周麗巖, 王育民

呼吸系統(tǒng)疾病是兒科系統(tǒng)中最常見(jiàn)的疾病,發(fā)病率占首位,對(duì)于兒童的生長(zhǎng)發(fā)育、生活質(zhì)量以及心理健康均產(chǎn)生重要影響[1]。兒童患者因氣道相對(duì)狹窄、黏膜柔弱、血管豐富等特點(diǎn),導(dǎo)致呼吸系統(tǒng)疾病多發(fā)[2]。同時(shí),伴隨著科技及城市化的不斷發(fā)展,環(huán)境成為兒科呼吸系統(tǒng)疾病的重要危險(xiǎn)因素,通過(guò)作用于人體免疫調(diào)節(jié)系統(tǒng)加速呼吸疾病的發(fā)生發(fā)展,對(duì)氣道產(chǎn)生不可逆的損害。明確氣道病變部位實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)化治療是目前規(guī)范診療的重點(diǎn)。近年來(lái)多項(xiàng)研究表明小氣道病變存在于大多數(shù)呼吸系統(tǒng)疾病中,國(guó)內(nèi)外有學(xué)者常用的氣道檢測(cè)技術(shù)評(píng)估小氣道功能障礙的效果進(jìn)行了初步總結(jié)[3-4],若將這些技術(shù)應(yīng)用于大中氣道,它們又是否能很好地發(fā)揮作用。本文將對(duì)目前臨床上用于評(píng)估氣道功能損傷的大部分檢查技術(shù)的研究及應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 肺功能測(cè)定

1.1 肺通氣功能測(cè)定 在兒童中最常應(yīng)用于支氣管哮喘以及慢性咳嗽的診斷和治療評(píng)估。其指標(biāo)中包括了反映大氣道和中央氣道功能的1秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in on second,FEV1)、FEV1與用力肺活量(forced vital capacity,FVC)的比值(FEV1/FVC)、呼氣峰流量(peak expiratory flow,PEF)、用力呼出25%肺活量時(shí)的瞬間流量(FEF25)以及反映小氣道功能的FEF50、FEF75、最大呼氣中期流量(maximum midexpiratory flow,MMEF)。在哮喘疾病中,根據(jù)最新的全球哮喘防治倡議(global initiative for asthma,GINA)指南,目前仍使用大氣道指標(biāo)FEV1和PEF作為哮喘的診斷標(biāo)準(zhǔn),但最近幾年人們似乎越來(lái)越重視FEV1/FVC的重要性。有文獻(xiàn)中指出,FEV1降低可見(jiàn)于許多其他肺部疾病,但FEV1/FVC低于正常值下限,則可表明呼氣氣流受限。我國(guó)使用FEV1/FVC≥0.8作為兒童正常值的低限[5]。小氣道參數(shù)FEF50、FEF75、MMEF75/25三項(xiàng)中其中2項(xiàng)低于正常值下限<65%預(yù)計(jì)值則提示小氣道功能障礙[6]。但該結(jié)論成立的前提是,FVC、FEV1、PEF、FEV1/FVC均在正常范圍,若出現(xiàn)同時(shí)下降,應(yīng)判斷為通氣功能障礙,則無(wú)需考慮小氣道問(wèn)題。MMEF被認(rèn)為通常在其他肺功能指標(biāo)發(fā)生變化之前即出現(xiàn)改變,該指標(biāo)提示氣道阻塞更為敏感。Rao等[7]指出,若以MMEF75/25改善率>30%作為支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陽(yáng)性指標(biāo)時(shí),可顯著提高支氣管舒張?jiān)囼?yàn)對(duì)兒童哮喘診斷的敏感性。結(jié)合以上特征,臨床上應(yīng)用最多的還是以FEV1為主的大氣道指標(biāo),小氣道指標(biāo)的判讀標(biāo)準(zhǔn)仍需大量的研究進(jìn)一步明確。

