余靜潔,史 蕾,柳思宇,劉 婷,沈 倩,張向輝,夏夢(mèng)凡,張抗懷

0 引言

為深化醫(yī)藥衛(wèi)生體制改革,完善藥品價(jià)格形成機(jī)制,2018年11月14日,在開展仿制藥一致性評(píng)價(jià)基礎(chǔ)上,中央全面深化改革委員會(huì)第五次會(huì)議審議通過《國(guó)家組織藥品集中采購(gòu)試點(diǎn)方案》,明確了國(guó)家組織、聯(lián)盟采購(gòu)、平臺(tái)操作的總體思路,以北京、上海、西安等11個(gè)城市為試點(diǎn)開展帶量采購(gòu)工作。雖然中選品種均通過一致性評(píng)價(jià),但二者能否互相替代、慢病患者能否安全轉(zhuǎn)換等問題仍存疑[1-2]。臨床藥師作為藥學(xué)與臨床的橋梁,能夠利用藥學(xué)相關(guān)技術(shù)開展多維度研究,利用真實(shí)世界研究多角度驗(yàn)證中選與原研品種的臨床一致性,幫助醫(yī)生及患者合理轉(zhuǎn)換藥物。

原研藥左乙拉西坦片(開浦蘭)于1999年首次被FDA批準(zhǔn)在美國(guó)上市,于2007年進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng),自專利到期以來已有多個(gè)仿制藥品種上市。抗癲癇藥物屬于低治療指數(shù)/嚴(yán)格劑量藥物(NTI/CD Drugs),因血藥濃度出現(xiàn)微小變化即可導(dǎo)致藥代動(dòng)力學(xué)出現(xiàn)顯著變化,因此在臨床使用過程中需進(jìn)行治療藥物濃度監(jiān)測(cè)(Therapeutic drug monitoring,TDM)。部分研究表明,相當(dāng)比例的患者在更換為仿制藥后,癲癇發(fā)作控制不佳或不良反應(yīng)增加,迫使其重新使用原研制劑[3-4],而血藥濃度是癲癇控制效果及不良反應(yīng)發(fā)生的重要影響因素之一[5]。一致性評(píng)價(jià)工作開展以來已取得明顯進(jìn)展,但目前主要集中在經(jīng)濟(jì)性、臨床療效、安全性等方面,且對(duì)于左乙拉西坦的相關(guān)研究較少,尚無原研與中選品種血藥濃度對(duì)比的報(bào)道[6-7]。本研究對(duì)帶量采購(gòu)政策實(shí)施前后左乙拉西坦用藥情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,采用傾向性評(píng)分匹配(Propensity score matching,PSM)矯正患者基線,探索在真實(shí)診療環(huán)境下原研與中選品種血藥濃度的一致性,為慢病藥物合理轉(zhuǎn)換、進(jìn)一步推進(jìn)帶量采購(gòu)政策提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 通過西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院HIS系統(tǒng)調(diào)取左乙拉西坦片進(jìn)入帶量采購(gòu)目錄前2年(即2017年3月25日-2019年3月24日)和進(jìn)入目錄后3年(即2019年3月25日-2022年3月24日)門急診和住院部中選品種及原研藥品使用相關(guān)數(shù)據(jù),包括藥品名稱、規(guī)格、數(shù)量、金額等。本次調(diào)查中原研藥品為左乙拉西坦片(UCB Pharma S.A.,國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20160253,開浦蘭,0.25 g×30片),帶量采購(gòu)中選品種為左乙拉西坦片(浙江京新藥業(yè)股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20143177,吉易克,0.25 g×30片)。

收集2019年4月-2021年1月西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院小兒內(nèi)科施行集采政策后使用中選及原研左乙拉西坦片患兒的性別、年齡、體重、日劑量、血藥濃度、聯(lián)合用藥等基本信息。納入標(biāo)準(zhǔn):①診斷為癲癇;②4～17歲;③體重<50 kg;④服用左乙拉西坦達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度;⑤1個(gè)月內(nèi)未更換過藥物廠家者。排除標(biāo)準(zhǔn):①診斷為癲癇綜合征的患者;②血藥濃度超過監(jiān)測(cè)下限;③非谷濃度;④聯(lián)合使用2種以上抗癲癇藥物;⑤聯(lián)合使用卡馬西平及苯巴比妥者。晨起給藥前采集血樣2～3 ml作為血藥濃度監(jiān)測(cè)樣本,共收集中選品種血樣191份,原研組血樣226份。

