王琦瑋，楊鵬，韓明英，侯建，趙春，王偉，王玉娟，信曉偉，靳有鵬

1 山東第一醫(yī)科大學附屬省立醫(yī)院小兒重癥醫(yī)學科，濟南 250021；2 山東第一醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院小兒重癥醫(yī)學科；3 臨沂市人民醫(yī)院小兒重癥醫(yī)學科；4 淄博市婦幼保健院小兒重癥醫(yī)學科

肝衰竭是多種原因造成的肝臟功能嚴重損傷，是一種常見的臨床綜合征。近年兒童急性肝衰竭（pediatric acute liver failure，PALF）的發(fā)病率呈增高趨勢，病死率較高［1-3］，已成為兒童重癥醫(yī)學領域的難題之一。兒童急性肝衰竭定義為原先無肝臟損害，8 周內(nèi)突發(fā)嚴重肝功能障礙，注射維生素K1 治療后無法糾正凝血障礙，凝血酶原時間（PT）＞20 s或國際標準化比值（INR）＞2.0，可無肝性腦??；或肝性腦病合并凝血障礙，PT＞15 s 或INR＞1.5［4］。兒童急性肝衰竭的病因復雜多樣，各地區(qū)的治療策略及患兒預后也不盡相同。目前關于兒童急性肝衰竭的流行病資料報道較少。本研究共納入山東省4 家兒童重癥監(jiān)護病房（pediatric intensive care unit， PICU）在2010 年8 月—2022 年8 月間收治的急性肝衰竭患兒，收集并分析其臨床資料，旨在了解山東省兒童急性肝衰竭的病因、臨床特點及預后影響因素，以期為山東省兒童急性肝衰竭的臨床診療方案的制定提供參考依據(jù)?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 共納入2010年8月1日—2022年8月31 日間山東省四家醫(yī)院（山東第一醫(yī)科大學附屬省立醫(yī)院、山東第一醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院、臨沂市人民醫(yī)院、淄博市婦幼保健院）的PICU 收治的急性肝衰竭患兒236 例。納入標準：①符合急性肝功能衰竭的診斷；②28 天＜年齡≤18 歲。排除標準：病歷信息重復或不完整者。急性肝衰竭診斷標準［4］：既往無慢性肝臟疾病，生化指標檢查結(jié)果提示肝臟功能損傷（8周內(nèi)），PT＞15 s或INR＞1.5（伴有肝性腦病者），PT＞20 s或INR＞2.0（不伴肝性腦病者），應用維生素K1 治療后無法糾正上述凝血功能異常者。本研究通過山東第一醫(yī)科大學附屬省立醫(yī)院倫理委員會審批（SWYX NO.2021-326）。

1.2 資料收集方法 采用自制資料調(diào)查表，通過電子病歷系統(tǒng)統(tǒng)一調(diào)查并記錄患兒的資料，包括病因、年齡、性別、住院時長、臨床癥狀及并發(fā)癥：黃疸、腹水、出血（皮膚瘀斑瘀點、鼻衄、肺出血、嘔血、黑便、血尿）、彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC）、多器官功能障礙綜合征（MODS）、肝腎綜合征（HRS）、肝性腦?。℉E）等、國際凝血酶原標準化比率（INR）及其達峰值時的乳酸（Lac）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、總膽紅素（TBIL）、血清白蛋白（ALB）、血氨（NH3）、部分活化凝血活酶時間（APTT）、凝血酶原時間（PT）、兒童終末期肝病評分（PELD 評分）、兒童序貫器官衰竭評分（PSOFA評分）、治療情況及轉(zhuǎn)歸。