1.2 脈沖震蕩 傳統(tǒng)肺通氣功能測(cè)定對(duì)于患兒的配合程度要求較高,往往5歲以上兒童才能很好地完成該項(xiàng)檢測(cè)。脈沖震蕩技術(shù)(impulse oscillometry system,IOS)在一定程度上彌補(bǔ)了肺通氣功能測(cè)定在年齡上的限制,因其在平靜呼吸下即可進(jìn)行,可用于3歲以上兒童,適用范圍更廣。指標(biāo)有呼吸阻力(R)、電抗(X)和阻抗(Z)值。R5(頻率為5 Hz下的氣道阻力)代表整個(gè)氣道總阻力,R20表示中心氣道阻力,由此人們推測(cè)R5與R20差值反映周邊氣道阻力。X5(5 Hz下的電抗值)代表周邊彈性阻力,電抗面積(area of reactance,AX)代表在5 Hz(X5)和共振頻率(Fres,電抗為0時(shí)的振蕩頻率)之間的電抗下面積,均為小氣道指標(biāo)[8-9]。國(guó)外的文獻(xiàn)中已經(jīng)提示了對(duì)于各項(xiàng)指標(biāo)變化的解讀[9-10]。當(dāng)近端呼吸道阻塞時(shí),R5、R20升高,X5絕對(duì)值、Fres正常,R5與R20差值為0。周邊氣道阻塞時(shí),R5增加,R20正常或輕度增加,X5絕對(duì)值增加,Fres增加,R5與R20差值顯著升高。還有一種情況與周邊氣道氣道阻塞相似,X5絕對(duì)值和Fres增加,但不同的是R5、R20正常,R5與R20差值正常,提示限制性疾病。AX與肺順應(yīng)性、小氣道通暢性有關(guān),但目前尚無(wú)正常預(yù)計(jì)值。國(guó)外的臨界值為R(包括R5和R20)占預(yù)計(jì)值百分比150%以下,而國(guó)內(nèi)報(bào)道中[11]中采用R<120%預(yù)計(jì)值;X5實(shí)測(cè)值>預(yù)計(jì)值-0.2 kPa/(L·s);Fres<預(yù)計(jì)值+10 Hz。關(guān)于IOS的應(yīng)用,臨床上已經(jīng)有許多地區(qū)和機(jī)構(gòu)將其作為肺活量測(cè)定的補(bǔ)充檢查,輔助兒童哮喘的診斷。近年來(lái),學(xué)者們通過(guò)對(duì)IOS評(píng)估哮喘的治療反應(yīng)以及控制水平進(jìn)行觀察發(fā)現(xiàn),相較于肺通氣功能測(cè)定,脈沖震蕩能夠更敏感地提示氣道阻塞,對(duì)于哮喘控制水平差的患者有更好的反應(yīng)性能[12-13],尤其是R5與R20差值和AX,能夠在超過(guò)80%的研究人群中正確地將哮喘控制分類[10]?，F(xiàn)如今該技術(shù)所面臨的問(wèn)題是,參數(shù)變異度較大,需要進(jìn)行嚴(yán)格的質(zhì)量控制,除此之外,尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的預(yù)計(jì)值以及排除年齡等影響因素的研究。

