楊沫 宋宏魯 周歡粉 賴夢瑩 徐全剛 孫明明 范珂 崔紅培 王海燕 金鑫 孫傳賓 肖慶 王影 趙子德 張銘連 常永業(yè) 陳夢平 申戰(zhàn)省 楊暉 徐曉宇 李志清0 邢東軍0 董玉 楊金潤 任騫 李麗 張文芳 孫莉 張正培 李甦雁 劉丹巖 周娜磊 羅納麗 劉亞東 魏世輝

1解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心眼科,北京 100853;2解放軍總醫(yī)院眼科醫(yī)學(xué)部,北京 100039;3河南省人民醫(yī)院 河南省立眼科醫(yī)院,鄭州 450003;4西安市人民醫(yī)院(西安市第四醫(yī)院) 陜西省眼科醫(yī)院 西北大學(xué)附屬人民醫(yī)院,西安 710004;5浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院眼科,杭州 310009;6中國中醫(yī)科學(xué)院眼科醫(yī)院神經(jīng)眼科,北京 100040;7河北省眼科醫(yī)院,邢臺 054000;8鄭州市第二人民醫(yī)院眼科,鄭州 450006;9中山大學(xué)中山眼科中心,廣州 510623;10天津醫(yī)科大學(xué)眼科醫(yī)院,天津 300392;11云南省中醫(yī)醫(yī)院眼科,昆明 650021;12石家莊市人民醫(yī)院眼科,石家莊 050030;13蘭州大學(xué)第二醫(yī)院眼科,蘭州 730030;14徐州醫(yī)科大學(xué)附屬徐州市立醫(yī)院眼科,徐州 221000;15河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院眼科,石家莊 050004;16鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院眼科,鄭州 450014

