楊 雪，高亞男，王加啟，鄭 楠

（中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院北京畜牧獸醫(yī)研究所，農(nóng)業(yè)農(nóng)村部奶及奶制品質(zhì)量安全控制重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，農(nóng)業(yè)農(nóng)村部奶產(chǎn)品質(zhì)量安全風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估實(shí)驗(yàn)室（北京），北京 100193）

短鏈脂肪酸（short chain fatty acid，SCFA）是特定的腸道菌群（結(jié)腸厭氧菌）發(fā)酵膳食纖維和抗性淀粉后產(chǎn)生的主要代謝物。SCFA是碳鏈為1～6 個(gè)碳原子的飽和脂肪酸，包括甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸及其異構(gòu)體[1]。SCFA參與機(jī)體新陳代謝，并在不同器官和組織中發(fā)揮重要作用，例如腸道、大腦、骨骼、脂肪組織和胰島等[2]。而且，SCFA能調(diào)節(jié)碳水化合物的代謝和脂質(zhì)的利用，并通過(guò)副交感神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)能量代謝[3]，維持機(jī)體的能量穩(wěn)態(tài)，這一特性使得SCFA具有緩解或治療肥胖和糖尿病的潛力[4-5]。此外，SCFA還可以抑制炎癥以及腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)[6]。因此，SCFA是影響宿主生理功能的重要因素，其對(duì)人類健康具有重要的作用。

前期研究表明，SCFA主要通過(guò)抑制組蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase，HDAC）和激活G蛋白偶聯(lián)受體（G-protein coupled receptors，GPRs）這兩種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制調(diào)節(jié)機(jī)體反應(yīng)。HDAC能調(diào)節(jié)基因表達(dá)，SCFA通過(guò)抑制HDAC引起機(jī)體的級(jí)聯(lián)反應(yīng)。SCFA作為信號(hào)分子，不僅可以通過(guò)改變組蛋白乙酰化作為表觀基因組的重要調(diào)節(jié)器，還可以作為GPR41和GPR43（后分別更名為FFAR3、FFAR2）的內(nèi)源性配體介導(dǎo)機(jī)體的多種反應(yīng)[7]。FFAR2、FFAR3和GPR109A已被確定為SCFA的受體，研究表明，其在腸道、大腦、骨骼中高度表達(dá)，在調(diào)節(jié)機(jī)體功能中發(fā)揮著重要作用[8-9]。此外，SCFA能夠通過(guò)改變細(xì)胞趨化性和吞噬功能、誘導(dǎo)活性氧的產(chǎn)生、影響細(xì)胞增殖及相關(guān)功能，發(fā)揮抗炎、抗腫瘤和抗菌等生理作用。綜上，SCFA在機(jī)體健康中發(fā)揮了重要的作用。本文聚焦SCFA的功能研究進(jìn)展，歸納總結(jié)了SCFA在體內(nèi)的產(chǎn)生和吸收、發(fā)揮作用的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制及其在機(jī)體健康中發(fā)揮的作用，為后續(xù)SCFA在營(yíng)養(yǎng)學(xué)領(lǐng)域的研究與應(yīng)用提供理論參考。

1 SCFA的產(chǎn)生和吸收

1.1 SCFA在體內(nèi)的產(chǎn)生途徑

SCFA主要在腸道產(chǎn)生和釋放，其中以較高濃度（70～140 mmol/L）在近端結(jié)腸中釋放，而以較低濃度分別在遠(yuǎn)端回腸（20～40 mmol/L）和遠(yuǎn)端結(jié)腸（20～70 mmol/L）釋放[10]。乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽在結(jié)腸中產(chǎn)生的物質(zhì)的量比為60∶20∶20。研究表明，產(chǎn)生SCFA的途徑主要分為兩大類（圖1）：1）植物性食物來(lái)源，以糖為底物合成SCFA、通過(guò)碳鏈延伸途徑合成SCFA以及使用特定底物合成SCFA的其他代謝途徑；2）動(dòng)物性食物來(lái)源，以氨基酸為底物合成支鏈SCFA[11]。在以上兩種合成途徑中，不同的腸道菌群會(huì)參與不同種類SCFA的合成（表1），其中參與合成丁酸的腸道菌群最多，其次是丙酸，且參與合成這兩種SCFA的腸道菌群都集中在變形菌門(mén)，參與合成乙酸的腸道菌群則分散在放線菌門(mén)、擬桿菌門(mén)、厚壁菌門(mén)、變形菌門(mén)和疣微菌門(mén)。

