翟巧利，朱秋珍，李 婷，侯曉麗，辛蓓瑋，劉 娟，時扣榮

（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬第七人民醫(yī)院，上海 200137）

急性肺栓塞（APE）是一種高致殘率、高致死率、高誤診率的常見疾病，僅2018 年就有超過10 萬人因肺栓塞死亡［1］。APE 是住院患者的常見并發(fā)癥，是心血管疾病死亡的第三大常見原因，僅次于急性心肌梗死和中風(fēng)。流行病學(xué)研究表明，肺栓塞的發(fā)病率為3.9‰～11.5‰［2-3］，且發(fā)病率逐年升高。隨著肺栓塞的研究深入及新型口服抗凝藥物的出現(xiàn)，肺栓塞患者的死亡率呈下降趨勢［4］。消化道出血是抗凝治療常見的嚴(yán)重并發(fā)癥，出現(xiàn)APE 合并消化道出血時應(yīng)平衡抗凝治療的臨床獲益與風(fēng)險，尋找啟動抗凝的合適時機(jī)，并選擇出血風(fēng)險相對小的抗凝藥物。本研究中探討了臨床藥師在1例APE 并消化道出血患者抗凝治療中的作用。現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 病例資料

患者，女，84 歲，身高161 cm，體質(zhì)量51 kg，2021 年2 月15 日因“胸悶、氣促1 周”入院，活動受限，伴少許咳嗽。入院體格檢查示，體溫36.5 ℃，脈搏82次/分，呼吸20 次/ 分，血壓118/ 70 mmHg（1 mmHg = 0.133 kPa）。輔助檢查示，白細(xì)胞計(jì)數(shù)8.99×109/L，中性粒細(xì)胞百分比74.3%，淋巴細(xì)胞百分比14.3%↓，血紅蛋白105.0 g/ L↓，凝血功能指標(biāo)活化部分凝血活酶時間（APTT）23.6 s↓，纖維蛋白降解產(chǎn)物（FDP）21.4μg/mL↑，D-二聚體（D-D）9.80 mg/L↑。胸部CT示，兩肺慢性間質(zhì)性炎癥，氣管壁鈣化。入院診斷為APE。

1.2 治療經(jīng)過

2月15日至17日，予低分子量肝素鈣注射液4 100 AxaIU皮下注射、每12小時1次治療APE。2月17日，患者大便隱血陽性，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)2.67×1012/L↓，血紅蛋白86 g/L↓，診斷為急性消化道出血。FDP 12.6 μg/ mL↑，D- D 5.81 mg/L↑，提示患者凝血功能異常。臨床藥師會診后，建議立即停用低分子量肝素鈣注射劑，加用質(zhì)子泵抑制劑保護(hù)胃黏膜，密切觀察患者的生命體征及出血情況。醫(yī)師采納臨床藥師建議，停用低分子量肝素鈣，予注射用艾司奧美拉唑（40 mg、靜脈滴注、每天2 次）抑酸護(hù)胃；并加用卡絡(luò)磺鈉氯化鈉注射液（80 mg、靜脈滴注、每天2 次）止血?；颊咿D(zhuǎn)入重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）進(jìn)一步治療，予腸外營養(yǎng)、輸血、抗感染、化痰、保肝、護(hù)胃、止血（氨甲環(huán)酸注射液、注射用白眉蛇毒血凝酶）、補(bǔ)充凝血因子等一般對癥治療。臨床藥師考慮2種止血藥物聯(lián)用可能會增加患者的血栓風(fēng)險，且止血藥物靜脈給藥用于消化道出血的療效尚未證實(shí)，建議停用氨甲環(huán)酸注射液，醫(yī)師采納。2 月23 日，復(fù)查凝血功能，好轉(zhuǎn)（圖1），病情尚平穩(wěn)，轉(zhuǎn)入普通病房，繼續(xù)予注射用艾司奧美拉唑（40 mg、靜脈滴注、每天2 次）抑酸護(hù)胃。2月25日，患者無黑便。2月27日，糞隱血陰性。3月3日，臨床藥師建議予低分子量肝素鈣注射液（4 100 AxaIU，皮下注射、每12小時1次）重啟抗凝，同時予注射用艾司奧美拉唑（40 mg、靜脈滴注、每天4次）護(hù)胃，醫(yī)師采納。3月6日，患者病情穩(wěn)定，糞常規(guī)正常，醫(yī)師根據(jù)臨床藥師建議將注射用艾司奧美拉唑用法用量調(diào)整為40 mg、靜脈滴注、每天2 次。3 月8 日，患者情況良好，胸悶、氣促癥狀好轉(zhuǎn)，無黑便，換用利伐沙班片（15 mg、口服、每天1次）抗凝。3月12日，患者病情穩(wěn)定，下肢靜脈血流通暢，電子計(jì)算機(jī)斷層掃描肺動脈造影（CTPA）示肺栓塞治療后較前明顯好轉(zhuǎn)，予以出院，出院口服利伐沙班片和奧美拉唑腸溶膠囊，由臨床藥師進(jìn)行用藥宣教及生活方式指導(dǎo)。

