任啟宏 張虹

030001 太原,山西醫(yī)科大學(xué)第五臨床醫(yī)學(xué)院

鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(sodium-glucose co-transporter 2,SGLT2)抑制劑作為一種有效的治療2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)的藥物,主要通過(guò)防止葡萄糖在腎臟的重吸收,促進(jìn)葡萄糖在尿液中的排泄,達(dá)到降糖的效果。同時(shí)也對(duì)心血管患者有益,特別是心力衰竭(heart failure,HF)患者,在射血分?jǐn)?shù)降低HF(heart failure with reduced ejection fraction,HFrEF)和射血分?jǐn)?shù)保留HF(heart failure with preserved ejection fraction,HFpEF)患者中,抑制SGLT2均可降低心血管死亡和住院的風(fēng)險(xiǎn)[1]。SGLT2抑制劑對(duì)合并射血分?jǐn)?shù)中間值心力衰竭的糖尿病患者心腎臨床結(jié)局也有一定的改善作用[1],也可降低急性心肌梗死患者的心力衰竭或心血管死亡及全因死亡的發(fā)生率[2]。隨著SGLT2抑制劑用于T2DM和HF的治療,其對(duì)于心律失常的潛在作用也逐漸收到了關(guān)注。HF和糖尿病均可增加心律失常的風(fēng)險(xiǎn),而SGLT2抑制劑在糖尿病和非糖尿病患者中都發(fā)現(xiàn)具有抗心律失常的作用[2]。本文就SGLT2抑制劑抗心律失常的作用機(jī)制、相關(guān)臨床試驗(yàn)、不良反應(yīng)、局限性以及未來(lái)的發(fā)展方向做一綜述。

1 SGLT2抑制劑的作用機(jī)制

1.1 對(duì)心肌氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)的影響

慢性全身炎癥、氧化應(yīng)激和纖維化在心律失常的發(fā)生機(jī)制中起關(guān)鍵作用[3]。有研究報(bào)道,恩格列凈能顯著減少心肌細(xì)胞肥大和間質(zhì)纖維化,減輕心血管氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)。同時(shí),達(dá)格列凈可顯著抑制T2DM模型小鼠的心肌NOD樣受體家族Pyrin域蛋白(NOD-like receptors family Pyrin domain containing,NLRP)3炎癥小體的激活,降低炎癥生物標(biāo)志物水平,從而發(fā)揮抗纖維化作用。在HFpEF的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中,達(dá)格列凈降低了炎癥因子,改善心臟功能?？ǜ窳袃艟哂锌寡缀涂估w維化的特性,可降低血清中白細(xì)胞介素6 (interleukin 6,IL-6)、腫瘤壞死因子受體1 (tumor necrosis factor 1,TNF-1)的水平[4]。因此,SGLT2抑制劑可能通過(guò)抗氧化應(yīng)激和抗炎反應(yīng)發(fā)揮抗心律失常的作用。

1.2 對(duì)心肌成纖維細(xì)胞及心肌重構(gòu)的影響

心肌纖維化是心臟重構(gòu)的重要組成部分,可導(dǎo)致心功能下降,甚至HF。異常激活的成纖維細(xì)胞會(huì)分泌細(xì)胞外基質(zhì)蛋白,導(dǎo)致心室功能受損和收縮功能障礙,促進(jìn)心臟纖維化,最終導(dǎo)致心律失常。Kang等[5]指出,恩格列凈抑制了Ⅰ型膠原、平滑肌肌動(dòng)蛋白、結(jié)締組織生長(zhǎng)因子和基質(zhì)金屬蛋白酶2等促纖維化標(biāo)志物,并降低了轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(transforming growth factor,TGF)β1誘導(dǎo)的成纖維細(xì)胞活化。因此,這可能是SGLT2抑制劑抗心律失常的潛在機(jī)制之一。

1.3 對(duì)心肌內(nèi)皮細(xì)胞及內(nèi)皮功能障礙的影響

內(nèi)皮功能失調(diào)與血管舒張能力減弱、炎癥和血栓形成前有關(guān)。在一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn),使用 SGLT2抑制劑的患者血管內(nèi)皮不僅糖萼厚度顯著增加,還可介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞誘導(dǎo)的NO釋放。NO是維持血管內(nèi)皮功能的重要因子,可進(jìn)一步改善血管內(nèi)皮功能。另外,SGLT2抑制劑通過(guò)改善內(nèi)皮功能障礙對(duì)抑制心律失常的發(fā)生具有積極作用。研究顯示,達(dá)格列凈顯著改善周圍微血管內(nèi)皮功能障礙。因此,SGLT2抑制劑可通過(guò)保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞的正常功能發(fā)揮抗心律失常作用。