圖1 SCFA在體內(nèi)的生成途徑Fig.1 Pathways of SCFA synthesis in vivo

表1 參與合成SCFA的腸道菌群Table 1 Gut microbiota involved in the synthesis of SCFA

續(xù)表1

1.1.1 植物性食物來(lái)源

1.1.1.1 以糖為底物合成SCFA

木聚糖酶、葡聚糖酶和阿拉伯糖酶等膳食纖維是腸道菌群產(chǎn)生SCFA的主要底物。糖苷水解酶及腸道菌群將膳食纖維降解為單糖，主要是戊糖和己糖[22]，然后通過(guò)糖酵解或戊糖磷酸途徑生成SCFA[23]。乙酸主要由丙酮酸通過(guò)兩步酶催化（丙酮酸甲酸裂解酶和乙酸-輔酶A連接酶）與代謝中間體乙酰-輔酶A產(chǎn)生。產(chǎn)酸細(xì)菌，例如梭菌屬的某些菌種，可以將一個(gè)葡萄糖分子轉(zhuǎn)化為3 個(gè)乙酸分子[24]。丙酸合成中最重要的途徑之一是琥珀酸途徑，擬桿菌門(mén)如Dialisterspp.和Veillonellasp.等以戊糖或己糖為底物合成丙酸。此外，毛螺菌科和瘤胃球菌科可以將巖藻糖或鼠李糖等其他糖類作為丙二醇途徑的底物合成丙酸[19]。

1.1.1.2 通過(guò)碳鏈延伸途徑合成SCFA

通過(guò)輔酶A依賴性途徑的碳鏈延長(zhǎng)是丁酸合成的經(jīng)典途徑：兩分子乙酰輔酶A可縮合生成一分子丁酰輔酶A，然后通過(guò)丁酰輔酶A和乙酸輔酶A轉(zhuǎn)移酶轉(zhuǎn)化成丁酸[25]。丁酰輔酶A也可以通過(guò)磷酸轉(zhuǎn)丁酰酶和丁酸激酶轉(zhuǎn)化為丁酸，但磷酸轉(zhuǎn)丁酰酶和丁酸激酶在人結(jié)腸菌群中不常見(jiàn)[13]。之前的研究已經(jīng)分離出了產(chǎn)生戊酸的Megasphaera elsdenii和Megasphaerasp.，戊酸合成的關(guān)鍵步驟由硫解酶催化，以丙酰輔酶A和乙酰輔酶A作為底物[26]，但目前鮮有對(duì)戊酸合成代謝途徑的深入研究。目前還沒(méi)有確定的己酸合成途徑，但通常認(rèn)為丁酰輔酶A和乙酰輔酶A通過(guò)硫解酶縮合合成己酸[11]。

1.1.1.3 其他代謝途徑

除了上述提到的兩種合成途徑外，SCFA還可以通過(guò)Wood-Ljungdahl途徑合成。某些腸道細(xì)菌如Blautia hydrogenotrophica可以利用H2和CO2作為底物來(lái)合成乙酸，該菌株還可以將甲酸作為底物通過(guò)Wood-Ljungdahl途徑合成乙酸[26]。此外，一些梭菌屬通過(guò)丙烯酸酯途徑，以乳酸作為前體物質(zhì)通過(guò)丙烯酰輔酶A合成丙酸，但這種方式產(chǎn)生的丙酸有限[17]。丁酸也可以使用乳酸和乙酸作為底物，由厭氧菌屬和真桿菌屬合成[16]。乳酸是SCFA重要的代謝中間產(chǎn)物，可作為Megasphaera elsdenii合成戊酸的底物[20]，或被梭菌屬轉(zhuǎn)化為丁酸或己酸[27]。

1.1.2 動(dòng)物性食物來(lái)源

以氨基酸為底物合成支鏈SCFA即通過(guò)氨基酸代謝途徑與α-酮酸的脫羧和還原途徑相結(jié)合，可產(chǎn)生支鏈SCFA——異丁酸、異戊酸和異己酸[28]。大約17%和38%的支鏈SCFA分別通過(guò)盲腸、乙狀結(jié)腸以及直腸中的蛋白質(zhì)發(fā)酵產(chǎn)生[29]。纈氨酸、亮氨酸和異亮氨酸等氨基酸可以作為合成異丁酸、異戊酸、異己酸和2-甲基丁酸的底物。目前有研究已經(jīng)分離出能夠合成支鏈戊酸的天然腸源性菌Megasphaera elsdenii、Prevotella copri和Prevotella stercorea[20]，為腸道菌群合成支鏈脂肪酸提供了強(qiáng)有力的支撐。此外，氨基酸的降解也會(huì)影響乙酸和丙酸的合成，如谷氨酸、丙氨酸、天冬氨酸代謝會(huì)影響三羧酸循環(huán)和丙酸前體琥珀酸的代謝。

