李 雄，田宏偉，龔世怡，郭天康

（1.寧夏醫(yī)科大學(xué)，銀川 750004；2.甘肅省人民醫(yī)院，蘭州 730000）

內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)（ERCP）是肝膽胰疾病的重要診斷方法，至今已有60 多年的歷史。近年來，隨著ERCP 技術(shù)的日漸完善和內(nèi)鏡醫(yī)師專業(yè)培訓(xùn)的開展，ERCP 術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率明顯下降。但ERCP 術(shù)后胰腺炎（PEP）作為其最常見且致死率最高的并發(fā)癥，其發(fā)生率并未下降。目前，對于PEP 的定義并不統(tǒng)一。歐洲胃腸道內(nèi)鏡協(xié)會（ESGE）指出[1]：PEP 是指術(shù)后出現(xiàn)新的或更嚴重的腹痛，且ERCP 術(shù)后24 h 內(nèi)胰腺淀粉酶或胰腺脂肪酶大于正常值3 倍以上[2]，需要延長計劃住院時間者。

有研究[2]對1977—2012 年來自亞洲、歐洲及北美的13 296 例接受ERCP 術(shù)的患者進行回顧性分析，結(jié)果顯示PEP 的發(fā)病率為9.7%，病死率為0.7%。PEP 在北美的一項隨機對照試驗中的發(fā)生率為13.0%，在歐洲和亞洲分別為8.4%和9.9%[3]。因此，早關(guān)注、早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療對改善PEP 患者的預(yù)后和生存率尤為重要。

1 PEP 的危險因素

1.1 術(shù)前危險因素

大型前瞻性研究已經(jīng)報告了許多與PEP 相關(guān)的患者自身危險因素，如奧迪氏（Oddi’s）括約肌功能障礙[4]、既往PEP 史[5]、性別[6]以及膽管擴張或膽紅素水平升高、十二指腸憩室等先天性解剖異常等因素[7]。有些患者甚至同時存在多種危險因素，需要全方位、多維度地進行評估。此外，胰腺分裂癥是一種發(fā)育過程中主副胰管未融合的先天異常，ERCP 中副乳頭插管及切開等因素可能會增加PEP 的風(fēng)險[8]，但二者之間的關(guān)系尚不明確。與此同時，慢性胰腺炎患者的胰腺實質(zhì)慢性炎癥損害、間質(zhì)纖維化、胰腺實質(zhì)鈣化等生理改變使胰腺的分泌功能下降，使發(fā)生胰腺炎的概率降低[8-9]。有吸煙史、飲酒史和近期過量飲酒的患者，其PEP 的發(fā)生率可能比正常人增加2～3倍[10-11]。其確切的機制尚不清楚，需要進一步開展多中心隨機對照試檢（RCT）研究。

1.2 術(shù)中危險因素

由操作者和相關(guān)術(shù)中因素所引起PEP 的原因包括[12]：1）操作者經(jīng)驗不足、操作不當。如插管方向選擇不當、解剖變異（憩室乳頭）或黏膜下注射造影劑等誘發(fā)十二指腸乳頭水腫、刺激Oddi’s括約肌痙攣，甚至附件損傷，可引起胰液排空受阻，使胰腺消化酶被激活后消化自身及其周圍器官而發(fā)生炎癥[13]。2）胰腺實質(zhì)的顯影。造影劑注入胰管后引起的管內(nèi)胰液動力學(xué)改變和胰管及腺泡細胞損傷，致使胰腺炎的發(fā)生。有研究[14-15]顯示，PEP 的發(fā)生風(fēng)險與造影次數(shù)呈正比例關(guān)系。3）與內(nèi)鏡操作技術(shù)有關(guān)的因素。乳頭括約肌球囊擴張術(shù)（EPBD）可有效降低括約肌切開術(shù)（EST）引起的出血風(fēng)險[16]，并可較完全地保留Oddi’s 括約肌的功能，但EPBD 的PEP 發(fā)生率高于EST，主要原因可能是球囊對膽胰管口匯合處反復(fù)的機械性刺激誘發(fā)了胰腺炎。一項隨機對照試驗[17]顯示：與PEP 發(fā)生相關(guān)的誘發(fā)因素是球囊擴張的持續(xù)時間，而不是球囊本身。球囊擴張1 min和5 min 后PEP 發(fā)生率分別為15%和4%，提示短期大球囊擴張與PEP 有關(guān)，而較長時間的大球囊擴張可降低PEP 的發(fā)生率[18]。

