劉 芳，陳 靜，張麗新，成 華△

（1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京潞河醫(yī)院，北京 101149； 2.內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010017）

利奧西呱為口服的可溶性鳥苷酸環(huán)化酶受體激動劑，適用于慢性血栓栓塞性肺動脈高壓（CTEPH）且世界衛(wèi)生組織心功能分級（WHO-FC）為Ⅱ級/Ⅲ級的成年患者或動脈型肺動脈高壓（PAH）且WHO - FC 為Ⅱ級/Ⅲ級的成年患者，以改善患者的運(yùn)動能力。2013年在美國上市，2014 年初日本及歐洲批準(zhǔn)用于治療CTEPH 和PAH［1］，2018 年9 月在中國上市。目前，關(guān)于利奧西呱安全性的研究多為臨床試驗，暫無上市后基于大數(shù)據(jù)的藥品不良事件（ADE）信號的系統(tǒng)性研究。美國食品和藥物管理局（FDA）不良事件報告系統(tǒng)（FAERS）收集了由不同地區(qū)醫(yī)療保健專家、制藥廠商、患者等自發(fā)上報的ADE 報告，每季度更新1 次。本研究中基于FAERS 數(shù)據(jù)庫挖掘利奧西呱的ADE 信號，以期為臨床合理用藥提供參考?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

通過OpenVigil 2.1 數(shù)據(jù)平臺收集FAERS數(shù)據(jù)庫自建庫起至2022 年3 月31 日有關(guān)利奧西呱的ADE 報告，分別以“Riociguat”“Adempas”為檢索詞進(jìn)行檢索。

1.2 數(shù)據(jù)提取與篩選

剔除原始數(shù)據(jù)中重復(fù)上報和ADE 為空白或非目的藥品名稱的報告，清洗數(shù)據(jù)，為減少“適應(yīng)證偏倚”（將處方藥物的適應(yīng)證報告為ADE）的影響，本研究中將與藥物適應(yīng)證相關(guān)的首選術(shù)語（PT）刪除，獲得目標(biāo)藥物的ADE 數(shù)據(jù)。根據(jù)《ICH 國際醫(yī)學(xué)用語詞典》25.0 版（MedDRA 25.0）中的PT 和系統(tǒng)器官分類（SOC）對ADE進(jìn)行分類。

1.3 數(shù)據(jù)挖掘

采用頻率法檢測利奧西呱的ADE 信號，統(tǒng)計指標(biāo)為報告比值比（ROR）和比例報告比（PRR）［2］?；诒壤Ш鉁y量法（表1 和表2）計算ROR與PRR，當(dāng)目標(biāo)ADE出現(xiàn)頻率高于整個數(shù)據(jù)庫背景頻率的閾值時，則代表出現(xiàn)1 個ADE 信號，且ROR和PRR越大，ADE 信號越強(qiáng)，說明目標(biāo)藥物與目標(biāo)ADE 之間的統(tǒng)計學(xué)關(guān)系越強(qiáng)。納入同時滿足ROR法和PRR法信號要求的ADE。

表1 比例失衡測量法四格表Tab.1 Four grid table for proportional unbalance measurement method

表2 比例失衡測量法計算公式Tab.2 Calculation formula for proportional unbalance measurement method

2 結(jié)果

2.1 ADE 報告的基本情況

共收集到以利奧西呱為首要懷疑藥物的ADE 報告6 551 份，涉及患者6 551 例；報告數(shù)據(jù)來源于39 個國家，其中上報數(shù)量排名前3 的國家分別為美國（84.69%）、日本（3.01%）、加拿大（2.69%），中國僅上報2 例；男女比例為1∶2.22；年齡≥60 歲的患者占比最高（54.24%）；結(jié)局以死亡和住院治療為主，分別占33.86%和33.83%。詳見表3。

表3 利奧西呱ADE報告基本信息（n=6 551）Tab.3 Basic information of riociguat ADE reports（n=6 551）

2.2 各SOC 的ADE 報告與信號挖掘情況

挖掘到利奧西呱的ADE 信號584 個，排除適應(yīng)證及產(chǎn)品問題、各類損傷、中毒及操作并發(fā)癥、各種手術(shù)及醫(yī)療操作、各種先天性家族性遺傳性疾病、社會環(huán)境等與藥物治療無關(guān)的信號167 個，最終獲得ADE 信號417個，其中358個（85.85%）ADE 信號在中文藥品說明書中未提及。涉及21 個SOC，SOC 報告數(shù)排名前5 的分別為胃腸道系統(tǒng)疾病、呼吸系統(tǒng)/胸及縱隔疾病、全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)、各類檢查、各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病。詳見表4。SOC 項下報告數(shù)排名前5 的ADE 和信號分析結(jié)果見表5，ADE 發(fā)生頻次排名前10 的分別為死亡、呼吸困難、頭痛、血壓降低、外周水腫、頭暈、惡心、腹瀉、疲勞、液體潴留。

表4 利奧西呱ADE信號與累及系統(tǒng)/器官（n=417）Tab.4 ADE signals of riociguat and the involved systems /organs（n=417）

表5 利奧西呱各SOC項下報告數(shù)排名前5的ADE和信號分析結(jié)果Tab.5 Top five ADE reports under each SOC of riociguat and the signal analysis results

ROR法信號強(qiáng)度排名前50的ADE信號見表6，其中66.00%的ADE在中文藥品說明書中未提及，檢索文獻(xiàn)以進(jìn)一步分析，但均尚無相關(guān)報道。警戒信號排名前10的分別為腸梗阻、副鼻竇不適、缺鐵性貧血、畏光、腦利尿鈉肽升高、痔瘡、低血糖、味覺障礙、味覺喪失、血壓異常。