1.2 SCFA的吸收

SCFA優(yōu)先由三酰甘油分子水解產(chǎn)生，并直接從腸道轉(zhuǎn)移到血液中。大多數(shù)SCFA在腸道附近產(chǎn)生和利用，其中一小部分丙酸和乙酸到達(dá)肝臟，通過(guò)線粒體β-氧化快速代謝，并可作為產(chǎn)生能量的三羧酸循環(huán)底物，有效代謝產(chǎn)生葡萄糖，成為機(jī)體的快速能量來(lái)源。

腸道中只有一小部分聯(lián)合形式存在的SCFA可直接穿過(guò)上皮屏障，而絕大部分SCFA以電離狀態(tài)存在，需要專門(mén)的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白才能被機(jī)體吸收。大部分SCFA主要通過(guò)單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（monocarboxylate transporter 1，MCT-1）和鈉偶聯(lián)單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（sodium-dependent monocarboxylate transporter 1，SMCT-1）這兩種受體蛋白介導(dǎo)的主動(dòng)運(yùn)輸穿過(guò)黏膜通道。MCT-1和SMCT-1在結(jié)腸細(xì)胞以及包括小腸和盲腸在內(nèi)的整個(gè)胃腸道上都高度表達(dá)[30]。此外，MCT-1在淋巴細(xì)胞上也高度表達(dá)，SMCT-1在腎臟和甲狀腺上表達(dá)，SMCT-1結(jié)合SCFA的親和力順序由強(qiáng)到弱依次為丁酸、丙酸、乙酸。所有未被機(jī)體吸收的SCFA均被排出體外[31]。綜上所述，兩種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在全身的表達(dá)情況提示SCFA的攝取對(duì)于機(jī)體健康具有重要的意義。

2 SCFA的功能及其相關(guān)機(jī)制

SCFA對(duì)機(jī)體的許多器官和組織都有一定的生理功能，如圖2所示，SCFA能促進(jìn)和維持腸道健康、大腦功能和骨骼功能，緩解肥胖和糖尿病。此外，SCFA還參與免疫調(diào)節(jié)、發(fā)揮抗腫瘤和抗菌作用。SCFA調(diào)節(jié)宿主生物反應(yīng)的能力取決于兩個(gè)主要機(jī)制：1）直接抑制HDAC以調(diào)節(jié)基因表達(dá)，其中丁酸鹽和丙酸鹽具有內(nèi)源性HDAC抑制劑活性；2）通過(guò)結(jié)合GPRs從而引發(fā)機(jī)體的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，F(xiàn)FAR2、FFAR3和GPR109A是SCFA激活的主要受體。GPRs廣泛存在于腸道、大腦、骨髓、肌肉、脂肪組織、外周交感神經(jīng)元等中[32-35]。正是這種SCFA受體的表達(dá)模式使它們能夠在器官和組織及一些病理學(xué)疾病如糖尿病、肥胖和代謝綜合征、炎癥性腸病等中發(fā)揮重要的作用。

圖2 SCFA的功能概括Fig.2 Overview of SCFA functions

2.1 腸道健康

SCFA能發(fā)揮多種作用以維持和改善腸道健康。例如，SCFA可以通過(guò)促進(jìn)嬰兒腸道菌群的定植，促進(jìn)腸組織的生長(zhǎng)和成熟[36]；可以保持腸道屏障的完整性，防止腸道炎癥[37]。SCFA主要通過(guò)激活腺苷酸單磷酸（adenosine monophosphate，AMP），活化腺苷酸激活蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）上調(diào)緊密連接蛋白的表達(dá)量來(lái)增強(qiáng)腸屏障功能[38-39]。SCFA還可通過(guò)改變腸上皮細(xì)胞系O2的消耗，使屏障保護(hù)相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子缺氧誘導(dǎo)因子（hypoxia inducible factor，HIF）穩(wěn)定表達(dá)，從而增強(qiáng)腸道屏障功能[40]。研究表明，富含乙酸鹽的酸奶可以改善腸道上皮對(duì)腸道的保護(hù)功能[41]。有學(xué)者將巴馬母豬生產(chǎn)的12 頭新生無(wú)菌仔豬隨機(jī)分為對(duì)照組和SCFA處理組，對(duì)照組每天口服25 mL/kgmb無(wú)菌生理鹽水，SCFA組每天口服25 mL/kgmb無(wú)菌SCFA混合物（乙酸、丙酸和丁酸濃度分別為45、15 mmol/L和11 mmol/L），結(jié)果表明SCFA顯著降低了空腸、回腸和結(jié)腸中促炎細(xì)胞因子白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-1β和IL-6的mRNA豐度，顯著提高了空腸和血清中胰高血糖素樣肽（glucagon-like peptide，GLP）2的含量，并增加了血液中白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，揭示外源性補(bǔ)充SCFA（獨(dú)立于腸道菌群產(chǎn)生的SCFA）通過(guò)促進(jìn)腸道發(fā)育和吸收功能以及增強(qiáng)腸道免疫功能，從而改善腸道健康[42]。此外，SCFA還影響胃腸道的黏液生成，從而減少上皮細(xì)胞與管腔微生物和有毒物質(zhì)之間的相互作用，保護(hù)細(xì)胞免受消化過(guò)程中pH值波動(dòng)的影響[43]。乙酸鹽和丁酸鹽主要通過(guò)上調(diào)黏蛋白2（mucoprotein 2，MUC2）基因表達(dá)刺激和增加大鼠結(jié)腸中黏蛋白的分泌和生成[44-45]。