2 PEP 的預(yù)防

2.1 藥物預(yù)防

2.1.1 生長抑素及其類似物 生長抑素屬于人工合成的肽化合物，是一種生長抑制激素，廣泛分布于人體中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)，其中胃竇和胃體部含量最高，可以抑制包括胃泌素、胃酸及縮膽囊素在內(nèi)的多種消化酶，進而減少胰腺的內(nèi)分泌和外分泌功能，降低炎性反應(yīng)。奧曲肽和生長抑素的藥理作用類似，是一種人工合成的生長抑素八肽衍生物，但奧曲肽的作用效果更強，生物半衰期更長[19]。在急性胰腺炎誘發(fā)的系統(tǒng)性炎性反應(yīng)綜合征中，生長抑素和奧曲肽都被證明可降低炎性反應(yīng)。還有研究[20]表明，生長抑素可以降低Oddi’s 括約肌的基礎(chǔ)壓力，減少痙攣性收縮的頻率，從而減少PEP 的發(fā)生。

2.1.2 蛋白酶抑制劑 蛋白酶抑制劑或可降低胰腺炎的發(fā)生率，代表藥物有甲磺酸萘莫司他、加貝酯等，因其抑制了許多蛋白質(zhì)、糖類和脂類的水解酶的活性，可降低胰管膽壓，松弛Oddi’s 括約肌，抑制腺泡內(nèi)胰蛋白酶的活化及炎癥級聯(lián)反應(yīng)，從而減少了對胰腺和其他組織的損害。蛋白酶抑制劑還可通過抑制細胞因子、氧自由基和炎性介質(zhì)的釋放，減少系統(tǒng)性炎性反應(yīng)綜合征和多器官損害[21]。有研究[22]發(fā)現(xiàn)，對重癥胰腺炎患者的胰腺區(qū)域動脈灌注蛋白酶抑制劑和抗菌藥物可降低感染的發(fā)生和病死率，且在48 h 內(nèi)的治療效果尤為明顯。在發(fā)病后48 h、48～72 h 和72 h以上連續(xù)區(qū)域性動脈輸注蛋白酶抑制劑加亞胺培南治療急性壞死性胰腺炎，發(fā)病后48 h 內(nèi)開始治療的患者發(fā)生呼吸衰竭的概率遠遠低于其他組患者。一項研究[23]比較了急性壞死性胰腺炎區(qū)域動脈輸注蛋白酶抑制劑加亞胺培南、動脈輸注抗菌藥物和靜脈輸注抗菌藥物加亞胺培南對治療急性壞死性胰腺炎的療效，患者病死率分別為6.7%、13.6%和43.8%，感染性壞死發(fā)生率分別為0、22.8%和50.0%，說明區(qū)域性動脈輸注蛋白酶抑制劑加亞胺培南的效果優(yōu)于其他治療方法。

2.1.3 糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素在臨床中運用廣泛，可在細胞內(nèi)外均發(fā)揮抗炎作用，并增加C1脂酶抑制劑的活性，降低磷脂酶A2的合成，減少靜脈應(yīng)用造影劑的不良反應(yīng)，從而降低機體對細菌內(nèi)毒素刺激產(chǎn)生的反應(yīng)，進而提高身體的耐受性。通過上述一系列過程，可改善胰腺微循環(huán)，降低急性胰腺炎發(fā)生時胰腺細胞的損傷[24]。因此在術(shù)前或術(shù)后預(yù)防性地使用糖皮質(zhì)類固醇類藥物可有效降低PEP 的發(fā)生率，但大多數(shù)RCT 得出的結(jié)論相反。因此，需要更多高質(zhì)量研究來證實在ERCP 前是否可給予糖皮質(zhì)激素治療或預(yù)防PEP。

2.1.4 硝酸甘油 硝酸甘油被廣泛用于治療心絞痛，其不僅能松弛血管平滑肌，還能松弛胃腸道平滑肌，尤其是Oddi’s 括約肌。硝酸甘油可有效地降低Oddi’s 括約肌的基礎(chǔ)收縮張力和振幅，其較小的張力表明患者的胰管內(nèi)壓力較低，通過十二指腸乳頭的膽汁和胰液可保持高流速狀態(tài)，同時其胃腸道、膽管和平滑肌也會處于舒張狀態(tài)，可明顯降低上游膽管的壓力，改善胰液的滲透性，降低PEP 的發(fā)生率[25]。不僅如此，與其他預(yù)防胰腺炎的藥物相比，硝酸甘油價格便宜、使用方便、副反應(yīng)小，還可用于門、急診ERCP 患者的治療，是預(yù)防PEP 的最優(yōu)選擇之一[26]。

