吳勃萱 萬仁輝

糖尿病性心肌?。―CM）是指糖尿病患者在沒有冠狀動脈粥樣硬化、高血壓和瓣膜性心臟病的情況下發(fā)生心室功能障礙。糖尿病患者易發(fā)心力衰竭，且此風險增加獨立于肥胖、高血壓、血脂異常等危險因素[1]，而與糖化血紅蛋白呈正相關[2]。

過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）是調(diào)節(jié)全身能量代謝的脂質(zhì)傳感器。PPAR-α 通過控制脂肪酸轉運、脂肪酸氧化和生酮作用，促進機體對饑餓的適應性反應。PPAR-δ 調(diào)節(jié)脂質(zhì)和葡萄糖代謝，并通過調(diào)節(jié)糖酵解型肌纖維到氧化型肌纖維的轉換，參與運動的調(diào)節(jié)。PPAR-γ 通過脂肪合成調(diào)節(jié)脂質(zhì)儲存、胰島素敏感性和葡萄糖代謝[3]。PPAR 與糖脂代謝和心功能障礙關系密切，提示PPAR 可能是治療DCM 的新靶點。降脂藥物貝特類和噻唑烷二酮類分別激活PPAR-α 和PPAR-γ，除了單PPAR激動劑，目前也有雙PPAR或泛PPAR激動劑[4]。

1 PPAR在心臟能量代謝中的作用

PPAR 在成人心臟中具有不同的表達水平。PPAR-α 和PPAR-δ 在心臟中的表達水平較高，與在肝臟和骨骼肌中相似，PPAR-γ 在成人心臟中的表達遠低于脂肪組織[5]。脂肪酸是心臟的主要能量底物，脂肪酸轉運到心肌細胞后，大部分在線粒體進行β-氧化，其余的被酯化為三酰甘油，作為能量儲存[6]。除脂肪酸外，心臟也可以代謝葡萄糖、乳酸和酮體產(chǎn)能。不同能量物質(zhì)代謝可影響心臟的生理性生長和病理性重構，PPAR 在心肌糖脂代謝和能量穩(wěn)態(tài)中起關鍵作用。

心臟PPAR-α 通過脂肪酸轉運、脂肪生成、脂肪酸氧化等調(diào)節(jié)心臟能量代謝，胎兒代謝表型的特征是高缺氧誘導因子（HIF）和低PPAR-α 活性[7]，這導致糖酵解相關基因的高表達和脂肪酸分解相關基因低表達。這種代謝表型提供了大量的糖酵解代謝物，用來合成核苷酸、氨基酸和脂質(zhì)等，促進心肌細胞增殖。心肌細胞線粒體丙酮酸載體耗竭會引起早期心臟肥大[8]，表明糖酵解中間產(chǎn)物丙酮酸-乳酸軸在心肌細胞增殖中起關鍵作用。心臟HIF 和PPAR-α 在新生兒出生后幾天內(nèi)轉變?yōu)槌扇吮硇停葱呐KPPAR-α 表達增加并負責調(diào)節(jié)參與脂肪酸代謝基因的表達，成人表型的心臟能量代謝主要依賴于脂肪酸分解[7]。PPAR-δ 在成人心臟中同樣可調(diào)節(jié)心肌細胞線粒體脂肪酸氧化和葡萄糖氧化的平衡，PPAR-δ 信號可激活細胞脂肪酸和葡萄糖轉運、線粒體氧化和活性氧清除系統(tǒng)等。PPAR-γ 在心臟中的生理作用與心臟脂質(zhì)平衡以及三酰甘油的儲存有關[9]。