除此之外，SCFA還能緩解腸道疾病。在腸易激綜合征（irritable bowel syndrome，IBS）模型組中，從出生后第10天開(kāi)始，對(duì)模型小鼠注射SCFA（第10～15天，0.3 mL/d；第16～21天，0.5 mL/d），在最后一次注射SCFA 2 周后，進(jìn)行內(nèi)臟超敏反應(yīng)和結(jié)腸運(yùn)動(dòng)實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明0.5、1、5、10、30 mmol/L SCFA均能誘導(dǎo)IBS與腹瀉相關(guān)的結(jié)腸張力、自發(fā)收縮幅度和頻率以劑量依賴性降低，其中乙酸鈉、丙酸鈉、丁酸鈉發(fā)揮抑制作用的半最大效應(yīng)濃度（concentration for 50% of maximal effect，EC50）分別為4.79、7.58 mmol/L和3.15 mmol/L，丁酸抑制效果最好[46]。一項(xiàng)旨在分析3 種SCFA聯(lián)合處理對(duì)2,4,6-三硝基苯磺酸（2,4,6-trinitrobenzenesulfonic acid，TNBS）誘導(dǎo)的斑馬魚(yú)仔魚(yú)腸道炎癥影響的研究顯示，SCFA顯著提高了TNBS處理后幼蟲(chóng)的存活率，保護(hù)了腸道內(nèi)吞功能，減少了炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)及腸道中由TNBS引起的中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)[47]。此外，丙酸能夠直接作用于γδT細(xì)胞，通過(guò)抑制HDAC活性來(lái)抑制炎癥性腸病患者γδT細(xì)胞產(chǎn)生IL-17[48]。同樣，另一項(xiàng)研究也表明丁酸能通過(guò)HDAC8抑制己糖激酶2的表達(dá)，起到緩解結(jié)腸炎的作用[49]。此外，丁酸還可通過(guò)HDAC8在上皮細(xì)胞系和小鼠結(jié)腸內(nèi)誘導(dǎo)肌動(dòng)蛋白結(jié)合蛋白突觸素（recombinant synaptopodin，SYNPO）的表達(dá)促進(jìn)腸道上皮屏障功能和傷口愈合[50]。黏蛋白缺乏會(huì)加劇各種腸道疾病，例如黏膜炎，而SCFA能促進(jìn)黏蛋白的合成來(lái)減少腸道損傷及潰瘍；與SCFA混合溶液相比，單獨(dú)使用丁酸能更有效地改善腸道損傷參數(shù)，緩解腸道黏膜炎[51]，因此，丁酸可作為結(jié)腸黏膜的抗炎劑。

綜上，SCFA可以通過(guò)激活或上調(diào)AMPK、腸道屏障相關(guān)蛋白來(lái)提高緊密連接蛋白和黏蛋白表達(dá)水平，提升腸道屏障的完整性，進(jìn)而維持和促進(jìn)腸道的健康。此外，SCFA還能通過(guò)抑制HDAC活性來(lái)緩解腸道相關(guān)疾病。