1.4 對(duì)心肌能量代謝的影響

生理?xiàng)l件下,心肌能量主要由線粒體氧化代謝和葡萄糖代謝提供,當(dāng)心肌能量代謝發(fā)生變化時(shí),也會(huì)促進(jìn)心律失常的發(fā)生。有研究顯示,恩格列凈通過(guò)降低三酰甘油積累,顯著降低心肌和肝臟脂肪變性。但是,目前尚不清楚所觀察到的恩格列凈對(duì)心臟三酰甘油積累的影響是否具有組織特異性[6]。SGLT2抑制劑介導(dǎo)的心臟保護(hù)可能同酮體的形成有關(guān)。SGLT2抑制劑可增加肝臟酮體合成,尤其是β-羥丁酸,從而改善能量供應(yīng)[7]。在HF患者中,酮體能比葡萄糖或游離脂肪酸更高效率地產(chǎn)生ATP,且先于脂肪酸和葡萄糖被氧化。研究發(fā)現(xiàn),在無(wú)糖尿病的患者中,應(yīng)用SGLT2抑制劑治療也會(huì)增加循環(huán)酮體水平,為心臟提供額外的能量來(lái)源,提高心臟能量利用效率[8]。目前認(rèn)為,改善心肌細(xì)胞能量代謝是SGLT2抑制心律失常、減少心肌細(xì)胞壞死和心肌纖維化的主要原因,但還需要進(jìn)一步的研究來(lái)闡明SGLT2-抑制劑對(duì)心臟代謝和生物能量學(xué)的有益影響,以及如何進(jìn)一步發(fā)揮抗心律失常的作用。

1.5 對(duì)心肌細(xì)胞離子穩(wěn)態(tài)的影響

心肌Ca2+和Na+穩(wěn)態(tài)對(duì)于心臟信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、心律調(diào)節(jié)和心肌細(xì)胞能量產(chǎn)生至關(guān)重要[9],故研究Ca2+和Na+穩(wěn)態(tài)的分子機(jī)制對(duì)更好地理解心律失常的發(fā)生機(jī)制至關(guān)重要。

1.5.1 對(duì)心肌細(xì)胞Na+穩(wěn)態(tài)的影響 Na+/H+交換體(Na+/H+exchanger,NHE)在HF患者心肌細(xì)胞中其活性顯著增加。NHE增加,會(huì)起心肌細(xì)胞內(nèi)Na+超載,繼而通過(guò)線粒體NHE的作用導(dǎo)致心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載,并最終引起心肌細(xì)胞發(fā)生損傷、重構(gòu)和功能障礙[10]。研究表明,SGLT2抑制劑通過(guò)抑制HF時(shí)NHE-1的上調(diào)來(lái)影響心肌Na+負(fù)荷,繼而通過(guò)降低心肌膜和線粒體NHE,降低細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度,改善心肌興奮-收縮耦合,達(dá)到抑制心律失常的作用[11]。恩格列凈可抑制NHE-1,并迅速降低心肌Na+濃度。鈉通道位于不同類型的組織中,在膜電位的調(diào)節(jié)中起核心作用。它們?cè)谛募〖?xì)胞上高表達(dá),誘導(dǎo)動(dòng)作電位的初始去極化。CAST研究顯示,常見的Na+通道阻滯劑主要通過(guò)阻斷快速Na+電流(sodium current,INa)而起抗心律失常作用。然而,抑制晚Na+電流(late sodium current,INaL)也可誘導(dǎo)抗心律失常作用。 一項(xiàng)對(duì)HF模型小鼠的研究表明,恩格列凈顯著降低了INaL,但對(duì)INa沒(méi)有影響。另外,鉀通道像鈉通道一樣在各種組織中表達(dá),主要誘導(dǎo)快速鉀向外電流,導(dǎo)致動(dòng)作電位的超極化和終止。鉀通道阻滯劑如胺碘酮通過(guò)抑制鉀流出延長(zhǎng)動(dòng)作電位。達(dá)格列凈也被證明可以減輕代謝綜合征大鼠心室心肌細(xì)胞外向鉀電流(potassium current,IK)的降低[12]?？偟膩?lái)說(shuō),SGLT2抑制糖尿病心肌細(xì)胞通過(guò)調(diào)節(jié)INaL和IK,從而改變離子電流,最終影響心肌細(xì)胞復(fù)極化。