2 PPAR在糖尿病心肌病中的機制研究

高血糖、胰島素抵抗和心臟胰島素信號轉導受損是DCM 發(fā)病的危險因素，與心臟能量代謝密切相關的線粒體功能改變，也是糖尿病患者心功能不全的影響因素[10]。DCM 在出現(xiàn)心力衰竭前心肌結構、代謝和能量已經(jīng)發(fā)生改變。這些改變包括葡萄糖攝取降低和不受胰島素控制的脂肪酸氧化升高、心肌細胞內(nèi)脂滴積累、線粒體功能障礙、高能磷酸鹽水平降低、向心性左心室重構和輕微收縮功能障礙[11]。這些心臟結構和能量代謝的改變是糖尿病患者心力衰竭風險增加的基礎。而PPAR 在調(diào)節(jié)脂肪酸轉運、線粒體氧化和三酰甘油的合成中起重要作用，PPAR 可能是DCM 發(fā)病機制的關鍵環(huán)節(jié)。

2.1 PPAR-α

2 型糖尿病的小樣本人群研究雖然沒有觀察到心臟PPAR-α 表達水平顯著改變[12]，但心肌細胞特異性過表達PPAR-α的小鼠表現(xiàn)出類似DCM 的表型，即左室肥大、收縮功能障礙以及腦鈉肽表達增加，抑制PPAR-α 能阻止DCM 的發(fā)展[13]。動物實驗研究表明，小鼠心臟PPAR-α過表達引起編碼參與脂肪酸攝取、轉運和氧化相關基因表達增加[14]，導致心肌高脂肪酸氧化和低葡萄糖利用。此外，PPAR-α過表達誘導脂肪酸酯化酶和親脂素的表達，引起心肌細胞內(nèi)脂滴過度蓄積[14]，這表明PPAR-α過表達引起脂肪酸攝取與氧化之間的不平衡。2 型糖尿病小鼠心臟中PPAR-γ-共激活因子（PGC）1β 上調(diào)，并且PGC1β的敲除降低了PPAR-α的轉錄活性，同時改善了心臟代謝和功能障礙[15]。與PGC1β 具有顯著序列同源性的 PGC1α 通過改變心臟中的基因表達，調(diào)節(jié)DCM 中的脂肪酸氧化和線粒體功能[16]。通過PGC1 調(diào)節(jié)PPAR-α 活性可能是減輕線粒體功能障礙、改善DCM 患者心臟功能的診療新方向。

PPAR-α缺陷小鼠的心臟中編碼參與脂肪酸轉運和氧化的基因表達水平較低[17]，PPAR-α 的缺乏可減少游離脂肪酸代謝基因表達，誘導心臟能量代謝從游離脂肪酸氧化向葡萄糖代謝的轉變。而三酰甘油脂肪酶缺乏引起的PPAR-α 和PPAR-δ 的共同表達降低，也會導致脂質(zhì)積累過多、心臟功能不全和心肌病[18]。PPAR-α 誘導心臟游離脂肪酸氧化和利用增加可能是一種代償機制，過度的脂肪酸氧化和轉運引起了心臟功能障礙。

2.2 PPAR-δ

與PPAR-α 不同，PPAR-δ 信號轉導不僅促進游離脂肪酸的攝取和氧化，還誘導參與葡萄糖轉運和糖酵解相關基因的表達，這能解釋心臟PPAR-α過表達小鼠接受高脂飲食后出現(xiàn)心肌病，而PPAR-δ過表達小鼠并沒有出現(xiàn)心臟肥大或功能障礙[19]。另1 項研究也證實，誘導心臟PPAR-δ表達可引起心肌脂肪酸和葡萄糖的氧化分解代謝增加，糖原含量和單磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMPK）活性降低，并在離體心臟模型中增強了心臟功能[20]。與之相對的是，心肌細胞特異性PPAR-δ敲除引起編碼脂肪酸轉運、氧化的基因下調(diào)和AMPK上調(diào)，導致進行性心肌脂滴積累、心臟肥大和功能障礙。PPAR-δ 促進脂肪酸和葡萄糖代謝增加，可以改善心臟的能量供給，缺乏PPAR-δ 引起的心臟能量供給不足可能導致心臟肥大。