2.2 大腦功能

前期研究已經(jīng)表明SCFA不僅可以改善認(rèn)知功能，還可以改善腦源性疾病。作為腸道菌群的代謝物，SCFA缺乏的小鼠模型表現(xiàn)出認(rèn)知障礙，而補(bǔ)充SCFA能夠改善小鼠的認(rèn)知功能[52]。母親飲食中的纖維能夠通過(guò)改變SCFA水平來(lái)調(diào)節(jié)后代的神經(jīng)認(rèn)知功能[53]。此外，丁酸可減輕脂多糖誘導(dǎo)的大鼠原代小膠質(zhì)細(xì)胞、海馬組織培養(yǎng)物以及小腦顆粒神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞共培養(yǎng)物的炎癥[54]。通過(guò)單劑量三乙酸甘油酯（6 g/kgmb）補(bǔ)充乙酸鹽能減少大鼠神經(jīng)炎癥的發(fā)生[55]。在帕金森病動(dòng)物模型中，丁酸處理改善了動(dòng)物模型的運(yùn)動(dòng)障礙和多巴胺缺乏癥狀[56-57]。在躁狂癥的動(dòng)物模型中，丁酸鈉干預(yù)逆轉(zhuǎn)了大鼠的多動(dòng)行為，降低了前額葉皮質(zhì)、海馬和杏仁核中線粒體呼吸鏈復(fù)合體的活性，并逆轉(zhuǎn)了抑郁和躁狂行為[58]。與單獨(dú)使用氟西汀（一種抗抑郁藥）相比，丁酸鹽（0.6 g/kgmb）聯(lián)合氟西?。?0 mg/kgmb）治療顯著減少了小鼠的抑郁行為，且提高了腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）的表達(dá)水平[59]，推測(cè)BDNF可能在丁酸抗抑郁行為中發(fā)揮了重要的作用。在阿爾茨海默癥小鼠模型中，丁酸處理恢復(fù)了小鼠的記憶功能，并提高了其與學(xué)習(xí)相關(guān)基因的表達(dá)水平[60]。此外，在小鼠體內(nèi)全身注射（1.2 g/kgmb）和海馬體內(nèi)注射（55 mmol/L）丁酸鈉可持續(xù)消除小鼠的恐懼[61]。在自閉癥譜系障礙小鼠模型中，腹腔注射丁酸鈉（100 mg/（kgmb·d），連續(xù)10 d）可通過(guò)調(diào)節(jié)興奮-抑制平衡減輕社會(huì)缺陷[62]。前期研究證實(shí)SCFA水平與嬰幼兒的神經(jīng)認(rèn)知功能息息相關(guān)[53]，但目前關(guān)于SCFA緩解腦源性疾病的作用研究大多集中在動(dòng)物模型上，還缺乏相關(guān)對(duì)人類的研究數(shù)據(jù)來(lái)支持這一作用。

2.3 骨骼功能

骨骼肌是人類最大的器官，在全身能量代謝中起著關(guān)鍵的作用，SCFA通過(guò)與特異性受體FFAR3和GPR109A結(jié)合發(fā)揮作用。FFAR3在結(jié)腸平滑肌中表達(dá)，SCFA以FFAR3依賴性方式誘導(dǎo)肌肉的階段性收縮，改善骨骼功能[63]。GPR109A在破骨前體巨噬細(xì)胞中高度表達(dá)，在破骨細(xì)胞分化和骨吸收過(guò)程中發(fā)揮重要作用[64]。Lucas等[65]通過(guò)飲水給小鼠補(bǔ)充150 mmol/L乙酸鈉，為期8 周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)乙酸鈉可以改善小鼠的骨形成。SCFA能夠增加骨骼肌組織中的AMP表達(dá)量和AMP/ATP比率，從而誘導(dǎo)肌管和骨骼肌中AMPK的激活，進(jìn)而誘導(dǎo)脂肪酸的攝取和氧化、葡萄糖的攝取和糖異生的增加，抑制脂肪生成和糖酵解[66-67]。SCFA還能夠通過(guò)增加AMPK和PPARγ共激活因子1α（PPARγ coactivator 1 alpha，pGC1α）的磷酸化影響骨骼肌葡萄糖和脂質(zhì)代謝，增加胰島素受體底物1的表達(dá)和蛋白激酶b的磷酸化，從而保持骨骼肌胰島素的敏感性[68]。此外，SCFA是體內(nèi)破骨細(xì)胞代謝和骨量的調(diào)節(jié)劑，用其處理可顯著增加小鼠骨量并防止絕經(jīng)后以及炎癥引起的骨質(zhì)流失；SCFA對(duì)骨量的保護(hù)作用與破骨細(xì)胞分化和骨吸收的抑制有關(guān)，包括下調(diào)破骨細(xì)胞基因TRAF6和NFATc1的表達(dá)量等[65]。因此，SCFA作為破骨細(xì)胞代謝和骨量的調(diào)節(jié)劑，與特異性受體結(jié)合，AMPK的激活可能是SCFA改善骨骼肌代謝的關(guān)鍵機(jī)制。

2.4 免疫調(diào)節(jié)