2.1.5 鈣離子拮抗劑 鈣離子拮抗劑是治療高血壓非常重要的藥物，不僅可以降低基礎(chǔ)壓力和收縮幅度，還可以縮短Oddi’s 括約肌的收縮時間和收縮頻率。其血管擴張作用可以增加胰腺血流量，改善胰腺微循環(huán)，促進胰腺受損組織的修復(fù)，加速尿淀粉酶等有害物質(zhì)的排出[27]。目前，鈣離子拮抗劑預(yù)防PEP 發(fā)生的隨機對照試驗較少，僅有的研究樣本量也不大，具有一定的局限性[28]。動物實驗[29]表明，通過使用鈣通道阻滯劑維拉帕米可使胰腺組織的IP3 水平明顯降低、胰腺細胞內(nèi)鈣離子水平降低，使血中PLA2 的活化受到抑制、血中PAF、TXA2 等分泌量減少，在上述生理機制基礎(chǔ)上，胰腺微循環(huán)障礙得到緩解，胰腺炎癥損傷癥狀也可得到改善。

2.1.6 抗生素 感染也被認為是PEP 發(fā)病的重要影響因素，所以預(yù)防性地使用抗生素或許能在一定程度上減少PEP 的發(fā)生[30]。有研究[31]評估了使用頭孢他啶對ERCP 術(shù)后并發(fā)癥的影響，發(fā)現(xiàn)頭孢他啶在ERCP 術(shù)后可降低膽囊炎和敗血癥的發(fā)生概率證據(jù)。早期的臨床試驗[32]表明，預(yù)防性使用抗生素對預(yù)防早期嚴重的PEP 感染有益，但設(shè)計更優(yōu)的試驗一直未能證明抗生素在預(yù)防感染、壞死、手術(shù)率和病死率方面的優(yōu)勢。因此，目前ACG 指南不建議在嚴重PEP 患者中預(yù)防性地使用抗生素。

2.1.7 非甾體抗炎藥（NSAIDs）NSAIDs 可預(yù)防PEP 的發(fā)生。在給藥途徑上，經(jīng)肛門的NSAIDs 預(yù)防效果最優(yōu)，且無其他不良事件發(fā)生[33]。NSAIDs 可以抑制一系列與中性粒細胞激活有關(guān)的現(xiàn)象[34]，包括過氧化物陰離子產(chǎn)生、環(huán)磷酸腺苷合成、磷脂酶A2激活、溶酶體酶釋放、前列腺素合成增加和內(nèi)皮細胞黏附等[35]。Yang 等[36]研究了1 242 例患者，其中615 例接受肛門吲哚美辛，627 例接受安慰劑，結(jié)果顯示，預(yù)防性使用吲哚美辛的患者重度胰腺炎的發(fā)生率下降（OR=0.59，95%CI：0.47～0.70），與本文觀點一致。

2.1.8 液體療法 一定量的液體輸注可維持胰腺微循環(huán)灌注，糾正酸中毒，減少胰蛋白酶原激活導(dǎo)致胰腺自我消化而引起的炎癥，降低PEP 發(fā)病率。目前亞太胰腺病學(xué)會及美國消化病協(xié)會均推薦乳酸鈉林格液作為急性胰腺炎液體治療的首選藥物[37]。一項Meta 分析[38]顯示，對比傳統(tǒng)水化方案，乳酸鈉林格液主動水化組可降低PEP（OR=0.29）、中重度PEP（OR=0.16）和高淀粉血癥（OR=0.38）的發(fā)生率，降低疼痛風(fēng)險（OR=0.17），并縮短住院時間。因此預(yù)防PEP 時，采用乳酸鈉林格液的主動水化方案是安全有效的。

2.2 操作因素和機械預(yù)防

2.2.1 操作因素 無論治療性還是診斷性ERCP，其操作均應(yīng)由具備豐富經(jīng)驗的高年資副主任及以上人員進行，年平均手術(shù)例數(shù)應(yīng)在100 例以上，且所需助手應(yīng)接受過專業(yè)培訓(xùn)。此外，由于十二指腸乳頭、膽道、胰管等解剖結(jié)構(gòu)的不同，操作難度較大，尤其是治療性ERCP，在PEP 的發(fā)生中，醫(yī)師的經(jīng)驗和水平尤為重要。具有成熟經(jīng)驗的ERCP 操作者可以很大程度上降低ERCP 術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率。