圖1 患者凝血功能指標(biāo)變化趨勢Fig.1 The change trend of the patient′s coagulation function indexes

2 藥學(xué)監(jiān)護(hù)要點(diǎn)

2.1 為醫(yī)師提供抗凝藥物的藥學(xué)信息

該患者先后使用低分子肝素和利伐沙班進(jìn)行抗凝治療。低分子肝素分子量小，抗Ⅹa 因子強(qiáng)，抗Ⅱa 因子弱，抗血栓作用強(qiáng)，皮下注射后絕對生物利用度接近100%，且具有較長的血漿半衰期（4～6 h）。低分子肝素按體質(zhì)量給藥，抗疑效果可以預(yù)測，出血發(fā)生率低于普通肝素。利伐沙班是全球第一個臨床應(yīng)用的直接作用于凝血Ⅹa 因子的抑制劑，無需進(jìn)行凝血功能監(jiān)測和常規(guī)劑量調(diào)整，可提高患者的依從性［5］。利伐沙班不易受年齡、性別、食物和種族的影響，口服吸收迅速，生物利用度可達(dá)到80%～100%，1～4 h 內(nèi)起效，達(dá)峰時間為2～4 h，半衰期為7～11 h，33%從腎臟清除［6］。利伐沙班治療肺栓塞的復(fù)發(fā)率較低，且不會增加大出血、死亡等風(fēng)險［7］。相對于傳統(tǒng)的維生素K 拮抗劑類抗凝藥，利伐沙班治療肺栓塞的非劣效性及顯著降低臨床主要出血的效果［8］。該患者抗凝治療涉及低分子肝素與利伐沙班的相互轉(zhuǎn)換，臨床藥師指導(dǎo)醫(yī)師進(jìn)行不同抗凝藥之間的轉(zhuǎn)換。

2.2 治療方案分析與調(diào)整

該患者為84 歲高齡女性，診斷為APE。根據(jù)《肺血栓栓塞癥診治與預(yù)防指南（2018）》［9］，APE 的初始抗凝治療推薦選用低分子肝素、磺達(dá)肝癸鈉、普通肝素、負(fù)荷量的利伐沙班或阿哌沙班。利伐沙班的推薦劑量為前3 周負(fù)荷劑量15 mg、每天2 次；3 周后可改為20 mg、每天1 次［10］。故醫(yī)師初始予低分子量肝素，后轉(zhuǎn)換為利伐沙班治療APE合理。

消化道出血是抗凝藥物最常見的不良反應(yīng)［11］，出血高危因素包括老年、腎功能衰竭、體質(zhì)量低于40 kg、治療療程過長、給藥劑量過大、給藥頻次過多、聯(lián)用增加出血風(fēng)險藥物等。臨床藥師分析，患者長期服用阿司匹林腸溶片和甲潑尼龍片，提示出血高危，使用的抗凝藥物與消化道出血符合已知的不良反應(yīng)類型，且患者消化道出血發(fā)生時間與抗凝藥物使用時間關(guān)系密切，故消化道出血可能為抗凝藥物的不良反應(yīng)，建議停用。