1.2 方法 用藥頻度(DDDs)=藥品消耗量/限定日劑量(DDD),左乙拉西坦的DDD為1.5 g[7]。DDDs反映了藥品的使用頻率,DDDs越高,使用頻率越高,選擇的傾向性越大。將藥品價(jià)格轉(zhuǎn)換為日均費(fèi)用(Daily drug cost,DDC),DDC=藥品的用藥金額/DDDs,DDC反映了藥品的平均日費(fèi)用情況,DDC越高說明患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)越重。

采用高效液相色譜方法,以甲硝唑?yàn)閮?nèi)標(biāo),對(duì)全血中左乙拉西坦?jié)舛冗M(jìn)行分析。通過方法學(xué)考察確立檢測(cè)條件,得到血藥濃度(C,μg/ml),根據(jù)體重計(jì)算每千克體重日劑量(D,mg/kg),對(duì)比兩組血藥濃度/劑量比[C/D,(μg/ml)/(mg/kg)]是否存在顯著差異。

為減少回顧性研究的偏差和混雜變量的影響,對(duì)原研組和中選組數(shù)據(jù)進(jìn)行處理,通過入組篩選剔除合并癥及聯(lián)合用藥對(duì)左乙拉西坦?jié)舛鹊挠绊?采用PSM法對(duì)使用原研與中選品種的患兒進(jìn)行組間基線校正。PSM納入的協(xié)變量包括年齡、體重、左乙拉西坦給藥劑量(mg/kg)。按1∶1最鄰近匹配和匹配容差0.02進(jìn)行匹配。

2 結(jié)果

2.1 左乙拉西坦消耗量和DDDs 2019年3月實(shí)施帶量采購(gòu)政策前,國(guó)產(chǎn)左乙拉西坦片消耗量占總消耗量的17.88%,政策實(shí)施后占比為69.04%,與2017年未施行政策相比,2022年中選左乙拉西坦消耗量提高630.49%,DDDs增加6倍余,見表1。

表1 中選及原研左乙拉西坦消耗量和DDDs

2.2 左乙拉西坦用藥金額和DDC 2019年3月實(shí)施帶量采購(gòu)政策前,國(guó)產(chǎn)左乙拉西坦片用藥金額占總金額的10.88%,政策實(shí)施后占比逐年提升,最高為57.59%,與2017年未施行政策相比,2022年左乙拉西坦用藥金額下降24.58%,DDC降至11.47元,降幅35.42%,見表2。

表2 中選及原研左乙拉西坦用藥金額和DDC

2.3 中選及原研左乙拉西坦片濃度劑量(C/D)比 本研究共納入中選左乙拉西坦片血藥濃度191人次,原研濃度226人次。采用PSM前患兒年齡及體重差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),導(dǎo)致兩組患兒左乙拉西坦平均日劑量有明顯區(qū)別,中選品種平均日劑量為(850.03±333.70)mg/d,進(jìn)口品種平均日劑量為(707.67±267.27)mg/d。按照1∶1的比例成功匹配123例患者,匹配后兩組患者年齡、體重、平均日劑量比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性,匹配后的每日公斤體重劑量及兩組濃度劑量比差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表3。