表6 利奧西呱ADE信號強(qiáng)度排名前50的PT（ROR法）Tab.6 Top 50 PT in the terms of signal intensity of riociguat - induced ADEs（ROR method）

3 討論

3.1 OpenVigil 2.1 數(shù)據(jù)平臺

FAERS 數(shù)據(jù)庫為自發(fā)呈報數(shù)據(jù)庫，上報的數(shù)據(jù)本身存在一定局限性，如上報信息不完整、報告不規(guī)范、重復(fù)上報等。OpenVigil 2.1數(shù)據(jù)平臺基于外部藥物數(shù)據(jù)庫Drugbank 和drugs@FDA 對FAERS 數(shù)據(jù)庫的信息進(jìn)行映射，僅加載具有完整病例信息的報告。本研究中剔除了信息不完整的報告，故數(shù)據(jù)的質(zhì)量更可靠，分析更完整［3］。

3.2 已知的ADE

ADE發(fā)生頻次排名前10的分別為死亡、呼吸困難、頭痛、血壓降低、外周水腫、頭暈、惡心、腹瀉、疲勞、液體潴留。其中，呼吸困難和疲勞為利奧西呱中文藥品說明書未提及的ADE。中文藥品說明書記載，Ⅲ期臨床試驗中最常見的ADE 為頭痛、頭暈、消化不良、外周水腫、惡心、腹瀉和嘔吐，與本研究中的5個信號重疊。日文藥品說明書記載，呼吸困難、疲勞、鼻塞發(fā)生率為1%～10%，為常見ADE，說明本研究結(jié)果可靠。

CHEST-1 試驗［4］結(jié)果表明，常見的嚴(yán)重藥品不良事件（SAE）為肺動脈高壓惡化、胸痛、咳嗽和右心室衰竭，2.5 mg 組（最大劑量）的藥物相關(guān)SAE 包括肝酶水平升高、暈厥前期、急性腎衰竭、食管疼痛和食道腫脹、室上性心動過速、全身性水腫和頸部疼痛，甚至可能因膿毒癥和咯血導(dǎo)致死亡。PATENT-1試驗［5］結(jié)果表明，最常見的SAE 為右心室衰竭和咯血，藥物相關(guān)的SAE包括胃炎和急性腎衰竭，其他ADE 包括國際標(biāo)準(zhǔn)化比值升高、活化部分凝血酶原時間延長、上呼吸道感染、背痛、血清肌酐水平升高、四肢疼痛和失眠。

一項納入510 例CTEPH 患者的Meta 分析結(jié)果顯示，利奧西呱的常見ADE 為消化不良和周圍水腫，未觀察到其他SAE，利奧西呱組患者頭痛、頭暈、鼻咽炎、惡心、嘔吐、腹瀉、低血壓、上呼吸道感染、便秘、呼吸困難和咳嗽的發(fā)生率與安慰劑組比較無顯著差異（P>0.05），但其導(dǎo)致消化不良和周圍水腫的發(fā)生率較高［6］。

一項日本上市后監(jiān)測的中期數(shù)據(jù)研究結(jié)果顯示，利奧西呱治療CTEPH 的患者中，19.5%報告了ADE，2.1%報告了SAE［7］。發(fā)生率不低于0.5%的ADE 分別為低血壓（5.9%）、頭痛（3.0%）、頭暈（1.9%）、胃食管反流病（1.5%）、腹瀉（1.3%）、惡心（1.0%）、腹部不適（0.9%）、外周水腫（0.8%）、消化不良（0.6%）、咯血（0.6%），超過0.1% 的SAE 為低血壓（0.4%）、頭暈（0.2%）、缺氧（0.2%）。

3.3 新的ADE 風(fēng)險信號

由表6 可知，中文藥品說明書未提及的ADE 風(fēng)險信號有33 個，信號強(qiáng)度排名前10 的風(fēng)險信號中腸梗阻、畏光、痔瘡、低血糖、味覺障礙和味覺喪失在藥品說明書及Ⅲ期臨床試驗中均未提及。在PubMed 數(shù)據(jù)庫中暫未檢索到相關(guān)ADE 的報道。由表4 可知，SOC 眼器官疾病、耳及迷路類疾病、肝膽系統(tǒng)疾病、良性/惡性及性質(zhì)不明的腫瘤（包括囊狀和息肉狀）、免疫系統(tǒng)疾病和內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病項下的ADE 信號在藥品說明書及臨床研究中均未提及。可見，臨床應(yīng)用利奧西呱時應(yīng)密切關(guān)注頭痛、頭暈、消化不良、外周水腫、惡心、腹瀉、嘔吐、呼吸困難、疲勞等已知的ADE，以及腸梗阻、畏光、痔瘡、低血糖、味覺障礙/ 喪失等藥品說明書未提及的ADE，一旦發(fā)生應(yīng)立即對癥處理。建議患者在用藥過程中注意飲食營養(yǎng)均衡，警惕可能出現(xiàn)的低血糖。

3.4 小結(jié)

本研究中基于FAERS數(shù)據(jù)庫，利用ROR法與PRR法挖掘利奧西呱上市后的安全警戒信號，為合理用藥提供參考。應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注利奧西呱可能引發(fā)的腸梗阻、畏光、痔瘡、低血糖、味覺障礙、味覺喪失等藥品說明書中暫未收錄、但真實世界信號強(qiáng)度較高的ADE，應(yīng)用該藥前應(yīng)做好評估，密切關(guān)注疾病進(jìn)展，如發(fā)生ADE 及時采取干預(yù)措施，必要時停藥，以降低臨床用藥風(fēng)險。