杜豐霞 尹澤黎

高血壓患病率高，是多種心血管疾病的病因[1]。多酚類化合物是植物組織產(chǎn)生的次級代謝產(chǎn)物，因具有多個(gè)酚基團(tuán)而得名，廣泛存在于植物性食物中，可從各種水果、蔬菜、茶類、咖啡、酒類、全麥?zhǔn)称分蝎@得。多酚具有芳香環(huán)結(jié)構(gòu)，是在芳香環(huán)上結(jié)合1 個(gè)或多個(gè)羥基，根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)不同被分為黃酮類化合物及非黃酮類化合物。黃酮類化合物主要包括黃醇、黃烷-3-醇、花青素、黃酮、黃烷酮、異黃酮等，非黃酮類化合物主要為酚酸、酪醇、白藜蘆醇、二苯乙烯、皂素和單寧[2-3]。研究發(fā)現(xiàn)，多酚類化合物在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。?、高血壓、糖尿病等疾病的治療中具有積極作用[4]，本文介紹多酚類化合物治療高血壓的機(jī)制及臨床應(yīng)用。

1 多酚類化合物治療高血壓機(jī)制

1.1 抑制核因子κB通路

細(xì)胞質(zhì)中核因子κB（NF-κB）以NF-κB/IkBa復(fù)合物形式存在，當(dāng)發(fā)生炎性反應(yīng)時(shí)NF-κB 釋放，形成p50/RelA 二聚體并發(fā)生核轉(zhuǎn)位，通過p50 亞單位與靶基因的eB 反應(yīng)元件結(jié)合從而啟動(dòng)靶基因的表達(dá)，即NF-κB 通路的激活。NF-κB 通路被激活后促炎性因子白細(xì)胞介素（IL）-8、腫瘤壞死因子表達(dá)增加，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞凋亡[5]。多酚類化合物廣泛存在于自然界，在果汁、蔬菜及葡萄酒中含量豐富，其抗氧化能力主要與其酚類結(jié)構(gòu)相關(guān)，較少在上消化道吸收，主要在盲腸、結(jié)腸降解。Lee 等[6]指出花青素抗炎作用可能與NF-κB 表達(dá)受抑制相關(guān)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，多酚類化合物的降壓作用與NF-κB相關(guān)，Yao 等[7]在對自發(fā)性高血壓腎損傷小鼠中發(fā)現(xiàn)，荔枝提取物中含有豐富的酚類化合物如原兒茶酸、原兒茶醛、原花青素、肉桂單寧B1 等，可通過抑制炎性反應(yīng)通路如NF-κB 通路、IL-6 介導(dǎo)的通路，顯著降低小鼠收縮壓，改善腎損傷。Xue 等[8]的研究同樣指出，高血壓腎損傷大鼠在應(yīng)用白藜蘆醇治療后腎損傷明顯改善，其機(jī)制可能是白藜蘆醇可恢復(fù)部分NF-κB 抑制蛋白的活性，抑制NF-κB通路，故推測多酚類化合物可能通過抑制NF-κB 通路降壓。

1.2 抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶

酒糟中富含多酚，研究顯示不同品種葡萄酒酒糟對血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）的抑制作用不同。紅葡萄酒中的花青素含量比白葡萄酒豐富[9]，故紅葡萄酒酒糟抑制ACE 活性的作用比白葡萄酒酒糟更強(qiáng)，降壓效果也優(yōu)于白葡萄酒酒糟。在黃酒酒糟中也提取到具有抑制ACE 活性的新型肽，其在體外能穩(wěn)定ACE 和消化酶，可嘗試從黃酒酒糟中研制相關(guān)降壓產(chǎn)品[10]。除了酒糟品種可影響降壓效果，不同劑量酒糟對血壓的影響也略有差異。有研究者評估不同劑量酒糟對自發(fā)性高血壓小鼠降壓效果，發(fā)現(xiàn)酒糟劑量為2.5、5.0、7.0 mL/kg時(shí)均有降壓效果，在劑量為5.0 mL/kg 時(shí)降壓效果最顯著，其降壓效應(yīng)與卡托普利等同，但多酚類化合物被認(rèn)為存在毒物興奮效應(yīng)，故并非劑量越高時(shí)降壓效果越好[11]。對ACE 活性的抑制作用與總酚水平也相關(guān)，有研究表明，酒糟蛋白質(zhì)被水解后，總酚水平增高，對ACE 活性的抑制作用隨之增高，降壓效果增強(qiáng)，這可能與黃烷醇、花青素、酚酸和黃酮醇水平增高有關(guān)[12]。結(jié)合多個(gè)研究，推測多酚類化合物的降壓作用與抑制ACE 相關(guān)。

