陳美麗,侯繼鵬,邵長健

(魯南制藥集團(tuán)股份有限公司 國家手性制藥工程技術(shù)研究中心,山東 臨沂 273400)

鹽酸多奈哌齊,是一種長效的阿爾茨海默病(AD)的對癥治療藥,是第二代膽堿酯酶(ChE)抑制劑,選擇性強(qiáng),作用時(shí)間長。鹽酸多奈哌齊是日本衛(wèi)材制藥公司開發(fā),1997年首次在美國上市。本品對神經(jīng)元乙酰膽堿酯酶具有高度選擇性,無肝臟毒性,臨床用于治療AD?？诒榔瑸榭谇凰籴尳o藥系統(tǒng)一種,服用不需用水,為患者提供了一種新的藥物服用方式,特別適用于有吞咽困難、臥床病人和老幼病人[1]。有關(guān)研究表明,口崩片臨床上更容易被患者接受[2],不但方便急性發(fā)作時(shí)使用,而且還減輕了護(hù)士的負(fù)擔(dān)[3]。

目前,口腔崩解片常用的制備技術(shù)最初主要有壓片法和凍干法兩種,其中壓片法又分為直接壓片法、濕法制粒壓片法、干法制粒法等等,隨后又出現(xiàn)了許多新的技術(shù):基于預(yù)混輔料的粉末直壓、微波照射、3D打印技術(shù)、固態(tài)溶液技術(shù)等,但目前上市的產(chǎn)品多為壓片法制備[4]。目前歐美日上市的口腔崩解片主要采用凍干法或直接壓片法,直接壓片法是制備崩解片為簡單的方式,但對于原輔料的粉體學(xué)性質(zhì)尤其是流動(dòng)性存在特定要求,為了獲得較好的流動(dòng)性輔料用量較大,片重較大。冷凍干燥法是在低溫條件下,將藥物定量分裝于一定模具中冷凍成固態(tài),再通過升華作用去除水分。使用該種方法制備的口崩片因富含孔隙及可溶性基質(zhì),崩解更迅速,改善服藥順應(yīng)性,更方便老人及兒童服用。并對本法制得的鹽酸多奈哌齊口崩片進(jìn)行了初步質(zhì)量評價(jià)[5]。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

冷凍干燥機(jī)(寧波新芝生物科技股份有限公司);T25高剪切混合乳化機(jī)(德國IKA 公司);HD2004W電動(dòng)攪拌機(jī)(上海司樂儀器有限公司);KB-1口崩片崩解時(shí)限測定儀(天津市天大天發(fā)科技有限公司);1200型高效液相色譜儀(美國Agilent公司);RC806型溶出度測定儀(天津市天大天發(fā)科技有限公司)。

1.2 試藥

鹽酸多奈哌齊(迪嘉藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司);明膠200LB(羅賽洛明膠有限公司);普魯蘭多糖(山東康納馨生物科技股份有限公司);右旋糖酐40(山東金洋藥業(yè)有限公司);甘氨酸(天津天藥藥業(yè)有限公司);甘露醇(石家莊華旭藥業(yè)有限責(zé)任公司);阿斯巴甜(湖南九典宏陽制藥有限公司)。

2 處方篩選

2.1 制備工藝

按照處方量稱取明膠(或其他骨架支撐劑)及適量純化水,將明膠(其他骨架支撐劑)加入到純化水中,經(jīng)65 ℃水浴加熱(其他骨架支撐劑攪拌500 r/min)溶解,溶液冷卻至25 ℃以下;稱取處方量甘露醇和鹽酸多奈哌齊,加入到上述溶液中,剪切4 000 r/min,剪切5 min使其完全溶解;加純化水定容,攪拌速度調(diào)至500 r/min,攪拌5 min。對溶液進(jìn)行真空脫氣后灌裝,灌裝結(jié)束后放入-40 ℃冰箱預(yù)凍20 min。隨后將樣品放入凍干機(jī)中進(jìn)行真空干燥。

2.2 鹽酸多奈哌齊口崩片評價(jià)指標(biāo)