缺血性視神經(jīng)病變(ischemic optic neuropathy,ION)是好發(fā)于50歲以上人群的視神經(jīng)疾病,發(fā)病率為每年2.3/10萬人～10.2/10萬人[1]。根據(jù)病變部位,ION可分為前部缺血性視神經(jīng)病變(anterior ischemic optic neuropathy,AION)和后部缺血性視神經(jīng)病變,其中以AION常見,約占ION患者的96%[1-2]。按照導(dǎo)致缺血的因素是否與巨細(xì)胞動脈炎等血管炎性疾病有關(guān),可將ION分為動脈炎性和非動脈炎性[1],其中非動脈炎性AION(nonarteritic AION,NAION)在臨床上更常見[3]。一項來自中國臺灣的流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示,中國60歲以上人群NAION年發(fā)病率約為14.79/10萬人,患病率約為235.07/10萬人[4]。糖尿病、高血壓、高脂血癥是NAION的危險因素[2];隨著我國糖尿病、高血壓、高脂血癥等全身缺血性疾病發(fā)病年齡的降低,我國NAION也呈現(xiàn)年輕化趨勢[5]。NAION的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明,但目前認(rèn)為NAION與各種局部或全身因素誘發(fā)的供應(yīng)視盤的睫狀后短動脈短暫無灌注或低灌注有關(guān)[1]。高血壓、糖尿病、高脂血癥、睡眠呼吸暫停綜合征、夜間低血壓等是該病常見的危險因素[1]。目前仍缺少有效治療NAION的方法。氫溴酸樟柳堿是野生植物唐古特山莨菪中提取的新生物堿,藥理學(xué)和臨床循證醫(yī)學(xué)研究已驗證了其在常見缺血性眼病臨床治療中的安全性和有效性[6]。但氫溴酸樟柳堿對NAION的臨床療效評估多基于小樣本臨床經(jīng)驗的總結(jié)或局限于病例系列報告證據(jù)[7],尚缺乏較高級別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù),限制了其在NAION臨床治療中的廣泛應(yīng)用。本研究擬采用多中心非隨機(jī)對照臨床研究評估氫溴酸樟柳堿片治療NAION的有效性和安全性,為其臨床應(yīng)用提供有效證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用多中心非隨機(jī)對照臨床研究方法,于2020年7月至2021年5月由解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心牽頭,在全國16所三甲醫(yī)院眼科(解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心眼科、中國中醫(yī)科學(xué)院眼科醫(yī)院神經(jīng)眼科,解放軍總醫(yī)院眼科醫(yī)學(xué)部、河南省立眼科醫(yī)院、西安市人民醫(yī)院(西安市第四醫(yī)院)·陜西省眼科醫(yī)院、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院眼科、河北省眼科醫(yī)院、鄭州市第二人民醫(yī)院眼科、中山大學(xué)中山眼科中心、天津醫(yī)科大學(xué)眼科醫(yī)院、云南省中醫(yī)醫(yī)院眼科、石家莊市人民醫(yī)院眼科、蘭州大學(xué)第二醫(yī)院眼科、徐州醫(yī)科大學(xué)附屬徐州市立醫(yī)院眼科、河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院眼科、鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院眼科)共連續(xù)納入首次發(fā)病的NAION患者282例282眼。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合NAION診斷標(biāo)準(zhǔn)[8];(2)病程≤1個月,未接受過NAION藥物治療;(3)發(fā)病年齡≥40歲;(4)最佳矯正視力(best corrected visual acuity,BCVA)≥0.01。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)患有其他影響視功能的眼病(人工晶狀體植入眼除外)者;(2)出血性相關(guān)疾病、腦出血急性期患者;(3)嚴(yán)重心臟疾病、嚴(yán)重心率失常、心功能不全患者;(4)肝腎功能嚴(yán)重異常者;(5)過敏體質(zhì),對已知2種或以上藥物或食物過敏,或已知對本藥成分過敏者;(6)孕婦、有妊娠計劃或哺乳期婦女;(7)研究者判定不適合參加本研究的患者。剔除標(biāo)準(zhǔn):(1)用藥后無任何檢測記錄者;(2)未按照方案要求實施者;(3)治療后發(fā)現(xiàn)不符合入組標(biāo)準(zhǔn)或者符合排除標(biāo)準(zhǔn)者;(4)合并或并發(fā)影響本研究治療或觀察的其他疾病者;(5)臨床資料不全,無法正確判斷療效和安全性。退出標(biāo)準(zhǔn):(1)患者撤回知情同意;(2)主管醫(yī)師出于安全原因或患者具體病情考慮,認(rèn)為患者應(yīng)停止本次研究。根據(jù)醫(yī)生的臨床評估及患者治療意愿將患者分配至試驗組和對照組,其中對照組124例124眼,試驗組158例158眼。本研究過程遵循《赫爾辛基宣言》,研究方案經(jīng)解放軍總醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)(批文號:倫審第S2020-021-01號),所有患者均充分了解本研究治療方法和目的并自愿簽署知情同意書。

1.2 方法

對各分中心醫(yī)師在患者納入、檢查和治療前對患者診斷標(biāo)準(zhǔn)、檢查項目、檢查儀器和方法、檢查指標(biāo)及其判讀、數(shù)據(jù)收集方法、藥物應(yīng)用方法、患者隨訪和管理方面進(jìn)行培訓(xùn),以確保各分中心試驗過程統(tǒng)一和規(guī)范。

1.2.1各組患者的治療 對照組采用常規(guī)療法,口服胞磷膽堿鈉片(四川梓橦宮藥業(yè)有限公司,0.2 g/片),0.2 g/次,3次/日,連續(xù)用藥3個月;口服銀杏葉提取物片(德國威瑪舒培博士藥廠,40 mg/片),80 mg/次,2次/日,或口服銀杏葉提取物滴劑(德國威瑪舒培博士藥廠,30 ml/瓶),2 ml/次,2次/日,連續(xù)用藥3個月;口服甲鈷胺片[衛(wèi)材(中國)藥業(yè)有限公司,0.5 mg/片],0.5 mg/次,3次/日,連續(xù)用藥3個月。試驗組在對照組治療的基礎(chǔ)上口服氫溴酸樟柳堿片(成都第一制藥有限公司,1 mg/片),1 mg/次,2次/日,根據(jù)病情由研究者決定連續(xù)服用2～3個月。

1.2.2眼科一般檢查 所有患眼均采用標(biāo)準(zhǔn)小數(shù)視力表測定BCVA,采用裂隙燈顯微鏡檢查排除其他眼科疾病,采用非接觸眼壓計排除高眼壓,采用間接檢眼鏡在擴(kuò)瞳狀態(tài)檢查眼底以排除眼底疾病。