1.3 調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞功能

血管內(nèi)皮細(xì)胞可調(diào)節(jié)血管張力，釋放一氧化氮（NO）、前列環(huán)素、內(nèi)皮素和超氧化物等血管活性物質(zhì)，血管活性物質(zhì)可引起血管平滑肌舒張或收縮，從而引起血壓的改變；氧化應(yīng)激、氧自由基生成以及其他應(yīng)激因素均可致內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，使NO 可利用性降低，舒血管物質(zhì)減少，血壓升高[13]。有研究提出花青素可調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙[14]，其可能的機(jī)制為多酚類化合物激活血管平滑肌細(xì)胞中的鳥苷酸環(huán)化酶而增加環(huán)磷酸鳥苷的水平，環(huán)磷酸鳥苷則激活相應(yīng)的蛋白激酶，達(dá)到舒張血管的作用[15]。而Mozos 等[16]指出，多酚類化合物可通過激活內(nèi)皮NO 合酶、增加NO 合酶的磷酸化提高NO 水平，從而起到降壓作用。

1.4 調(diào)節(jié)腸道菌群

腸道細(xì)菌種類豐富，以厚壁菌門、擬桿菌門、放線菌門、變形菌門和疣菌門為主，不同的群落具有不同的物種豐度[17-18]。有研究認(rèn)為多酚類化合物是潛在益生元，可調(diào)節(jié)塑造腸道菌群組成[19-20]，并通過增加有益菌的生長、降低厚壁菌門與擬桿菌門的比例對宿主心血管系統(tǒng)提供保護(hù)作用[21]。白藜蘆醇是一種天然存在的植物多酚[22]，其調(diào)節(jié)腸道菌群的機(jī)制是腸道菌群可影響白藜蘆醇的代謝，如增加白藜蘆醇前體的利用度以及促進(jìn)白藜蘆醇衍生代謝物生成。

腸道菌群在血管重構(gòu)過程中起重要作用，高血壓的形成與血管重構(gòu)密不可分，多酚類化合物也可能通過調(diào)節(jié)腸道菌群達(dá)到降壓的作用。以地中海飲食為例，水果、蔬菜、五谷雜糧、橄欖油是其主要部分，該類成分中多酚含量豐富。多酚類化合物可增加腸道菌群的豐度并改變其成分，主要是促進(jìn)有益菌的生長，增加短鏈脂肪酸[23]。短鏈脂肪酸主要包括乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽，丙酸鹽有輕度降壓的效果，Bartolomaeus 等[24]提出丙酸鈉可保護(hù)心臟和血管免受血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）誘導(dǎo)的損傷，對2 組小鼠模型（高血壓模型和動(dòng)脈粥樣硬化模型）進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)丙酸鈉可直接影響血管舒縮功能，長期口服丙酸鈉的高血壓模型小鼠在輸注AngⅡ后血壓下降，在降壓的同時(shí)內(nèi)皮功能得到改善，因此多酚類化合物的降壓作用可能是通過提高丙酸鹽水平實(shí)現(xiàn)的。國外試驗(yàn)也曾探討過女性腸道菌群、動(dòng)脈重構(gòu)與血壓之間的關(guān)系，提示動(dòng)脈硬化與腸道菌群多樣性呈負(fù)相關(guān)[25]。由此，推測多酚類化合物在調(diào)節(jié)血壓、血管重構(gòu)中的有益作用還可通過改變腸道菌群多樣性實(shí)現(xiàn)。