病因主要包括：①感染所致包括甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、戊型肝炎病毒、人類免疫缺陷病毒、巨細胞病毒、EB 病毒、單純皰疹病毒、細小病毒B19、梅毒螺旋體、弓形蟲等抗體或核酸檢測，還包括血液細菌培養(yǎng)；②遺傳代謝病所致包括血糖、血氨、乳酸、血脂、銅藍蛋白、血清銅、24 h尿銅、甲胎蛋白、甲狀腺功能、血串聯(lián)質(zhì)譜及尿有機酸質(zhì)譜分析、肝組織穿刺活檢或給予高通量全外顯子組測序，發(fā)現(xiàn)的致病突變經(jīng)Sanger測序驗證；③中毒所致為攝入具有肝毒性的物質(zhì)或攝入劑量達到肝毒性，并根據(jù)病史、血液和（或）尿液毒物檢測結(jié)果進行確認；④自身免疫性疾病所致包括補體C3、補體C4、血沉、抗核抗體、自身免疫性肝炎抗體、免疫球蛋白水平檢測；⑤惡性腫瘤/血液疾病所致包括外周血涂片、骨髓檢查、組織活檢和（或）影像學檢查；⑥循環(huán)衰竭所致為因缺血缺氧、休克、充血性心力衰竭所致；⑦噬血細胞綜合征：包括血常規(guī)、血脂、血清鐵蛋白、自然殺傷細胞活性、人可溶性CD25 檢測及骨髓穿刺等檢查；⑧其他包括膽道疾病及熱射?。虎岵∫虿幻鳛榻?jīng)上述檢查，仍不能明確病因。

將急性肝衰竭患兒治療后臨床轉(zhuǎn)歸分成存活或無效。存活包括治愈或好轉(zhuǎn)，治愈為出院時黃疸、腹水、出血、肝性腦病等臨床癥狀消失，肝臟功能、PT恢復正常者；好轉(zhuǎn)為臨床癥狀和末次生化指標均較入院時好轉(zhuǎn)者。無效包括因病情危重放棄治療，顯示“自動出院”者或住院期間死亡者。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 26.0 軟件進行數(shù)據(jù)處理。連續(xù)計量資料進行正態(tài)分布檢驗和方差齊性分析，符合正態(tài)分布的計量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗；不符合正態(tài)分布數(shù)據(jù)以中位數(shù)（四分位數(shù)）［M（IQR）］來表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗（Mann-Whitney，U 檢驗）；計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗或Fisher 精確檢驗；多因素分析采用Logistic回歸分析。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 急性肝衰竭患兒的病因 236 例患兒的病因為感染性疾病49例（20.8%）、遺傳代謝性疾病36例（15.3%）、噬血細胞綜合征27 例（11.4%），中毒19例（8.1%），惡性腫瘤/血液病12 例（5.1%），循環(huán)衰竭11 例（4.6%），膽道疾病3 例（1.3%），熱射病1 例（0.4%）及不明原因78例（33.0%）。

49 例感染性疾病導致急性肝衰竭患兒中病毒感染35例，其中EB病毒感染19例、巨細胞病毒感染10 例、單純皰疹病毒感染3 例、細小病毒感染3 例；細菌感染14例，其中銅綠假單胞菌感染6例、鮑曼不動桿菌感染3 例、流感嗜血桿菌感染2 例、大腸埃希菌感染2 例、金黃色葡萄球菌感染1 例。27 例噬血細胞綜合征導致急性肝衰竭患兒中EB 病毒相關的噬血細胞綜合征約占90%。

36 例遺傳代謝性疾病導致急性肝衰竭患兒中肝豆狀核變性9 例、高苯丙氨酸血癥7 例、希特林蛋白缺乏癥5 例、甲基丙二酸血癥4 例、鳥氨酸氨甲?；D(zhuǎn)移酶缺乏癥3 例、酪氨酸血癥2 例、羥脯氨酸尿癥2 例、血色素沉著癥1 例、基因點突變2 例及基因缺失1例。

19 例中毒導致急性肝衰竭患兒中毒蕈中毒9例、解熱鎮(zhèn)痛藥2例、抗癲癇藥1例、有機磷農(nóng)藥中毒4例、鼠藥中毒3例。

12 例惡性腫瘤及血液系統(tǒng)疾病導致急性肝衰竭患兒中急性淋巴細胞白血病6例、T淋巴母細胞淋巴瘤2 例、神經(jīng)母細胞瘤2 例、肝母細胞瘤1 例及腎母細胞瘤1例。

膽道疾病導致急性肝衰竭患兒3 例（1.3%），其中2例嬰兒先天性膽道閉鎖（自動出院），1例學齡前期兒童膽道梗阻（治療后好轉(zhuǎn)出院），1 例學齡期女童熱射?。ㄖ委熀蠛棉D(zhuǎn)出院）。