在免疫系統(tǒng)中，SCFA的受體FFAR2在嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞和黏膜肥大細(xì)胞上均能表達(dá)[69-70]，同時(shí)，F(xiàn)FAR2在小鼠的骨髓和脾等造血組織中也高度表達(dá)[71-72]，這表明SCFA在免疫反應(yīng)中具有廣泛的作用。SCFA激活FFAR2后，F(xiàn)FAR2通過(guò)激活β-arrestin 2抑制促炎性轉(zhuǎn)錄因子核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）的激活，從而減少促炎性細(xì)胞因子IL-1β、IL-6的合成[73]。乙酸通過(guò)FFAR2介導(dǎo)腸道菌群的改變，促進(jìn)結(jié)腸中免疫球蛋白A的產(chǎn)生[74]。FFAR3與SCFA結(jié)合后主要通過(guò)促進(jìn)免疫細(xì)胞的分化參與骨髓合成，從而調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫反應(yīng)[75]。丁酸能在毫摩爾濃度下以低親和力結(jié)合受體GPR109A。GPR109A在免疫細(xì)胞上表達(dá)，例如真皮樹(shù)突細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞[76]。在丁酸的刺激下，GPR109A能激活巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞等腸道免疫細(xì)胞，調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的分泌，通過(guò)促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T cell，Treg）的分化、抑制輔助性T細(xì)胞17（T helper cell 17，Th17）的增殖，從而抑制腸道炎癥與癌變[77]。分別用濃度2、20 μmol/L和200 μmol/L SCFA處理人外周血單核細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)SCFA主要通過(guò)Toll樣受體4（Toll-like receptor 4，TLR4）途徑下調(diào)宿主促炎因子IL-1β、IL-6和腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α）表達(dá)[78]。在母乳中可檢測(cè)到的濃度（0.75 mmol/L）下，丁酸鹽在3 種過(guò)敏動(dòng)物模型中能有效刺激耐受性細(xì)胞因子、抑制Th2細(xì)胞產(chǎn)生、調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激，從而緩解食物過(guò)敏癥狀[79]。SCFA可誘導(dǎo)Treg細(xì)胞增殖，防止過(guò)度炎癥反應(yīng)的發(fā)生，因此可用于減輕或者治療皮膚炎癥癥狀[80]。此外，戊酸可通過(guò)調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞中的代謝活性，抑制腸道和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中異常的免疫細(xì)胞激活，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用[81]。

除了上述提到的通過(guò)結(jié)合GPRs受體調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)外，SCFA還可以通過(guò)抑制HDAC的活性來(lái)調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的免疫反應(yīng)。例如，1 mmol/L乙酸可以通過(guò)抑制HDAC的整體活性，降低人巨噬細(xì)胞促炎因子IL-6、IL-8和TNF-α的表達(dá)水平[82]。同樣，丁酸和丙酸處理顯著降低了人外周血單核細(xì)胞中TNF-α的表達(dá)水平，其作用機(jī)制是通過(guò)抑制HDAC來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞的炎癥反應(yīng)[83]。這些結(jié)果表明，SCFA能夠通過(guò)抑制HDAC來(lái)調(diào)節(jié)與炎癥相關(guān)的細(xì)胞因子的釋放。此外，SCFA對(duì)HDAC抑制作用會(huì)調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞和Treg細(xì)胞分化[84]。雖然上述研究已經(jīng)證實(shí)了SCFA介導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)與HDAC活性有關(guān)，但對(duì)特定的HDAC抑制或表達(dá)的研究很少，需要進(jìn)一步研究。綜上，SCFA可通過(guò)激活GPR、抑制HDAC活性和調(diào)節(jié)Treg細(xì)胞等下調(diào)相關(guān)免疫細(xì)胞分泌促炎因子的表達(dá)水平，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，抑制機(jī)體炎癥、過(guò)敏等的發(fā)生。

2.5 抗腫瘤

SCFA可作為HDAC抑制劑發(fā)揮抗癌作用。丁酸是HDAC最有效的抑制劑[85]，在濃度為0.5～5.0 mmol/L條件下可顯著抑制HDAC活性，從而抑制結(jié)腸癌細(xì)胞增殖[86]。同時(shí)，丁酸可通過(guò)抑制HDAC的活性，誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯和細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤的侵襲性[87]。SCFA也可通過(guò)激活GPR發(fā)揮抗腫瘤的作用[88]。丁酸誘導(dǎo)GPR109A活化后，一方面通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡直接抑制結(jié)腸癌細(xì)胞的生長(zhǎng)；另一方面通過(guò)促進(jìn)MCT-1表達(dá)使得更多的丁酸轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞而間接起作用。丁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SMCT-1在結(jié)腸癌細(xì)胞上的表達(dá)對(duì)其抗腫瘤作用至關(guān)重要，并且與整體組蛋白乙?；降脑黾佑嘘P(guān)[89]。與正常結(jié)腸細(xì)胞相比，SMCT-1在人結(jié)腸癌細(xì)胞中表達(dá)量下調(diào)，進(jìn)一步證實(shí)了SMCT-1在結(jié)腸癌中的作用[90]。此外，丁酸會(huì)通過(guò)促進(jìn)MUC2的合成來(lái)抑制人結(jié)腸癌細(xì)胞LS174T的增殖，從而抑制腫瘤的生長(zhǎng)[91]。有研究表明，結(jié)直腸癌的腫瘤大小與糞便中的丁酸鹽水平呈負(fù)相關(guān)[92]。綜上，SCFA通過(guò)抑制HDAC活性、激活受體蛋白發(fā)揮抗癌作用，具體表現(xiàn)為減少細(xì)胞增殖、抑制腫瘤細(xì)胞的遷移和侵襲、促進(jìn)細(xì)胞死亡、抑制腫瘤細(xì)胞的血管生成，從而降低癌細(xì)胞活性[93]。