1.3 潮氣呼吸肺功能 鑒于常規(guī)肺功能檢測(cè)的年齡限制特點(diǎn),我國(guó)在20世紀(jì)90年代開(kāi)展了潮氣呼吸流量-容積曲線(tidal breathing flow volume cure,TBFV)法,也稱潮氣呼吸肺功能,適用于嬰幼兒。主要參數(shù)有每公斤體質(zhì)量潮氣量(tidal volume,VT/kg)、呼吸頻率(respiratory,RR)、吸氣時(shí)間(inspiratory time,Ti)、呼氣時(shí)間(expiratory time,Te)、Ti/Te、TBFV環(huán),大氣道參數(shù)潮氣呼氣峰流速(peak tidal expiratory flow,PTEF)、剩余75%VT時(shí)的PTEF(TEF75)、呼氣中期流量與吸氣中期流量比值(TEF50/TIF50),小氣道參數(shù)達(dá)峰時(shí)間比(time to peak tidal expiratory flow as a proportion of expiratory time,TPTEF/TE)、達(dá)峰容積比(volume to peak expiratory flow as a proportion of exhaled volume,VPEF/VE)、TEF50、TEF25[14-16]。VT/kg國(guó)外參考值7～9 mL/kg,我國(guó)嬰幼兒正常參考值6～8 mL/kg[14,17]。Ti/Te正常比為1∶1.0～1∶1.5,該指標(biāo)可對(duì)呼吸受阻類型作出初步判斷。TPTEF/TE作為反映小氣道功能的重要指標(biāo),國(guó)內(nèi)取28%～55%為健康嬰幼兒正常范圍,低于28%提示氣道阻塞,23%～28%為輕度,15%～22%為中度,<15%為重度。VPEF/VE提示小氣道阻塞的作用基本與TPTEF/TE相似,且研究顯示二者存在90%以上的相關(guān)性。潮氣呼吸肺功能主要用于嬰幼兒喘息性疾病的診療,近20年來(lái)支氣管哮喘的發(fā)病年齡逐漸下降,嬰幼兒患哮喘的比率大大增加,通過(guò)該技術(shù)可及時(shí)發(fā)現(xiàn)小年齡患兒的氣道受損情況,盡早做出干預(yù),減少遠(yuǎn)期并發(fā)癥[16,18]。除此之外,TBFV廣泛應(yīng)用于如支氣管肺炎、毛細(xì)支氣管炎等呼吸道感染性疾病[19]。最近幾年學(xué)者們加強(qiáng)了TBFV對(duì)伴有支氣管肺發(fā)育不良早產(chǎn)兒肺功能監(jiān)測(cè)的研究。故潮氣呼吸肺功能在新生兒以及嬰幼兒呼吸系統(tǒng)疾病中發(fā)揮了重要作用,但專家們也提到,該檢測(cè)易受多種因素影響,目前國(guó)內(nèi)外尚沒(méi)有控制變量后的大樣本數(shù)據(jù)提示各項(xiàng)參數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)參考值,需要進(jìn)一步地研究。

1.4 體積描記法 是一種肺容量測(cè)定法,同時(shí)可測(cè)定氣道阻力,提供了與空氣滯留和肺泡過(guò)度充氣有關(guān)的信息。其按適用年齡可分為適用于5～6歲以上年長(zhǎng)兒以及成人的體描法(以下簡(jiǎn)稱年長(zhǎng)兒體描法)和嬰幼兒體描法(<5歲),臨床中以年長(zhǎng)兒體描儀為主,嬰幼兒體描儀尚處于研究階段。體描儀的原理是基于Boyel定律,箱內(nèi)氣體壓力和容積的乘積保持恒定。在平靜呼氣末關(guān)閉阻斷器閥門以阻斷氣流,囑受試者進(jìn)行淺快呼吸,目的平衡口腔壓與肺泡壓從而得到口腔壓-箱內(nèi)壓曲線,通過(guò)該曲線斜率可得到閥門關(guān)閉時(shí)的胸內(nèi)氣體容積,進(jìn)而計(jì)算出功能殘氣量,結(jié)合呼氣流量可計(jì)算出氣道阻力。進(jìn)一步測(cè)定肺總量、殘氣容積。其他指標(biāo)還包括氣道傳導(dǎo)率、比氣道阻力、比氣道傳導(dǎo)率[11,20-21]?，F(xiàn)有的指南中,尚無(wú)針對(duì)該檢測(cè)大小氣道指標(biāo)的劃分,部分文獻(xiàn)中提到氣道阻力在存在明顯小氣道阻塞時(shí)可升高,尤其當(dāng)哮喘急性發(fā)作期時(shí)可升高超過(guò)正常值的3倍,但輕度小氣道阻塞或某些疾病早期氣道阻力也可表現(xiàn)為正常,并且該指標(biāo)并不完全專用于小氣道[3-4,22]。關(guān)于嬰幼兒體描法的參考值有部分報(bào)道,但結(jié)果卻不完全統(tǒng)一,且樣本數(shù)較小。體描法在臨床中的應(yīng)用并不廣泛,需要掌握適應(yīng)證及禁忌證,尤其是嬰幼兒體描法,其技術(shù)本身存在多種局限性,導(dǎo)致目前該技術(shù)的相關(guān)報(bào)道非常少,未來(lái)有待進(jìn)一步開(kāi)展,相信會(huì)在嬰幼兒肺發(fā)育、阻塞性肺疾病以及新生兒、早產(chǎn)兒疾病等方面發(fā)揮不可替代的作用[23]。