1.2.3視野檢查 采用電腦視野計(750i Humphrey,德國蔡司公司)30-2測試程序(SITA快速)完成視野檢查。采用單視野分析獲得視野指數(shù)(visual field index,VFI)?；颊咴贐CVA狀態(tài)下,使用Ⅲ號標(biāo)準(zhǔn)視標(biāo)完成檢測,納入固視丟失率和假陽性率均小于20%時的檢查結(jié)果。

1.2.4視盤周圍視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層厚度檢查 采用光學(xué)相干斷層掃描(optical coherence tomography,OCT)儀(HD 4000或HD 5000,德國蔡司公司)快速視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層地圖掃描程序和相應(yīng)分析程序獲得視盤周圍視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層(peripapillary retinal nerve fiber layer,pRNFL)厚度。采用內(nèi)固視法,在小瞳孔或擴(kuò)瞳狀態(tài)下完成檢測,納入信號強度≥7時的檢查結(jié)果。

1.2.5視盤放射狀毛細(xì)血管網(wǎng)血管密度測定 采用RTVue-XR OCT儀行OCT血管成像(美國Optovue公司)(4.5 mm×4.5 mm Angio Disc QuickVue)檢查,采用A2017或A2018版本分析程序獲得視盤放射狀毛細(xì)血管網(wǎng)血管密度(radial peripapillary capillaries vessel density,RPC)。采用內(nèi)固視法,在小瞳孔或擴(kuò)瞳狀態(tài)下完成檢測,納入信號強度≥7時的檢查結(jié)果。

1.2.6隨訪及評價指標(biāo) 所有患者隨訪(180±30)d。分別于入組后1、2、3和6個月進(jìn)行隨訪,評估指標(biāo)包括:(1)BCVA;(2)VFI評價患者視野缺損的嚴(yán)重程度;(3)pRNFL評價發(fā)病后視盤水腫消退程度和速度;(4)RPC評價視盤表面血管早期擴(kuò)張、后期萎縮的嚴(yán)重程度;(5)患者發(fā)生的不良反應(yīng),并評價不良反應(yīng)與氫溴酸樟柳堿片使用的相關(guān)性,以評價口服氫溴酸樟柳堿片可能的不良反應(yīng)。本研究主要結(jié)局指標(biāo)為隨訪末BCVA和VFI,次要結(jié)局指標(biāo)為pRNFL、RPC和隨訪過程中不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 2個組患者基線特征比較

共納入初次發(fā)病的NAION患者282例282眼,經(jīng)篩選剔除40例40眼,最終242例242眼納入統(tǒng)計分析,其中試驗組137眼,對照組105眼。臨床試驗流程圖見圖1。

圖1 入組患者流程圖Figure 1 Flow chart of patient enrollment

所有患者中男性占55.8%,發(fā)病年齡為(54.60±8.07)歲,平均BMI為24.96±3.35。試驗組與對照組性別構(gòu)成、發(fā)病年齡、BMI、病程、平均隨訪時間等基線特征比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)(表1)。

表1 2個組患者基線特征比較Table 1 Comparison of demographic characteristics between two groups項目合計試驗組對照組χ2/t值P值眼數(shù)(n)242137105性別[n(%)]a2.8160.093 男135(55.8)70(51.1)65(61.9) 女107(44.2)67(48.9)40(38.1)發(fā)病年齡(x±s,歲)b54.60±8.0753.90±7.8655.52±8.28-1.5580.120BMI(x±s)b24.96±3.3525.04±3.4224.83±3.260.4470.655伴高血壓病[n(%)]a0.4990.480 是56(23.1)34(24.8)22(21.0) 否186(76.9)103(75.2)83(79.0)伴糖尿病[n(%)]a3.1460.076 是34(14.0)24(17.5)10(9.5) 否208(86.0)113(82.5)95(90.5)伴高脂血癥[n(%)]a6.2900.012 是13(5.4)3(2.2)10(9.5) 否229(94.6)134(97.8)95(90.5)伴鼾癥[n(%)]c>0.999 是1(0.4)1(0.7)0(0) 否241(99.6)136(99.3)105(100)訴視力下降[n(%)]a0.3050.581 是166(68.6)92(67.2)74(70.5) 否76(31.4)45(32.8)31(29.5)主訴視野缺損[n(%)]a0.0190.889 是114(47.1)64(46.7)50(47.6) 否128(52.9)73(53.3)55(52.4)隨訪時間(x±s,d)b189.38±19.17189.08±19.35189.28±19.01-0.2810.779病程(x±s,d)b18.87±18.2617.33±14.2020.99±22.60-1.5130.132 注:(a: χ2檢驗;b:獨立樣本t檢驗;c:Fisher精確檢驗) BMI:體質(zhì)量指數(shù) Note:(a: χ2 test;b:Independent samples t-test;c:Fisher exact test) BMI:body mass index