2.6 抗菌活性

SCFA具有內(nèi)在的廣譜抗菌活性，如丙酸鹽通常用作食品中的抗菌添加劑[94]，而丁酸鹽可用于防止沙門(mén)氏菌感染[95]。SCFA抗菌的關(guān)鍵機(jī)制包括破壞滲透壓和pH值平衡、營(yíng)養(yǎng)吸收以及能量產(chǎn)生，且發(fā)揮作用的有效濃度遠(yuǎn)低于其對(duì)宿主細(xì)胞的毒性閾值。丁酸通過(guò)抑制HDAC活性來(lái)促進(jìn)細(xì)胞釋放cathelicidin類抗菌肽[96]，阻止志賀氏菌誘導(dǎo)的抗菌肽表達(dá)下調(diào)，2 g/kgmb丁酸鈉通過(guò)提高抗菌肽的表達(dá)量緩解斷奶仔豬大腸桿菌感染的臨床癥狀，并提高肺泡巨噬細(xì)胞中細(xì)菌的清除率[97]。丁酸鈉處理牛乳腺上皮細(xì)胞后，β-defensin類以及cathelicidin類內(nèi)源性抗菌肽的表達(dá)水平均升高[98]。以上研究表明，SCFA主要通過(guò)促進(jìn)抗菌肽的釋放來(lái)發(fā)揮抗菌作用。

2.7 緩解肥胖和糖尿病

SCFA通過(guò)調(diào)節(jié)全身的能量平衡控制血糖穩(wěn)態(tài)，具有緩解肥胖和糖尿病的潛力。將臨床診斷為2型糖尿病的患者隨機(jī)分為對(duì)照組和益生元治療組，在保持能量和營(yíng)養(yǎng)素一致的情況下，治療組膳食纖維的攝入量（主要是SCFA）顯著高于對(duì)照組，從28 d開(kāi)始，治療組血紅蛋白和血糖水平均顯著降低，證實(shí)SCFA不足與2型糖尿病有關(guān)[4]。與野生小鼠相比，SCFA受體FFAR2敲除小鼠GLP-1釋放量減少，導(dǎo)致血糖升高，增加糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)[32]。另一個(gè)SCFA受體FFAR3能參與丁酸誘導(dǎo)的蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）的產(chǎn)生和AMPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，提高胰島素敏感性標(biāo)記物的表達(dá)水平[99]。前期研究表明，對(duì)喂食高脂飲食的小鼠補(bǔ)充5%（質(zhì)量分?jǐn)?shù)）乙酸，發(fā)現(xiàn)其顯著抑制了高脂飼料誘導(dǎo)小鼠體質(zhì)量的增加[100-101]。SCFA降低血糖和體質(zhì)量的機(jī)制可能是通過(guò)分泌與食欲相關(guān)的GLP-1和PYY減少食物的攝入量，同時(shí)它們也可以直接調(diào)節(jié)脂肪組織。此外，F(xiàn)FAR2能調(diào)節(jié)血腦屏障的通透性，并促進(jìn)腸道中GLP-1和PYY的合成。大鼠和兔子結(jié)腸被直接輸注SCFA后，其通過(guò)與FFAR2結(jié)合誘導(dǎo)PYY的釋放從而發(fā)揮厭食作用，達(dá)到緩解肥胖的作用[102]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，高脂飲食會(huì)上調(diào)皮下脂肪組織中FFAR2的表達(dá)，同時(shí)增加脂肪細(xì)胞中的脂肪儲(chǔ)存，而添加可產(chǎn)生SCFA的菊粉型果聚糖和可發(fā)酵碳水化合物會(huì)抑制高脂飲食導(dǎo)致的小鼠FFAR2過(guò)度表達(dá)，抑制小鼠體質(zhì)量增加[103]。與FFAR2類似，接受高脂飲食飼喂的FFAR3敲除小鼠的體脂和血糖水平均高于野生型小鼠，并且FFAR3基因敲除小鼠的瘦素合成減少[104]。然而，也有研究表明FFAR2參與調(diào)節(jié)脂肪組織中的能量積累和脂肪生成，乙酸和丙酸通過(guò)上調(diào)小鼠脂肪組織中FFAR2的表達(dá)水平，導(dǎo)致血漿游離脂肪酸水平降低以及脂肪分解減少[105]。目前，F(xiàn)FAR2對(duì)人體脂肪組織的影響仍存在爭(zhēng)議。綜上，通過(guò)與受體FFAR2和FFAR3結(jié)合，SCFA對(duì)GLP-1和PYY水平的調(diào)節(jié)作用提示了其在靶向治療肥胖和糖尿病中的潛力。但目前關(guān)于SCFA與肥胖和糖尿病之間的直接關(guān)系在人類研究中較少，且橫斷面或隊(duì)列分析顯示，SCFA與肥胖相關(guān)性的結(jié)果不一致。例如，一項(xiàng)研究表明肥胖女性空腹乙酸酯水平與內(nèi)臟脂肪含量呈負(fù)相關(guān)[106]，而另一項(xiàng)研究表明肥胖男性和女性空腹血漿中已酸鹽水平與肥胖程度呈正相關(guān)[107]。因此，需要進(jìn)一步探究SCFA在肥胖和糖尿病中的作用及其相關(guān)機(jī)制。