醫(yī)師采用氨甲環(huán)酸和白眉蛇毒血凝酶聯(lián)合止血方案。《非創(chuàng)傷性出血的急診處理專家共識/ 意見》［12］中明確指出，氨甲環(huán)酸減少非創(chuàng)傷性出血的證據(jù)不足，不推薦使用。另一方面，靜脈用止血藥物在急性非靜脈曲張性消化道出血中的療效尚未證實(shí)，且可能會增加血栓風(fēng)險，不推薦作為一線用藥［13-14］。故臨床藥師建議醫(yī)師停用氨甲環(huán)酸。

關(guān)于抗凝治療引起消化道出血事件后重啟抗凝的時機(jī)和選擇，確定重啟抗凝的最佳時機(jī)有雙重目的，即防治血栓形成，同時最大限度地減少再出血。通常，對于大多數(shù)消化道出血患者，一旦止血且患者臨床情況穩(wěn)定，存在高血栓形成風(fēng)險的應(yīng)盡早重啟胃腸外抗凝，并進(jìn)行密切監(jiān)測。根據(jù)《質(zhì)子泵抑制劑臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（2020 年版）》，對于上消化道出血高危情況，建議給予大劑量質(zhì)子泵抑制劑（如艾司奧美拉唑80 mg 靜脈滴注30 min+8 mg/h 持續(xù)輸注71.5 h），可適當(dāng)延長大劑量質(zhì)子泵抑制劑的療程，之后標(biāo)準(zhǔn)劑量40 mg、靜脈滴注、每天2次，持續(xù)3～5 d［15］。故臨床藥師建議繼續(xù)予低分子肝素重啟抗凝治療，同時予大劑量質(zhì)子泵抑制劑艾司奧美拉唑（40 mg、靜脈滴注、每天4 次），3 d后根據(jù)患者情況調(diào)整質(zhì)子泵抑制劑劑量，醫(yī)師采納。

2.3 患者抗凝用藥教育與隨訪

利伐沙班是一種新型口服抗凝藥物，治療窗寬、劑量固定、服用方便、受食物和藥物影響小，但不同劑量服用方式不同［16］。如果發(fā)生漏服，應(yīng)立即服用利伐沙班，不應(yīng)為彌補(bǔ)漏服而在1 d 內(nèi)加倍服用。雖不需頻繁監(jiān)測凝血功能，但出院后應(yīng)定期復(fù)診，檢查紅細(xì)胞、血小板、肝腎功能等以評估抗凝效果。需要注意是否有牙齦、眼結(jié)膜、皮膚、鼻腔、血尿、黑便等出血情況，出現(xiàn)上述現(xiàn)象請及時就醫(yī)。服藥期間不可自行調(diào)整劑量或停藥，否則易增加血栓風(fēng)險和出血風(fēng)險?；颊叱鲈汉罄^續(xù)隨訪3 個月，期間未復(fù)發(fā)消化道出血，且無其他出血等不良反應(yīng)，抗凝治療3個月后復(fù)查CTPA示無血栓。

2.4 小結(jié)

本病例為APE 伴消化道出血的高齡患者，具有多種引起出血事件發(fā)生的高危因素，需要醫(yī)師和臨床藥師重點(diǎn)監(jiān)護(hù)。臨床藥師積極協(xié)助醫(yī)師處理了抗凝藥物引起的不良反應(yīng)，參與臨床藥物治療，對治療方案提出專業(yè)建議，提供用藥宣教等藥學(xué)服務(wù)，并進(jìn)行了重點(diǎn)藥學(xué)監(jiān)護(hù)，提高患者的臨床療效及保障用藥安全，進(jìn)一步提高了臨床藥學(xué)實(shí)踐水平。