1.5 惰性氣體沖洗 惰性氣體沖洗技術(shù)也稱為氣體稀釋法,是一種以“對(duì)流-擴(kuò)散”機(jī)制產(chǎn)生通氣不均勻性為原理的測(cè)量肺部氣體混合效率的方法,目前認(rèn)為該技術(shù)是檢測(cè)慢性肺部疾病早期小氣道損害的敏感工具。惰性氣體沖洗技術(shù)分為單次呼吸氮沖洗和多次呼吸氮沖洗。單次呼吸氮沖洗需要受試者進(jìn)行一定的配合,目前僅適用于年齡較大的學(xué)童(10歲及以上)和成年人,檢測(cè)方法是先使受試者用力呼氣至殘氣位,緩慢吸入純氧后緩慢呼氣,使肺容量升至肺總量位再次下降到殘氣位,對(duì)呼出氣中氮?dú)獾臐舛茸兓M(jìn)行連續(xù)分析[24]。多次呼吸氮沖洗無(wú)需配合用力呼吸,而是反復(fù)吸入純氧,并保持固定的呼吸速率,測(cè)定整個(gè)操作過(guò)程的呼出氮?dú)怏w積,嬰幼兒在鎮(zhèn)靜下也可完成,故使用年齡范圍更廣,但耗時(shí)相對(duì)較長(zhǎng)。該檢測(cè)指標(biāo)包括:功能殘氣量(氮?dú)饪傮w積除以測(cè)得的氮?dú)鉂舛炔?、肺清除指數(shù)、傳導(dǎo)區(qū)通氣不均一性指標(biāo)(conductive ventilation heterogeneity,Scond)和腺泡區(qū)通氣不均一性指標(biāo)(acinar ventilation heterogeneity,Sacin)。研究顯示Scond和Sacin可在疾病早期發(fā)生變化,在反映小氣道方面相較于肺活量測(cè)定更為敏感。呼吸氮沖洗技術(shù)(breath nitrogen washout,BNW)總體應(yīng)用較少,尤其在兒童患者中,嬰幼兒選擇六氟化硫居多。截至目前,在支氣管哮喘[25]、肺囊性纖維化[26]、新生兒支氣管發(fā)育不良[27]等疾病中已經(jīng)有相關(guān)報(bào)道。但至今為止尚沒(méi)有適用于我國(guó)兒童的標(biāo)準(zhǔn)化參考值,且因其價(jià)格相對(duì)昂貴,操作耗時(shí),造成了臨床應(yīng)用的諸多局限性。未來(lái)還需進(jìn)一步加強(qiáng)對(duì)該技術(shù)的研究,有望可以成為早期小氣道損傷的敏感診斷工具。

2 炎癥測(cè)定(呼出氣一氧化氮)