2.8 其他功能

除了上述提到的功能外，SCFA還具有其他功能，包括但不限于降血壓，緩解心血管疾病、抑郁、過(guò)敏和哮喘，改善肝臟代謝，對(duì)心臟的保護(hù)以及延長(zhǎng)嬰兒的睡眠時(shí)間等。SCFA主要通過(guò)酰化作用緩解動(dòng)脈樣硬化、高血壓和心力衰竭等心血管疾病[108]。它主要通過(guò)FFAR3介導(dǎo)的血管舒張降低血壓，且FFAR3敲除小鼠表現(xiàn)出收縮性高血壓，進(jìn)一步證實(shí)了SCFA在治療高血壓方面的潛力[109]。通過(guò)體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)研究SCFA對(duì)心血管的影響時(shí)發(fā)現(xiàn)，SCFA能降低動(dòng)脈壓和心率，改善血壓和心臟功能[110-111]。此外，丙酸能夠緩解Akt缺失誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞收縮和線粒體缺陷，對(duì)心臟具有保護(hù)作用[112]。一項(xiàng)調(diào)查青年人群糞便SCFA水平與抑郁癥之間關(guān)系的研究顯示，抑郁癥狀程度與乙酸鹽水平呈顯著正相關(guān)，與丁酸鹽和丙酸鹽水平呈顯著負(fù)相關(guān)[113]；同時(shí)，另一項(xiàng)研究顯示，與非抑郁女性相比，抑郁女性糞便中乙酸含量顯著降低，丙酸含量呈現(xiàn)下降趨勢(shì)，異己酸含量顯著增加[114]。由此可以看出，SCFA的水平變化與抑郁癥具有顯著相關(guān)性。一項(xiàng)針對(duì)301 名兒童的隊(duì)列研究顯示，SCFA與過(guò)敏和哮喘相關(guān)，且BALB/c小鼠實(shí)驗(yàn)證實(shí)SCFA能夠降低過(guò)敏性氣道炎癥的嚴(yán)重程度[115]。此外，膳食補(bǔ)充SCFA能在不影響腸道環(huán)境的前提下，通過(guò)FFAR3改善肝臟代謝功能[116]。線性回歸分析顯示，丙酸鹽每增加1%，7、8 月齡嬰兒的最長(zhǎng)夜間睡眠時(shí)間都會(huì)延長(zhǎng)6 min，且糞便中丙酸的比例越高，嬰兒睡眠時(shí)間越長(zhǎng)[117]。

3 結(jié)語(yǔ)

SCFA在機(jī)體生理功能和健康方面發(fā)揮了重要的作用，包括維持腸道健康、大腦功能、骨骼功能，調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，發(fā)揮抗炎和抗腫瘤等作用。此外，大量的動(dòng)物研究也表明，SCFA具有緩解或治療肥胖和糖尿病的潛力，以及緩解心血管疾病、抗抑郁、抗過(guò)敏和降血壓等其他功能。但是，由于目前許多結(jié)果都是基于動(dòng)物模型或體外研究，因此SCFA對(duì)人類健康的作用需要進(jìn)一步研究，并應(yīng)探究其潛在的作用機(jī)制，為SCFA在營(yíng)養(yǎng)學(xué)上的研究與應(yīng)用提供理論參考。