2 多酚類化合物在高血壓中的應(yīng)用

多酚類化合物與心血管的關(guān)系在可可飲料、茶、酒類等富含多酚的飲品中已得到證實(shí)，其可降低血壓，改善血管內(nèi)皮功能[26-27]。多酚水平與降壓效果相關(guān)，1 項(xiàng)meta 分析納入35 項(xiàng)臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示富含黃烷酮的可可及巧克力制品有降壓效應(yīng)，其降壓效應(yīng)受黃烷酮水平影響，而黃烷酮水平則受可可豆品種、成熟度以及生產(chǎn)步驟的影響[28]。Draijer 等[29]對輕度高血壓患者進(jìn)行了為期10 周的臨床試驗(yàn)，表明服用富含多酚的葡萄酒提取物可降低血壓，其降壓作用與葡萄酒中含有花青素、兒茶素以及兒茶素形成的低聚原花青素和二苯乙烯相關(guān)。多酚與血壓關(guān)系的研究并非近年才開展，早在印第安人時(shí)期，大多居住在巴拿馬郊外島嶼上的庫納印第安人雖然長期攝入大量食鹽，但幾乎沒有高血壓及心血管疾病，而當(dāng)其遷居至巴拿馬城居住后，高血壓患病率有上升趨勢，調(diào)查顯示居住在島嶼上的庫納印第安人攝入含可可的飲料制品為移民后庫納印第安人的10 倍[30]，這提示多酚類化合物有降壓作用，但降壓最適宜的多酚水平需進(jìn)一步臨床研究。

多酚類化合物不同亞類降壓效果存在差異。Clark 等[2]指出，黃酮類化合物如黃酮、黃酮醇、黃烷酮、黃烷-3-醇和花青素均有降血壓作用，各亞類在各年齡段對高血壓的作用效果不一。對澳大利亞中年女性組及育齡期女性組進(jìn)行10 年以上的隨訪顯示，攝入較高水平黃酮、異黃酮、黃烷酮的中年女性組患高血壓風(fēng)險(xiǎn)低，育齡期女性組較低的高血壓患病率僅與攝入較高水平的黃烷酮有關(guān)[31]。1 項(xiàng)納入99 例輕度高血壓患者的研究，將患者隨機(jī)分為高多酚飲食組和低多酚飲食組，為期8 周的臨床試驗(yàn)表明，高多酚飲食在降壓的同時(shí)對改善心理和身體健康，減少抑郁癥狀均有益處[32]。這提示對于輕度高血壓合并抑郁癥患者，多酚類化合物可作為治療選擇之一。1 項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的研究同樣證實(shí)，多酚類化合物提取物具有降壓作用，而且可改善高血壓前期患者的血管彈性[33]，但因研究納入人數(shù)較少，且男女比例為1∶4，故需進(jìn)一步大樣本研究進(jìn)行驗(yàn)證。

大部分輕度高血壓患者通過飲食即可控制血壓，對于中重度高血壓患者，需服用1 種或多種降壓藥物，長期服藥帶來的不良反應(yīng)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)不容忽視。雖然多酚類化合物中的黃酮類化合物可干擾藥物的吸收和功能[34]，增加治療失敗的風(fēng)險(xiǎn)和不良反應(yīng)，但輕度高血壓患者仍可嘗試通過增加膳食多酚的攝入達(dá)到控制血壓的目的，在減輕經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的同時(shí)規(guī)避不良反應(yīng)的發(fā)生。

3 小結(jié)

多酚類化合物治療高血壓的機(jī)制目前未完全明確，且多酚類化合物亞類眾多，治療高血壓的用量也未得到一致性結(jié)論。多酚類化合物具備低水溶性、低光穩(wěn)定性以及首關(guān)效應(yīng)等特點(diǎn)，故在體內(nèi)生物利用度較低[35]，雖然有膠囊制劑、納米制劑等產(chǎn)品可以克服生物利用度低的缺點(diǎn)，但是缺乏大規(guī)模、前瞻性的體內(nèi)研究。雖然多酚提取物的制備工藝尚未完全成熟，但是膳食多酚的降壓效果簡便而有效。隨著臨床研究的開展，多酚類化合物有望為高血壓的治療提供新思路。