1.5.2 對(duì)心肌細(xì)胞Ca2+處理的影響 正常心肌細(xì)胞受到刺激時(shí),細(xì)胞膜發(fā)生去極化,L型鈣通道(L-type calcium channel,CaL)開放而起外鈣內(nèi)流,后者可激活肌漿網(wǎng)膜(sarcoplasmi creticulum,SR)上RYR受體操縱的鈣通道開放,從而導(dǎo)致網(wǎng)內(nèi)的鈣大量釋放,進(jìn)而引起細(xì)胞的收縮。線粒體NHE和肌漿網(wǎng)鈣-ATP酶(SERCA2a)在舒張期共同作用,降低胞漿內(nèi)Ca2+濃度而使心肌舒張。

心肌細(xì)胞內(nèi)CaMK Ⅱ過(guò)表達(dá)和Ca2+濃度升高是導(dǎo)致是心律失常發(fā)生的原因之一。長(zhǎng)期服用卡格列凈可顯著降低糖尿病和非糖尿病模型大鼠心肌組織的缺血/再灌注損傷,這可能與CaMK Ⅱ下降有關(guān)[13]。研究表明,恩格列凈降低HF模型小鼠心肌細(xì)胞中鈣/鈣調(diào)素依賴的蛋白激酶Ⅱ (calmodulin dependent protein kinase,CaMK Ⅱ)活性和CaMK II依賴的RYR磷酸化,從而顯著減少肌漿網(wǎng)Ca2+泄漏。有研究表明,CaMK Ⅱ活性的下調(diào)也可能抑制NHE-1的活性[14],間接達(dá)到抑制心律失常的作用。Bode等[15]表明索格列凈可改善HF模型大鼠左房結(jié)構(gòu)重塑和心房心肌病相關(guān)心律失常,其主要機(jī)制涉及改善心房心肌細(xì)胞Ca2+處理。Lee等[16]表明,恩格列凈可以阻斷RyR受體磷酸化,增加心肌肌漿網(wǎng)SERCA2a表達(dá),從而改善心室肌細(xì)胞Ca2+穩(wěn)態(tài)失衡,增加肌質(zhì)網(wǎng)鈣濃度。達(dá)格列凈可以降低糖尿病模型大鼠心肌細(xì)胞中T型Ca2+和L型Ca2+電流的振幅,而CaL電流是SR釋放的主要觸發(fā)因素。

總之,目前認(rèn)為SGLT2抑制劑可以通過(guò)抑制NHE-1,從而降低心肌細(xì)胞Na+和Ca2+濃度,增加線粒體內(nèi)Ca2+濃度,提高Ca2+處理相關(guān)蛋白的表達(dá)或調(diào)節(jié)心肌內(nèi)Ca2+濃度穩(wěn)態(tài),以減少心律失常的發(fā)生。這可能也是該藥物抗心律失常的機(jī)制之一。

1.6 對(duì)心臟電生理的影響

心肌電重構(gòu)可引起有效不應(yīng)期的縮短和延長(zhǎng)或傳導(dǎo)不協(xié)調(diào)。SGLT2抑制劑對(duì)心臟電生理變化具有調(diào)節(jié)和穩(wěn)定作用,這可能是SGLT2抑制劑發(fā)揮抗心律失常作用的潛在機(jī)制。研究表明,恩格列凈降低了HF模型小鼠心肌細(xì)胞鈉通道的INaL,但在健康小鼠心肌細(xì)胞中沒(méi)有降低[17]。INaL的減少有助于減少心臟動(dòng)作電位持續(xù)時(shí)間的延長(zhǎng),并可能防止與動(dòng)作電位延長(zhǎng)相關(guān)的心律失常。另外,恩格列凈治療不僅顯著改善了索他洛爾誘導(dǎo)的大鼠QTc延長(zhǎng),而且顯著降低了兔心臟缺血-再灌注后對(duì)室性心律失常的影響[18]。因此,SGLT2抑制劑可能通過(guò)直接改變病變心臟的電生理特性來(lái)抑制心律失常。