2.2 急性肝衰竭患兒的臨床特點 236 例急性肝衰竭患兒男性131 例（55.5%）、女性105 例（44.5%），男女比例1.2：1。236 例患兒年齡1 個月～14 歲，其中嬰兒（0～1 歲）109 例（46.2%）、幼兒（1～3 歲）49 例（20.8%）、學齡前期（3～6 歲）27 例（11.4%）、學齡期（6～12 歲）45 例（19.1%）、青春期（12～18 歲）6 例（2.5%）。236 例患兒中臨床表現(xiàn)為黃疸160 例（67.8%）、MODS 148 例（62.7%）、出血118 例（50.0%）、腹水80 例（33.9%）、肝性腦病75 例（31.8%）、DIC 67 例（28.4%）及肝腎綜合征20 例（8.5%）。

2.3 急性肝衰竭患兒的治療及預后 236 例急性肝衰竭患兒中人血白蛋白治療165 例（69.9%）、人免疫球蛋白治療114 例（48.3%）、糖皮質(zhì)激素治療111 例（47.0%）、機械通氣治療105 例（44.5%）、非生物型人工肝治療130 例（55.1%）。非生物型人工肝治療中采用血漿置換聯(lián)合持續(xù)性血液濾過透析54例、單純血漿置換12例，持續(xù)性血液濾過（或濾過加透析）11 例、血液灌流聯(lián)合血漿置換9 例、雙重血漿分子吸附6例、血液灌流（或聯(lián)合持續(xù)性血液濾過透析）2 例、雜合模式（包括血漿置換聯(lián)合持續(xù)性血液濾過透析或雙重血漿分子吸附系統(tǒng)或血液灌流）36例。

236 例急性肝衰竭患兒住院時長9（3，19）d，好轉(zhuǎn)出院87 例（36.9%）、治療無效149 例（63.1%）。149 例治療無效患兒中院內(nèi)死亡61 例（25.8%）、自動出院88 例（37.3%）。治療無效率最高的前三位分別是惡性腫瘤/血液系統(tǒng)疾病91.7%（11/12）、不明原因84.6%（66/78）、膽道疾病66.7%（2/3）。院內(nèi)病死率最高的前三位病因分別是惡性腫瘤/血液系統(tǒng)疾病58.3%（7/12）、噬血細胞綜合征33.3%（9/27）、中毒31.6%（6/19）。

2.4 急性肝衰竭患兒預后的影響因素 存活患兒的年齡24.0（12.0，72.0）個月，男性50例，臨床表現(xiàn)為黃疸59 例，腹水18 例，出血38 例、HE 18 例、MODS 40 例；實驗室檢查指標AST 1 118（536，4 415）U/L，ALT 1 042（299，3 482）U/L，TBIL 54.9（25.4，116.1）μmol/L，ALB 35.2（29.6，39.6）g/L，APTT 53.4（46.6，73.0）s，PT 24.0（20.8，33.8）s，INR 2.2（1.8，3.4），NH 3 78（55，97）μmol/L，PELD評分（7.4 ± 11.7）分；采用人免疫球蛋白、糖皮質(zhì)激素及非生物型人工肝治療分別為40、45及63例。治療無效患兒的年齡12.0（8.0，48.5）月，男性81 例，臨床表現(xiàn)為黃疸101 例，腹水62 例，出血80 例、HE 57 例、MODS 108 例；實驗室檢查肝功能指標AST 1 213（461，4 236）U/L，ALT 975（257，1 895）U/L，TBIL 57.2（31.0，201.7）μmol/L，ALB 31.3（26.5，36.2）g/L，APTT 71.9（55.2，101.1）s，PT3 2.2（24.0，47.6）s，INR3.0（2.1，4.8），NH 3 110（64，177）μmol/L，PELD 評分（14.5 ± 13.5）分；采用人免疫球蛋白、糖皮質(zhì)激素及非生物型人工肝治療分別為74、66 及67 例。與治療無效患兒比較，存活患兒發(fā)病年齡高，血清ALB 水平高，MODS、腹水及HE 發(fā)生率高，PELD 評分、NH3、PT、APTT、INR 高，非生物型人工肝使用比例高（P均＜0.05）。 以患兒預后為因變量，將上述分析中有統(tǒng)計學意義的變量進行 Logistic 回歸分析，急性肝衰竭患兒預后的多因素logistic回歸分析結(jié)果見表1。PT延長、NH3增高、ALB 降低以及合并MODS是導致急性肝衰竭患兒預后不良的獨立危險因素（P均＜0.05）。