近二十年來(lái),呼出氣一氧化氮檢測(cè)的應(yīng)用逐漸廣泛。氣道內(nèi)的一氧化氮是由底物L(fēng)-精氨酸在誘導(dǎo)型一氧化氮合酶的催化下生成,產(chǎn)生于氣道上皮細(xì)胞,可反映Ⅱ型氣道炎癥。其作為一種無(wú)創(chuàng)性檢測(cè),可作為呼吸系統(tǒng)疾病診斷和鑒別診斷的依據(jù),近年來(lái)也作為慢性氣道炎癥對(duì)激素治療水平的評(píng)估。根據(jù)呼出的氣流流速不同可以分為鼻呼出氣一氧化氮(fractional concentration of nasally exhaled NO,FnNO)、口呼出氣一氧化氮(fractional concentration of exhaled NO,FeNO)以及肺泡一氧化氮濃度(concentration of alveolar exhaled NO,CaNO)[28-29],其中FeNO為大氣道指標(biāo),CaNO反映肺泡及小氣道炎癥。2011年美國(guó)胸科協(xié)會(huì)推薦以20×10-9mol/L作為兒童FeNO的臨界值[30],2020年我國(guó)一項(xiàng)最大的全國(guó)多中心研究中指出針對(duì)不同年齡段兒童采取不同的界值范圍[31]。而CaNO和FnNO目前國(guó)內(nèi)外尚無(wú)公認(rèn)的臨界值,我國(guó)根據(jù)不同的研究結(jié)果報(bào)道了推薦使用的正常值[32]。因氣道炎性損傷可導(dǎo)致通氣功能的下降,故最近,呼出氣一氧化氮與肺功能的相關(guān)性成為新的研究熱點(diǎn)[33],但現(xiàn)有報(bào)道中得出的結(jié)論并不一致,具有很大爭(zhēng)議性,針對(duì)兒童患者的研究更是少之又少。總體來(lái)說(shuō),呼出氣一氧化氮測(cè)定已經(jīng)用于多種呼吸道疾病,主要用于支氣管哮喘的輔助診斷、炎癥分型、治療評(píng)估和管理。根據(jù)《兒童支氣管哮喘規(guī)范化診治建議(2020年版)》[34],FeNO檢測(cè)值受到多種因素干擾,單次檢測(cè)的臨床意義受到一定程度限制,但其動(dòng)態(tài)檢測(cè)對(duì)于判斷治療效果、監(jiān)測(cè)控制用藥依從性以及選擇停藥時(shí)機(jī)具有輔助意義。故還需要大量研究進(jìn)一步明確眾多干擾因素對(duì)FeNO所產(chǎn)生的影響,盡快通過(guò)多中心研究制定適用于我國(guó)兒童的CaNO、FnNO正常參考值是必要的。

3 影像學(xué)

3.1 CT CT目前在呼吸系統(tǒng)中的應(yīng)用已經(jīng)非常成熟。普通平掃CT可用于氣道異物、肺部炎性實(shí)變、胸部占位性病變等,但若需要判斷大小氣道和周圍肺實(shí)質(zhì)的細(xì)微結(jié)構(gòu),通常需借助高分辨率CT(high resolution computer tomography,HRCT)。HRCT為薄層掃描(1～2 mm),可以清楚顯示肺小葉水平和氣道的細(xì)微結(jié)構(gòu)和病變,測(cè)定指標(biāo)包括氣道壁及管腔測(cè)定、空氣潴留測(cè)量。因其成像最小能顯示的支氣管管徑(3 mm)大于小氣道的管腔內(nèi)徑,故HRCT無(wú)法直接評(píng)估小氣道的氣管結(jié)構(gòu),針對(duì)氣道壁厚度的測(cè)定均體現(xiàn)在大中氣道[3,35],包括氣道壁厚度、氣道外徑、氣道厚度/氣道外徑、氣道壁面積(wall area,WA)、體表面積矯正后WA、WA占?xì)獾揽偯娣e百分比(WA%) 等,這些指標(biāo)升高可提示氣道重塑,但至今尚無(wú)統(tǒng)一的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)。國(guó)內(nèi)有研究顯示正常成年人右上葉尖段支氣管氣道壁厚度約為1 mm,超過(guò)1 mm通常提示氣道壁增厚[36-37],兒童的數(shù)據(jù)尚無(wú)相關(guān)報(bào)道。其他研究還發(fā)現(xiàn),輕、中和重度持續(xù)哮喘患者均存在氣道壁增厚,且與病情程度呈正相關(guān)[37-38]。HRCT對(duì)氣道空氣潴留的測(cè)量是間接反映小氣道變化的良好指標(biāo),常用的有肺實(shí)質(zhì)低衰減區(qū)比例(ratio of low attenuation area,LAA%)和呼氣相與吸氣相平均肺密度的比值(the expiration to inspiration ratio of mean lung density,MLDE/I)。除此之外,HRCT還可直接觀察某些特征來(lái)判斷氣道病變的情況,大中氣道可見(jiàn)支氣管擴(kuò)張、黏液阻塞,小氣道因管壁增厚、管腔狹窄等產(chǎn)生“馬賽克衰減”征象。但綜合目前的研究情況來(lái)看,HRCT技術(shù)大多應(yīng)用于成人支氣管哮喘及慢性阻塞性肺疾病,在兒童中極少使用,可能與其輻射劑量大有關(guān),但無(wú)法否認(rèn)的是HRCT相較于通氣功能及炎癥測(cè)定具有其獨(dú)有的優(yōu)勢(shì)和不可替代性。下一步是否能夠在兒童患者中實(shí)現(xiàn)廣泛應(yīng)用,降低輻射劑量,還需要更多的研究來(lái)探索。