1.7 降低心臟前后負(fù)荷

降低血壓或心臟后負(fù)荷可能消除因其引起的心律失常。SGLT2抑制劑主要作用于腎近端小管上皮細(xì)胞SGLT2受體,抑制Na+和葡萄糖的再吸收,顯著增加尿量,降低心臟前負(fù)荷和心肌耗氧量,從而減輕體重、改善心臟功能[19]。SGLT2抑制劑也能改善血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的功能,降低血管硬度和血管阻力。此外,全身Na+的減少可以緩解動(dòng)脈硬化,激活電壓門控鉀通道和蛋白激酶G,導(dǎo)致血管擴(kuò)張,進(jìn)一步降低心臟負(fù)荷[20]。因此,SGLT2抑制劑可能通過(guò)降低心臟前、后負(fù)荷機(jī)制起到抗心律失常的作用。

1.8 抑制交感神經(jīng)活動(dòng)

心臟交感神經(jīng)過(guò)度支配和自主神經(jīng)失調(diào)會(huì)導(dǎo)致心律失常。有研究表明,SGLT2抑制劑可抑制交感神經(jīng)張力,減少血漿交感神經(jīng)活性物質(zhì)的分泌,降低對(duì)心肌細(xì)胞產(chǎn)生直接毒性作用以及心肌耗氧量,保護(hù)和維持正常的心功能。SGLT2抑制劑還能降低交感神經(jīng)中酪氨酸羥化酶的表達(dá),減少去甲腎上腺素的分泌,降低交感神經(jīng)對(duì)效應(yīng)器官的作用。此外,還可通過(guò)某些間接機(jī)制調(diào)節(jié)交感神經(jīng)活動(dòng)。例如,可以通過(guò)降低血漿瘦素水平來(lái)抑制交感神經(jīng)活動(dòng)。SGLT2抑制劑還可通過(guò)利鈉作用降低下丘腦終板血管區(qū)神經(jīng)活動(dòng),從而降低Na+在血液中的濃度,降低交感神經(jīng)張力[21]。因此,抑制交感神經(jīng)可能也是SGLT2抑制劑抗心律失常的一個(gè)機(jī)制。

2 SGLT2抑制劑抗心律失常的臨床試驗(yàn)

2.1 SGLT2抑制劑和心房顫動(dòng)(atrial fibrillation,AF)

一項(xiàng)回顧性觀察研究評(píng)估了SGLT2抑制劑對(duì)903例HF患者發(fā)生AF的影響[22]。與未接受SGLT2抑制劑治療的患者相比,接受SGLT2抑制劑治療的患者AF患病率較低(8.4%比12.1%)。在調(diào)整了潛在的混雜因素后,SGLT2抑制劑可使AF的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低24%。試驗(yàn)表明,SGLT2抑制劑可降低HF患者發(fā)生AF的風(fēng)險(xiǎn),其效果與年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)、腎功能和心功能(NYHA分級(jí))無(wú)關(guān)。

T2DM與非缺血性擴(kuò)張型心肌病(dilated cardiomyopathy,DCM)患者新發(fā)AF相關(guān)。一項(xiàng)對(duì)210例非缺血性DCM患者(60例T2DM患者,150例非T2DM患者)的研究表明,SGLT2抑制劑治療可顯著降低新發(fā)AF的發(fā)生[23]。

EMPA-REG OUTCOME試驗(yàn)的事后分析探討了合并AF(389例)和不合并AF(6 631例)患者的不良心血管結(jié)果的風(fēng)險(xiǎn)和腎臟預(yù)后,并評(píng)估了恩格列凈的益處[24]。結(jié)果發(fā)現(xiàn),不良心血管事件在合并AF患者中更常見。與安慰劑相比,恩格列凈在AF患者和非AF患者中均持續(xù)減少心血管死亡或HF住院率。另一項(xiàng)研究評(píng)估了的糖尿病患者中使用SGLT2抑制劑(15 606例)與二肽基肽酶4抑制劑(12 383例)相關(guān)的新發(fā)AF風(fēng)險(xiǎn)。試驗(yàn)表明,與二肽基肽酶4抑制劑相比,使用SGLT2抑制劑患者的新發(fā)AF風(fēng)險(xiǎn)更低。

DECLARE-TIMI 58試驗(yàn),評(píng)估了達(dá)格列凈與安慰劑對(duì)17 160例T2DM高?；颊叩寞熜Ш桶踩?。研究表明,達(dá)格列凈可使AF或心房撲動(dòng)事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低19%。無(wú)論患者既往有無(wú)AF、動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病或HF病史,這種效果均持續(xù)存在的[25]。