3 討論

兒童急性肝衰竭病情進展迅速，并發(fā)癥多，病死率高，病因復雜多樣。國家和地區(qū)不同，兒童急性肝衰竭的發(fā)病情況，常見病因及診療水平也存在一定差別。因此國內(nèi)外研究報道顯示急性肝衰竭患兒預后的影響因素差異較大。

本研究急性肝衰竭治療無效率高達63.1%，院內(nèi)病死率為25.8%，與既往報道［2，5-6］相一致。影響急性肝衰竭的病死率的因素眾多，年齡可作為其中一項重要因素。本研究中，急性肝衰竭以嬰兒多見，達47.8%，與國內(nèi)外相關文獻［7］報道的嬰兒占比40%～50%一致。這可能與嬰兒免疫系統(tǒng)尚未發(fā)育完全，對外界刺激如感染、缺氧、毒物造成的肝功能損害代償不全，易發(fā)展為急性肝功能衰竭有關。多數(shù)國內(nèi)外研究［4，8］表明在急性肝衰竭中，年齡越小，預后越差。本研究顯示無效組患兒年齡較存活組小，差異有統(tǒng)計學意義。雖然多因素分析結(jié)果顯示年齡與患兒預后無關，但結(jié)合國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)評估急性肝衰竭患兒預后時仍需考慮年齡因素。

本研究將急性肝衰竭病因分為感染、遺傳代謝、噬血細胞綜合征、中毒、惡性腫瘤/血液病、循環(huán)衰竭、膽道疾病等。研究［2，6-7，8］顯示，在北美及英國等地區(qū)，引起兒童急性肝衰的已知病因中感染位于第二位，僅次于藥物中毒，且最常見的感染病原體為EB 病毒。而在印度、泰國、菲律賓及日本等亞洲國家，感染是急性肝衰竭最常見的原因，且最常見的感染病原體為甲型肝炎病毒［9］。本研究顯示引起兒童急性肝衰的已知病因中，感染是最常見的，而感染病原微生物中病毒所占的比例高，是細菌感染的2倍，其中最常見的病毒為EB 病毒和巨細胞病毒。近年來在中國由肝炎病毒感染引起的急性肝衰已經(jīng)大大減少，而由EB 病毒感染引起的急性肝衰竭逐漸增加。另外，隨著血尿代謝篩查及代謝病基因等檢測技術的普及，代謝性疾病引起的肝衰竭能得到早期及時的診斷和治療。英法兩國的研究［10］報道，代謝性疾病是嬰兒急性肝衰竭最常見的病因，特別是在新生兒期。SUNDARAM 等［11］對年齡在90 天以下的148 例急性肝衰竭患兒臨床資料進行分析顯示，遺傳代謝性疾病引起的急性肝衰竭占32.4%，大多是血色素沉著癥，占到13.5%，其次為半乳糖血癥，占8.1%。本研究中遺傳代謝性疾病所致肝衰占15.3%，為兒童急性肝衰已知病因的第2 位，其中最常見的為肝豆狀核變性，主要發(fā)生在青春期兒童。本研究中噬血細胞綜合征引起的肝衰竭占已知病因的第2 位，其中90%為EB 病毒感染相關的，治療無效率達55.6%，院內(nèi)病死率達33.3%。中毒是兒童發(fā)生急性肝衰竭的又一重要原因，在美國及歐洲一些國家的，解熱鎮(zhèn)痛藥物中毒所致兒童肝衰占已知病因的首位（11%-24%）［2，6-7，8］，本研究中藥物中毒所致肝衰僅占所有肝衰的1.3%，較西方國家低，考慮與西方國家解熱鎮(zhèn)痛藥物使用不規(guī)范有關。本研究結(jié)果顯示，中毒所致的肝衰中毒蕈中毒占比較最高，達47.4%，多見于學齡期兒童，主要在夏秋季節(jié)發(fā)病。這可能與夏季毒蘑菇繁殖較快，采食后造成毒蕈中毒，且毒蕈中毒病死率高，本研究顯示院內(nèi)病死率高達55.6%（5/9 例），需引起高度重視。本研究中病因不明的急性肝衰竭仍占較大比例，高達24.8%。國內(nèi)外報道［2，5，8］原因不明的兒童急性肝衰竭占30%～55%。本研究不明原因占比較其他研究略低，考慮與近年來診斷技術的提高有關。不能明確病因，造成這部分患兒的病死率較高。病因不同，病死率各不相同。惡性腫瘤/血液系統(tǒng)疾病的治療無效率及病死率最高，分別為91.7%及58.3%，國外研究顯示惡性腫瘤/血液系統(tǒng)疾病及不明原因性肝衰竭生存率為24%～30%［12］，考慮與原發(fā)疾病有關，惡性腫瘤、惡性血液病的治療周期長，治療效果不加，家長中途放棄等原因均可能導致病死率高。因此病因可作為影響急性肝衰竭預后的又一重要因素。