2.3 PPAR-γ

PPAR-γ 也在心臟糖脂代謝中發(fā)揮重要作用，在代謝綜合征患者的左心室活檢樣本中，觀察到PPAR-γ 的高表達與心肌內(nèi)脂質(zhì)積累相關[21]。雖然PPAR-γ 激動劑增強心肌細胞胰島素敏感性，并改善心肌細胞葡萄糖攝取[22]，但小鼠心肌細胞特異性PPAR-γ過表達，可上調(diào)葡萄糖轉運、脂質(zhì)攝取、合成和儲存相關基因的表達，引起心肌細胞內(nèi)脂肪酸、三酰甘油和糖原的儲存以及心臟肥大和功能障礙[23]。有趣的是，小鼠心肌細胞特異性PPAR-γ敲除也會導致心室收縮功能障礙和心肌細胞內(nèi)脂質(zhì)積累[24]。在PPAR-γ過表達小鼠中，心肌PPAR-α敲除反而保護了心臟功能。這表明PPAR-γ 在心臟致病機制中的復雜作用，維持PPAR-γ 在合適的水平可能有利于改善心臟功能。

3 與PPAR相關的藥物在DCM的中作用

現(xiàn)有藥物中，PPAR-α 激動劑相關藥物包括降脂藥和降糖藥，前者包括貝特類和選擇性PPAR-α 調(diào)節(jié)劑培馬貝特，后者包括二甲雙胍和胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑。PPAR-γ 激動劑相關藥物包括噻唑烷二酮類降糖藥。糖尿病人群的隨機對照試驗結果顯示，使用非諾貝特沒有明顯改善心力衰竭結局和全因死亡率[25]。由于傳統(tǒng)的貝特類藥物對心血管死亡率和全因死亡率的中性結果，目前《中國2 型糖尿病防治指南(2020 年版)》將其列為治療糖尿病合并心血管疾病二線藥物[26]。培馬貝特為新型選擇性PPAR-α 調(diào)節(jié)劑，比傳統(tǒng)貝特類藥物降低三酰甘油活性的作用[27]。另外，培馬貝特可顯著降低2 型糖尿病患者早期血糖和胰島素水平[28]。近期研究結果顯示，盡管培馬貝特降低了糖尿病患者三酰甘油、極低密度脂蛋白膽固醇的水平，但經(jīng)培馬貝特治療后心血管事件發(fā)生率并沒有降低[29]。

研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝的作用部分是通過PPAR-α 途徑介導的，雖然二甲雙胍能改善心肌耗氧量，降低心力衰竭標志物的表達水平[30]，但二甲雙胍對糖尿病患者心血管事件的發(fā)生是中性作用。二甲雙胍在DCM 患者中的有效性和安全性目前尚無定論，需要更多的臨床試驗進行評估。GLP-1受體激動劑是一類新型降糖藥物，研究表明，在糖尿病小鼠中GLP-1 受體激動劑通過PPAR-α途徑改善DCM 的心臟脂毒性[31]。然而，針對糖尿病患者心血管事件結局的大型對照試驗表明，GLP-1 受體激動劑沒有降低糖尿病患者心力衰竭住院風險[32]。因此，糖尿病合并心力衰竭患者的治療指南中并未將GLP-1 受體激動劑作為首選[26]。

噻唑烷二酮類降糖藥是PPAR-γ 激動劑，羅格列酮由于增加了糖尿病患者心力衰竭住院和心血管死亡的風險，而在歐洲停止生產(chǎn)和銷售，但吡格列酮卻被發(fā)現(xiàn)有心臟保護作用[33]。這可能與藥物對PPAR-γ 調(diào)節(jié)的程度不同有關。

4 小結

PPAR 調(diào)節(jié)多個器官的代謝穩(wěn)態(tài)和功能，包括肝臟、脂肪組織、腸道、骨骼肌、血管和心臟。PPAR 通過調(diào)節(jié)能量代謝、氧化應激、炎性反應等影響心臟功能。吡格列酮的心臟保護作用提示DCM 患者PPAR 維持在合適的水平十分關鍵。針對PPAR 不同亞型的雙調(diào)節(jié)劑或多調(diào)節(jié)劑對改善DCM 患者的心臟功能可能起重要作用。