“指南”),觀察時限>1年的研究應(yīng)進(jìn)行貼現(xiàn),本研究采用指南推薦的5%為貼現(xiàn)率,并在0～8%區(qū)間內(nèi)進(jìn)行敏感性分析。

1.9 閾值標(biāo)準(zhǔn) 指南推薦采用1～3倍人均國內(nèi)生產(chǎn)總值(Gross domestic product,GDP)作為單位產(chǎn)出的意愿支付閾值(λ),2021年我國人均GDP為80 976元(國家統(tǒng)計(jì)局?jǐn)?shù)據(jù)),本研究取3倍GDP即242 928元作為λ,通過比較增量成本-效果比(Incremental cost-effectiveness ratio,ICER)與λ來判斷方案的經(jīng)濟(jì)性。

2 結(jié)果

2.1 隊(duì)列模擬結(jié)果 將上述數(shù)值輸入Markov模型即可得到隊(duì)列模擬結(jié)果,各循環(huán)周期的健康狀態(tài)分布見圖2、圖3(每個循環(huán)周期為3個月,共模擬5年)。

圖2 方案A Markov模型中的狀態(tài)分布圖

圖3 方案B Markov模型中的狀態(tài)分布圖

2.2 基礎(chǔ)分析 方案A的成本-效用值為12 464.68元/QALYs,方案B的成本-效用值為14 897.97元/QALYs,二者的ICER為-743 039.00元/QALYs,明顯低于λ。與BUD/FF相比,三聯(lián)制劑BDP/FF/G的成本更低、產(chǎn)出更高。見表4。

表4 經(jīng)濟(jì)學(xué)分析結(jié)果

2.3 敏感性分析

2.3.1 確定性敏感性分析 對健康效用值、背景治療費(fèi)用、藥品價格及貼現(xiàn)率進(jìn)行不確定性分析,假設(shè)各變量彼此獨(dú)立,以基線值±10%為變化區(qū)間[18],在242 928元的意愿支付閾值下進(jìn)行敏感性分析,結(jié)果見圖4。

圖4 單因素敏感性分析旋風(fēng)圖

由圖4可知,當(dāng)各因素在設(shè)定的變化區(qū)間波動時,對Markov模型結(jié)果的穩(wěn)定性影響較大的3個因素分別為穩(wěn)定期的健康效用值、成本和產(chǎn)出的貼現(xiàn)率以及死亡狀態(tài)的轉(zhuǎn)移概率。

2.3.2 概率敏感性分析 各參數(shù)的概率分布形式如下,成本值服從Gamma分布,貼現(xiàn)率服從Normal分布,轉(zhuǎn)移概率和健康效用值均服從Beta分布,通過Monte carlo模擬進(jìn)行概率敏感性分析。經(jīng)1 000次抽樣后,得到方案A對方案B的增量效用散點(diǎn)圖(圖5)和成本-效用可接受曲線(圖6),方案A的可接受程度始終處于優(yōu)勢地位。

圖5 增量成本-效用散點(diǎn)圖

圖6 成本-效用可接受曲線

3 討論

作為新型藥物,三聯(lián)制劑在降低加重概率與全因死亡率、延長首次加重時間等方面展現(xiàn)了良好療效。一項(xiàng)來自印度的報告顯示,三聯(lián)療法顯著改善了COPD患者的肺功能與生活質(zhì)量,對非吸煙者的作用尤為明顯[19]。在15個國家共224個地點(diǎn)開展的TRINITY研究表明,BDP/FF/G對疾病的控制效果顯著優(yōu)于噻托溴銨,既降低中重度加重頻率(0.46vs.0.57,RR=0.80,P=0.002 5),又延長了首次重度加重的時間[20]。與布地奈德福莫特羅、茚達(dá)特羅格隆溴銨相比,BDP/FF/G分別使中重度加重的頻率降低23%(0.53vs.0.41,RR=0.77,P=0.005)與16%(0.50vs.0.59,RR=0.84,P=0.043),患者的第1秒用力呼氣容積(FEV1)水平也得到了顯著改善[21]。BDP/FF/G也具有較高的安全性,Singh等[14]指出,目前吸入劑相關(guān)肺炎的發(fā)生率為3.2%～4.8%,而BDP/FF/G僅為2.9%。

COPD高發(fā)于老年群體,患者普遍存在多種疾病且應(yīng)用多種治療藥物。研究顯示,同時應(yīng)用5種以上藥物與較低的用藥依從性密切相關(guān)[22],且會大幅增加用藥差錯。復(fù)方制劑BDP/FF/G既能達(dá)到與開放三聯(lián)療法相似的療效[20],又將藥物數(shù)量控制在低值,有助于提升用藥依從性,給共病患者帶來額外獲益。作為定量吸入氣霧劑,BDP/FF/G能解決患者吸力不足的問題,降低用藥難度,也能為足量攝入藥物和劑量均一性提供保障。近期德國一項(xiàng)研究表明,經(jīng)加壓計(jì)量/干粉吸入器給予相同劑量BDP/FF/G活性成分后,觀察到的臨床效果相仿[23],既證明了該藥療效的穩(wěn)定性,也為個性化給藥提供了理論支撐。

本文基于TRIVERSYTI試驗(yàn),以我國重度至極重度慢阻肺患者為研究對象,通過Markov模型對BDP/FF/G和BUD/FF兩種治療方案進(jìn)行成本-效用分析,是國內(nèi)首個三聯(lián)制劑相關(guān)的經(jīng)濟(jì)學(xué)研究。經(jīng)過5年的模擬后,BDP/FF/G和BUD/FF分別給患者帶來3.09 QALYs和3.08 QALYs,前者的治療費(fèi)用更低(38 505.07元vs.45 935.46元)。與BUD/FF相比,BDP/FF/G將輕中度加重頻率降低了52%,重度加重頻率降低34%,顯著提升患者的生活質(zhì)量。穩(wěn)定期的健康效用值、周期貼現(xiàn)率以及死亡概率是影響ICER的關(guān)鍵因素,在242 928元的支付閾值下,BDP/FF/G更具經(jīng)濟(jì)性的概率為100%。

目前,國內(nèi)外圍繞BDP/FF/G開展的研究較少,絕大部分在以白色人種為主的群體中進(jìn)行,故本文僅參考了一項(xiàng)在東亞地區(qū)開展的臨床研究。本研究以中國亞組的重度至極重度COPD患者為研究人群,樣本來源相對單一,在療效上存在一定的偏倚。本文采用的效用值來源于荷蘭人口研究,可能與我國患者的健康效用值存在差異。在醫(yī)療成本方面,背景治療費(fèi)用的來源單一,BUD/FF的單價來源于江蘇省采購平臺;受限于BDP/FF/G的上市范圍,暫未查詢到其在中國及周邊國家的價格,僅參考了歐洲市場價格,可能對評價結(jié)果造成一定影響。由此,筆者以基線±10%為區(qū)間,對藥品價格進(jìn)行了敏感性分析,旋風(fēng)圖體現(xiàn)了較高的穩(wěn)定性,說明藥品價格對結(jié)果的影響不大。目前國內(nèi)的主流吸入劑是原研藥,仿制市場的發(fā)展空間較大,已上市的仿制藥多為單一制劑,期待更多的復(fù)合制劑出現(xiàn),以進(jìn)一步減輕疾病負(fù)擔(dān)。

綜上,在重度至極重度慢性阻塞性肺疾病患者的治療中,與臨床常用藥物布地奈德福莫特羅吸入劑相比,倍氯米松福莫特羅格隆溴銨更具經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢,結(jié)果的穩(wěn)定性較好。