由于急性肝衰竭的發(fā)病機制尚未十分明確，而且缺乏比較有效的治療藥物，肝衰竭的治療仍是世界性的難題。內(nèi)科綜合治療是肝衰竭治療的基礎，包括保護肝細胞、促進肝細胞再生、加強全身支持及防治并發(fā)癥等，但現(xiàn)有內(nèi)科治療方法治療后患者病死率仍較高。人工肝可借助機械、理化或生物裝置，清除患兒體內(nèi)的有害物質(zhì)，補充必需物質(zhì)，暫時替代肝臟功能，為肝細胞的再生，肝功能的恢復以及肝移植爭取時間。人工肝包括非生物型、生物型和混合型三種，目前國內(nèi)使用較多的是非生物型人工肝。本研究中使用非生物型人工肝治療的占54.2%，但未發(fā)現(xiàn)人工肝治療對患兒預后的明顯改善作用。研究表明，非生物型人工肝治療兒童急性肝衰竭可改善患兒的化驗指標、臨床癥狀［13］。各種人工肝模式的使用根據(jù)每個患兒臨床適應癥進行調(diào)整，主要有血漿置換、體外白蛋白透析、連續(xù)性血液凈化技術及雙重血漿吸附系統(tǒng)等。但相關研究［14-15］均表明各人工肝模式對急性肝衰竭患兒生存率無明顯先改善。故將來可能還需要進一步開展前瞻性隊列研究明確該治療方法對于急性肝衰竭患兒預后的改善作用。

在單因素及多因素分析中，KATHEMANN 等［16］對36 例急性肝衰竭的臨床資料進行單因素分析，結(jié)果顯示死亡或肝移植組與存活組相比，INR、NH3 及TBIL 水平更高，ALB 水平更低，并且更需要機械通氣、血液透析和循環(huán)支持。苗敏等［17］研究結(jié)果顯示，多因素分析中合并有呼吸衰竭、ALB 水平低及TBIL水平高是影響急性肝衰竭預后的危險因素。本研究顯示，血氨增高、PT指標升高、血清ALB 水平降低以及合并MODS是肝衰患兒預后不良的危險因素。白蛋白和多種凝血因子均是在肝臟合成的，血清白蛋白水平降低，以及PT 延長，均反應了肝臟的合成能力不足，是肝功能衰竭的結(jié)果，同樣也會影響肝衰患兒的預后［18］。血氨總膽紅素水平升高，提示肝臟的代謝功能減退，而合并MODS 可能是肝臟衰竭的結(jié)果，也可能是導致肝衰的原因，但不論MODS是肝衰的始動因素還是最終結(jié)果，合并MODS 本身病死率就會明顯升高，故對于這部分患兒應提高重視。

綜上所述，急性肝衰竭主要發(fā)生在一歲以下嬰兒，病因包括感染、遺傳代謝、噬血細胞綜合征、中毒等，部分患兒病因不明。急性肝衰竭患兒的主要臨床表現(xiàn)為黃疸、MODS 及出血，白蛋白治療效果不佳，預后較差。合并MODS、NH3、PT 水平高、血清ALB水平低是肝衰患兒預后不良的危險因素。臨床上對于肝衰患兒需要進行綜合考慮，爭取盡早明確病因，給予針對性治療，改善其預后。