3 討論

藥物至今仍是癲癇的首選治療方式。最新數(shù)據(jù)顯示,全球約有7 000萬癲癇患者,我國(guó)已超過千萬人,且每年新增癲癇患者達(dá)65～70萬,癲癇在世界疾病負(fù)擔(dān)排名中位居第四[8-9]。Begley等[10]對(duì)全球約5 251萬癲癇患者人均費(fèi)用回顧分析顯示,約80%的癲癇患者生活在低收入和中等收入國(guó)家,各國(guó)抗癲癇平均年花費(fèi)從低收入國(guó)家的204美元到高收入國(guó)家的11 432美元不等。王冰玉等[11]對(duì)我國(guó)不同地區(qū)門診癲癇患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)現(xiàn)狀進(jìn)行分析,收入最低的家庭中,癲癇患者年度門診診療費(fèi)用已占其人均年收入的71.7%。多項(xiàng)研究顯示,我國(guó)帶量采購(gòu)政策的實(shí)施切實(shí)降低了部分患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),中選品種在治療過程中存在巨大的經(jīng)濟(jì)優(yōu)勢(shì),在降低醫(yī)療成本的同時(shí)優(yōu)化了醫(yī)保費(fèi)用結(jié)構(gòu)[12-14]。本研究通過對(duì)比實(shí)施帶量采購(gòu)政策前后左乙拉西坦片數(shù)量、金額等數(shù)據(jù),發(fā)現(xiàn)左乙拉西坦片作為國(guó)家首批及第一個(gè)抗癲癇帶量采購(gòu)藥品,在政策實(shí)施后,患者及醫(yī)務(wù)人員接受度及執(zhí)行率逐年升高,截至2022年3月,中選品種使用量提升至近70%,原研品種使用量逐漸下降。左乙拉西坦日均治療費(fèi)用由2017年的17.76元降至11.47元,截至2022年3月政策實(shí)施3年后,其治療費(fèi)用降幅達(dá)35.42%,與楊黎等[7]政策實(shí)施近1年后DDC降幅23.22%相比,經(jīng)濟(jì)優(yōu)勢(shì)更加明顯。中選左乙拉西坦片的推廣使得部分癲癇患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)明顯下降,同時(shí)減少了醫(yī)保相關(guān)支付壓力。

抗癲癇藥物的仿制藥替換一直備受爭(zhēng)議,近年來國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究及報(bào)道均顯示,抗癲癇仿制藥替換可增加癲癇復(fù)發(fā)和發(fā)作的頻率,甚至有可能是癲癇復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[15-16],且我國(guó)目前尚無左乙拉西坦原研與仿制品種濃度對(duì)比的報(bào)道,考慮兒童患者劑量需根據(jù)體重進(jìn)行計(jì)算,因此本研究針對(duì)中選與原研左乙拉西坦片濃度劑量比進(jìn)行比較。采取PSM減少兩組患者年齡、體重、給藥劑量差異的影響,結(jié)果證實(shí),在左乙拉西坦說明書推薦適應(yīng)人群及用法用量下,無論癲癇患兒年齡與體重是否有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,濃度劑量比差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,與Reimers等[5]和Contin等[17]研究結(jié)論一致。同時(shí),本研究結(jié)果也與此前本院小兒內(nèi)科一項(xiàng)前瞻性自身對(duì)照研究結(jié)果一致,50例癲癇患兒由左乙拉西坦原研轉(zhuǎn)換為中選品種,其臨床有效率、公斤體重劑量及濃度劑量比差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,提示中選品種臨床療效并不劣于原研藥。

本研究基于真實(shí)世界臨床數(shù)據(jù)回顧性研究左乙拉西坦原研與中選品種濃度劑量比差異,同時(shí)采取PSM盡量減少組間基礎(chǔ)數(shù)據(jù)偏差,具有一定可信度。但也存在一些局限:研究樣本量較小,為單中心研究,數(shù)據(jù)代表性有限;僅就濃度劑量數(shù)據(jù)層面進(jìn)行對(duì)比,未對(duì)患者進(jìn)行有效性及安全性評(píng)價(jià),無法從結(jié)論推斷二者具有臨床等效性,還需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本深入研究。

基于本研究結(jié)果,對(duì)于兒童癲癇患者采用中選左乙拉西坦片替換原研品種,濃度劑量比無明顯差異,而在經(jīng)濟(jì)性方面存在明顯優(yōu)勢(shì),初步證實(shí)了中選品種替換方案值得推廣,但仍需要更大規(guī)模的隨機(jī)、雙盲、對(duì)照、前瞻性研究,結(jié)合臨床療效、安全性及血藥濃度來進(jìn)一步證實(shí)。