2.2.1 外觀性狀

表面平整,外觀應(yīng)飽滿,色澤均一。

2.2.2 口感

選3名志愿者進(jìn)行評價(jià),將自制制劑置于舌上,待藥片完全崩解后,吐出,溫水漱口,記錄口感。

2.2.3 崩解時(shí)限[6]

口崩片與普通片劑的主要質(zhì)量控制指標(biāo)區(qū)別為崩解時(shí)限,國外對口崩片的崩解時(shí)限一般要求在15 s,我國要求在1 min內(nèi)完全崩解。參考國內(nèi)外口崩片崩解時(shí)限相關(guān)文獻(xiàn)[7-9],最終確定按《中國藥典》2020年版四部通則0921口崩片崩解時(shí)限檢查法進(jìn)行測定,應(yīng)在60 s內(nèi)崩解。每個(gè)處方測6片。

2.2.4 溶出曲線[10]

照日本仿制藥廠家鹽酸多奈哌齊口崩片溶出度測定方法要求,第二法(槳法),轉(zhuǎn)速:50 r/min,介質(zhì):pH值1.2鹽酸介質(zhì)、pH值3.0醋酸鹽緩沖液、pH值6.8磷酸鹽緩沖溶液,體積900 mL,水浴溫度:(37±0.5) ℃,分別在5,10,15,20,30,45,60 min取樣,取樣5 mL,經(jīng)0.45 μm微孔濾膜過濾,取續(xù)濾液作為供試品溶液;另取對照品適量,配制成濃度為5.5 μg/mL。分別取上述兩種溶液,按照如下色譜條件:C18(150 mm×4.6 mm,5 μm);流動(dòng)相:乙腈-水-高氯酸(V乙腈∶V水∶V高氯酸=350∶650∶1),流速:1.0 mL/min;檢測波長:271 nm;進(jìn)樣量:20 μL,計(jì)算溶出度。

2.3 處方的初步篩選與優(yōu)化

凍干口崩片的處方組成為主藥,骨架支撐劑及其他輔料。常見的骨架支撐劑包括:多元醇類(甘露醇、山梨醇等)、多糖類(普魯蘭、蔗糖、乳糖等)、氨基酸類(甘氨酸等)、膠類(明膠、阿拉伯膠、黃原膠)、聚合物類(右旋糖酐、聚乙烯吡咯烷酮等)。在實(shí)際生產(chǎn)中常選擇一種或合適比例的幾種混合物進(jìn)行添加,用以保持藥物混懸液的穩(wěn)定性、支撐骨架結(jié)構(gòu)、增加成品硬度。

2.3.1 凍干骨架支撐劑的篩選

參考已上市凍干口崩片處方,多選用明膠、甘露醇做骨架支撐劑。考慮到明膠容易產(chǎn)生交聯(lián),并且存在傳播病毒風(fēng)險(xiǎn),對其他類型的骨架支撐劑也進(jìn)行了篩選。

對鹽酸多奈哌齊10 mg規(guī)格口崩片進(jìn)行處方篩選,初步確定片重為35 mg,甘露醇作為其中骨架支撐劑之一,對其他骨架支撐劑明膠、普魯蘭多糖、甘氨酸、右旋糖酐40進(jìn)行了考察,結(jié)果見表1。

表1 凍干骨架劑的選擇

表1結(jié)果顯示,明膠成型性好,但口感稍差,黏膩感較重;普魯蘭多糖成型性與口感均較好;甘氨酸和右旋糖酐40成型性一般,口感一般。綜合比較,最終選擇普魯蘭多糖作為另一骨架支撐劑。

2.3.2 處方用量的篩選

在輔料選擇的基礎(chǔ)上,對影響口崩片質(zhì)量的主要因素普魯蘭多糖用量(A)、純化水用量(B)、阿斯巴甜用量(C)以此三個(gè)因素,取3個(gè)水平(因素水平見表2)。