2.2.2 內(nèi)鏡預(yù)防 隨著內(nèi)鏡技術(shù)的日趨發(fā)展，導(dǎo)絲引導(dǎo)下插管被認為是預(yù)防PEP 的另一種有效方式，不僅可以提高插管成功率，還可以減少PEP 的發(fā)生。Adler 等[39]通過對822 例患者進行分析，提出在高位膽管插管中，導(dǎo)絲引導(dǎo)下插管的成功率為97%，PEP 發(fā)生率只有1%，對降低PEP發(fā)生率有明顯作用。Tse 等[40]通過Meta 分析發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)絲引導(dǎo)下的插管可以作為預(yù)防術(shù)后高淀粉血癥和插管困難的一個重要方法。目前，研究者對雙導(dǎo)絲引導(dǎo)插管的優(yōu)勢有不同看法，仍需進一步探究。

2.2.3 鏡下胰管支架置入術(shù) 通過鏡下胰管支架置入術(shù)改善胰液的引流，可緩解ERCP 術(shù)后胰管內(nèi)高壓狀態(tài)，也被認為是一種降低PEP 發(fā)生率的有效方法。研究[33]發(fā)現(xiàn)，開放附乳頭的患者在主乳頭堵塞時有替代的胰液引流渠道，故PEP 發(fā)生率低于一般患者，提示預(yù)防性使用胰管支架改善胰液引流可以降低PEP 發(fā)生率。近年來，包括許多前瞻性和回顧性研究在內(nèi)的大量臨床試驗證實了這一觀點。Elmunzer 等[33]研究發(fā)現(xiàn)，胰管支架置入術(shù)可降低60%的PEP 發(fā)病率。一項對481 例患者進行臨床對照試驗的Meta 分析[41]發(fā)現(xiàn)，與使用支架治療組相比，未使用支架組發(fā)生PEP 的概率是對照組的3 倍。

2.2.4 內(nèi)鏡下鼻膽管引流術(shù)（ENBD）ENBD 是一項成熟的技術(shù)，通過ENBD 管可以充分引流患者的胰液，防止胰管內(nèi)壓力過高引起開口水腫，從而有效降低胰腺炎的發(fā)生[42]。ENBD 管由于其一端位于膽管內(nèi)，故其管體對Oddi’s 括約肌起支撐作用，可減輕炎癥等各種原因造成的Oddi’s括約肌水腫和痙攣引起的胰管引流不暢所致的壓力過高，從而減少PEP 和高淀粉血癥的發(fā)生。其原理為，通過促進膽胰管的引流，解除胰膽管匯合區(qū)的暫時性梗阻，有利于造影劑的排出，同時可減少造影劑和膽汁逆流進入胰腺管[43]。另外，對膽總管結(jié)石患者來說，ENBD 不僅可以防止殘余結(jié)石的嵌頓，還可以沖洗膽汁泥和碎石，有效預(yù)防膽管炎的發(fā)作。有研究[10]顯示，ERPC 術(shù)后常規(guī)留置鼻膽管，對于年老體弱的多發(fā)性膽總管結(jié)石患者來說，效果更好。

綜上所述，PEP 各危險因素之間是否存在交叉重疊，能否由多種因素引起胰腺組織損傷和胰液外流受阻，有待于進一步研究。目前，預(yù)防PEP的多種方法的療效已得到臨床證實，如經(jīng)直腸給予NSAID 藥物和放置胰管支架，其中操作者的經(jīng)驗和技術(shù)對預(yù)防PEP 有重要意義。采取避免胰腺手術(shù)、減少胰腺損傷、充分引流胰液等措施對預(yù)防PEP 至關(guān)重要。隨著“互聯(lián)網(wǎng)+內(nèi)鏡技術(shù)”的快速發(fā)展，早期及時診斷，多維度、多學(xué)科綜合診治，可為更多患者帶來更優(yōu)的治療及預(yù)后。今后需要不斷進行相關(guān)研究，尋找導(dǎo)致PEP 發(fā)生的危險因素和預(yù)防措施，以促進ERCP 的發(fā)展，進一步改善其預(yù)后。未來的研究應(yīng)集中在危險因素的定量評估、早期診斷的敏感標記物研究、PEP 相關(guān)炎癥因素的阻斷以及靶向治療等方面。