一項(xiàng)包含38 335例T2DM患者的16項(xiàng)試驗(yàn)的薈萃分析顯示,與安慰劑相比,SGLT2抑制劑顯著降低AF或心房撲動(dòng)或全因死亡率[26]。近期更新的另一項(xiàng)系統(tǒng)綜述和薈萃分析表明,SGLT2抑制劑與AF發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān),但對(duì)心房撲動(dòng)和心臟驟停的發(fā)生均無(wú)明顯影響[27]。

2.2 SGLT2抑制劑和室性心律失常

DAPA-HF研究結(jié)果表明,達(dá)格列凈可降低HFrEF患者室性心律失常、心臟驟?；蜮赖娘L(fēng)險(xiǎn)[28]。但是,在DAPA-CKD試驗(yàn)中,并未發(fā)現(xiàn)達(dá)格列凈對(duì)心血管死亡或心臟驟停的明顯影響[29]。

對(duì)于HFpEF患者,目前已有的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)并未發(fā)現(xiàn)使用SGLT2抑制劑可減少心臟驟停發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。但是,最近的一項(xiàng)薈萃分析表明,SGLT2抑制劑可顯著降低HFpEF患者的HF住院等復(fù)合結(jié)局,但對(duì)心血管死亡或全因死亡率無(wú)顯著影響[30]。

3 不良反應(yīng)

雖然SGLT2抑制劑減少了HF患者的住院和不良心血管事件,但其不良反應(yīng),如尿路感染或酮癥酸中毒,以及相關(guān)的脫靶效應(yīng)需要被重視。該藥物最突出的不良反應(yīng)是泌尿道和生殖器感染。

4 局限性

SGLT2抑制劑仍有有一些局限性。首先,大量的臨床證據(jù)顯示該藥物對(duì)AF患者有明顯的治療作用,但是實(shí)驗(yàn)組均是被診斷為T2DM或心血管疾病的患者,這意味著AF的發(fā)病率更高。SGLT2抑制劑對(duì)AF的潛在有益作用是由于多重機(jī)制改善HF,還是直接作用于心肌,目前尚不清楚。其次,SGLT2抑制劑對(duì)于室性心律失常的治療作用仍存在爭(zhēng)議,作用機(jī)制尚不完全清楚,抗心律失常作用需要前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí);第三,心肌細(xì)胞內(nèi)幾乎不表達(dá)SGLT2受體,這類藥物的作用可能通過(guò)心肌中的脫靶作用發(fā)生。還需要進(jìn)一步的研究來(lái)更好地理解SGLT2抑制劑與對(duì)抗心律失常發(fā)生有關(guān)的細(xì)胞和電生理機(jī)制;第四,在代謝綜合征相關(guān)的HFpEF大鼠模型中,發(fā)現(xiàn)SGLT-1和SGLT2雙抑制劑索格列凈對(duì)左心房重構(gòu)和細(xì)胞心律失常發(fā)生有影響,不僅減輕了左心房結(jié)構(gòu)重構(gòu),還改善了體外Ca2+介導(dǎo)的細(xì)胞心律失常發(fā)生。因此,SGLT2抑制劑的抗心律失常作用是否通過(guò)額外的SGLT1抑制進(jìn)一步增強(qiáng)仍不清楚。最后,在實(shí)際使用SGLT2抑制劑過(guò)程中應(yīng)考慮到其不良反應(yīng),比如長(zhǎng)時(shí)間使用會(huì)出現(xiàn)尿路和生殖器感染、糖尿病酮癥酸中毒以及脫靶效應(yīng)等副作用。

5 展望

SGLT2抑制劑作為抗心律失常藥物的證據(jù)尚不充分。SGLT2抑制劑可能具有Ⅰ類(阻滯晚期鈉電流)、Ⅱ類(交感神經(jīng)系統(tǒng)抑制)、Ⅲ類(抑制鉀通道)和Ⅳ類(胞質(zhì)鈣調(diào)節(jié))抗心律失常藥物屬性。因此,SGLT2抑制劑能夠同時(shí)作用于多個(gè)靶點(diǎn)發(fā)揮抗心律失常的作用。這為新型AAD藥物的開發(fā)提供了新的視角擇。

利益沖突：無(wú)