表2 因素水平表

本實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步采用正交設(shè)計(jì)法按L9(33)正交表設(shè)計(jì)三因素三水平的正交試驗(yàn),以口崩片外觀、口感、崩解時(shí)間為主要考察指標(biāo),優(yōu)化處方;外觀評價(jià)指標(biāo)為表面是否平整及評分1～5分;口感評價(jià)指標(biāo)為口腔內(nèi)崩解時(shí)間及味道評分1～5分;崩解時(shí)限評價(jià)指標(biāo)為崩解快慢1～5分;所有考察項(xiàng)目5分最優(yōu)。試驗(yàn)結(jié)果與分析見表3。

表3 正交試驗(yàn)結(jié)果與分析

由表3見,實(shí)驗(yàn)5對應(yīng)的制劑各項(xiàng)指標(biāo)最好,本實(shí)驗(yàn)中普魯蘭用量為主要因素,處方最優(yōu)組合為A2B2C3。

2.4 工藝優(yōu)化

在冷凍干燥過程中,物料的共晶點(diǎn)和共熔點(diǎn)是凍干工藝中最為重要的兩個(gè)參數(shù)。物料預(yù)凍溫度要低于物料共晶點(diǎn)5～10 ℃,保證物料完全凍結(jié),預(yù)凍溫度過低,增加生產(chǎn)成本;預(yù)凍溫度高于共晶點(diǎn),則物料中的水分不能完全凍結(jié),以至于水分不能完全以冰的形式升華,干燥過程容易發(fā)生局部沸騰和起泡現(xiàn)象,導(dǎo)致物料發(fā)生收縮和失形等質(zhì)量問題。干燥過程中,隨溫度逐漸升高,完全凝固的溶質(zhì)和溶劑開始融化,此時(shí)溫度即為共熔點(diǎn)。升華干燥時(shí)物料溫度不能高于其共熔點(diǎn),否則物料會融化,導(dǎo)致物料沸騰,在物料內(nèi)部產(chǎn)生氣泡、充氣膨脹或干縮等現(xiàn)象,影響凍干制品的質(zhì)量[11-12]。

對處方確定后的樣品進(jìn)行DSC檢測,共晶點(diǎn)檢測結(jié)果如圖1所示。

圖1 DSC檢測圖

根據(jù)檢測數(shù)據(jù)設(shè)定凍干曲線,以外觀,崩解時(shí)限及水分為檢測指標(biāo),對比不同凍干曲線樣品,見表4。

表4 凍干曲線設(shè)置

由表4可見,-30 ℃進(jìn)箱,溫度稍高,與共晶點(diǎn)接近,片子在進(jìn)箱過程中有融化現(xiàn)象,維持30 min過程中,仍未凍實(shí),干燥過程中發(fā)生氣泡現(xiàn)象。-40 ℃進(jìn)箱,溫度合適,曲線2與曲線3相比,水分差別不大,選用曲線2作為最終曲線。

3 考察

3.1 放大三批檢測結(jié)果

采用冷凍干燥法制備的口崩片,崩解明顯比普通壓片法制備的口崩片快。采用最終確定的處方工藝平行制備三批樣品,對樣品進(jìn)行口感,崩解時(shí)限及溶出度檢測[7]。各檢測指標(biāo)如表5所示。

表5 放大三批樣品質(zhì)量研究結(jié)果

3.2 本品與上市品進(jìn)行溶出曲線比較

考察自研制劑,對比不同溶出介質(zhì)中的溶出曲線。結(jié)果表明,自研制劑崩解及溶出均快于市售制劑[10],見圖2。

圖2 自研制劑與市售制劑不同介質(zhì)中的溶出曲線圖

4 討論

鹽酸多奈哌齊口崩片采取凍干工藝試制,無需添加大量填充劑與崩解劑,輔料用量少,片型小,可實(shí)現(xiàn)無水吞服,服用更方便。通過放大生產(chǎn)及穩(wěn)定性考察,驗(yàn)證了處方工藝的重現(xiàn)性及穩(wěn)定性,結(jié)果令人滿意,可用于大規(guī)模生產(chǎn)。