3.2 磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI) MRI可避免輻射損傷,尤其是對(duì)于兒童以及青少年。但這并不能說(shuō)明MRI在呼吸系統(tǒng)疾病中可代替CT的存在。MRI基于質(zhì)子成像原理,與肺部含氣量大、質(zhì)子密度低的特點(diǎn)相違背,同時(shí)存在肺內(nèi)肺泡—空氣界面的磁場(chǎng)不均勻和易感性偽影,導(dǎo)致MRI的應(yīng)用受到了很大的限制[39]。此外,MRI在實(shí)際檢測(cè)中操作時(shí)間長(zhǎng),需進(jìn)入相對(duì)黑暗密閉的空間,兒童患者配合度差,成功率低,更加限制了MRI的臨床應(yīng)用。近幾年肺部MRI的成像時(shí)間明顯縮短,逐漸成為一種可行的兒童肺部成像方法。目前的研究中尚沒(méi)有報(bào)道提出MRI對(duì)于區(qū)分大小氣道部位的判別,但其可以通過(guò)超極化惰性氣體氦-3(3He)或氙-129(129Xe)的吸入來(lái)顯示肺沒(méi)有信號(hào)或通氣信號(hào)減弱的區(qū)域,也稱局灶性通氣缺陷[40],這可能與黏液阻塞引起的氣道重塑有關(guān)。近年來(lái)超極化氣體MRI技術(shù)在呼吸道疾病中的應(yīng)用逐漸廣泛[41-43],惰性氣體在肺部發(fā)生彌散運(yùn)動(dòng)而得出的表觀彌散系數(shù)升高時(shí),氣體擴(kuò)散增加,提示肺泡增大或肺泡壁破壞引起肺泡壁限制氣體擴(kuò)散的能力減弱。目前肺部MRI的應(yīng)用僅局限于成人患者中,有關(guān)兒童MRI的研究尚處于研究階段,并且檢查人員需充分掌握兒童MRI所適用的疾病范圍和適合的序列[44],以避免對(duì)于病情的誤判以及醫(yī)療資源的浪費(fèi),且有助于更好地通過(guò)該技術(shù)評(píng)估肺部情況。

4 總結(jié)

呼吸系統(tǒng)疾病的機(jī)制及臨床表現(xiàn)復(fù)雜,很大程度上存在個(gè)體差異,現(xiàn)如今小分子藥物發(fā)展迅速,故人們期望能夠通過(guò)更準(zhǔn)確的檢測(cè)技術(shù)對(duì)氣道病變部位實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)定位,精準(zhǔn)治療。通過(guò)以上描述可以得出,各輔助檢查之間既有區(qū)別,又有聯(lián)系,不同的檢測(cè)技術(shù)可以提示不同的氣道病變部位,反映不同疾病氣道損傷的程度,而部分基于同一機(jī)制的技術(shù)之間又存在顯著相關(guān)性,進(jìn)而可將此種機(jī)制延伸至藥品研發(fā)上,根據(jù)不同的作用位點(diǎn)、作用原理對(duì)藥物的種類以及效能進(jìn)行創(chuàng)新,達(dá)到精準(zhǔn)治療,這對(duì)醫(yī)學(xué)的發(fā)展具有重要意義,其反映的是學(xué)科之間的潛在重疊,相信在未來(lái),進(jìn)一步加強(qiáng)多學(xué)科之間的協(xié)作與聯(lián)系以實(shí)現(xiàn)醫(yī)學(xué)上的突破將成為新的研究熱點(diǎn)。