2.2 2個組治療前后視功能變化比較

2.2.12個組受試者治療前后BCVA比較 試驗組和對照組治療前,治療后1、2、3和6個月BCVA總體比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(F分組=11.843,P=0.001;F時間=278.037,P<0.001),其中2個組間治療前BCVA比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),治療后1、2、3、6個月試驗組患眼BCVA均優(yōu)于對照組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.01);2個組患眼治療后各時間點BCVA均優(yōu)于治療前,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.001)(表2)。

表2 2個組患眼治療前后BCVA比較(x±s)Table 2 Comparison of BCVA before and after treatment between two groups (x±s)組別眼數(shù)治療前后不同時間BCVA治療前治療后1個月治療后2個月治療后3個月治療后6個月試驗組1370.31±0.190.52±0.24ab0.58±0.24ab0.65±0.25ab0.71±0.24ab對照組1050.29±0.170.42±0.25b0.50±0.26b0.55±0.27b0.60±0.28b 注:F分組=11.843,P=0.001;F時間=278.037,P<0.001;F交互作用=10.680,P<0.001.與各自時間點對照組比較,aP<0.05;與治療前比較,bP<0.05(重復(fù)測量兩因素方差分析,LSD-t檢驗) BCVA:最佳矯正視力 Note:Fgroup=11.843,P=0.001;Ftime=278.037,P<0.001;Finteraction=10.680,P<0.001.Com-pared with control group at corresponding time points,aP<0.05;compared with pretreatment,bP<0.05 (Two-way repeated measures ANOVA,LSD-t test) BCVA:best corrected visual acuity

2.2.22個組受試者治療前后VFI比較 試驗組和對照組治療前,治療后1、2、3和6個月VFI總體比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(F分組=5.055,P=0.030;F時間=91.421,P<0.001),其中2個組間治療前VFI比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),治療后1、2、3、6個月試驗組患眼VFI均優(yōu)于對照組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05);2個組患眼治療后各時間點VFI均高于治療前,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)(表3)。

表3 2個組患眼治療前后VFI比較(x±s,%)Table 3 Comparison of VFI before and after treatment between two groups (x±s,%)組別眼數(shù)治療前后不同時間VFI治療前治療后1個月治療后2個月治療后3個月治療后6個月試驗組5533±1350±15ab57±16ab62±16ab69±17ab對照組4333±1742±18b49±18b54±18b59±20b 注:F分組=5.055,P=0.030;F時間=91.421,P<0.001;F交互作用=4.458,P=0.005.與各自時間點對照組比較,aP<0.05;與治療前比較,bP<0.05(重復(fù)測量兩因素方差分析,LSD-t檢驗) VFI:視野指數(shù) Note:Fgroup=5.055,P=0.030;Ftime=91.421,P<0.001;Finteraction=4.458,P=0.005.Compared with the control group at corresponding time points,aP<0.05;compared with pretreatment,bP<0.05 (Two-way repeated measures ANOVA,LSD-t test) VFI:visual field index

2.3 2個組患眼治療前后視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)變化比較

2.3.12個組患眼治療前后pRNFL厚度比較 試驗組和對照組治療前pRNFL厚度比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),治療后1、2、3、6個月試驗組患眼pRNFL厚度值均明顯低于對照組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)。試驗組患眼治療后各時間點pRNFL厚度值均明顯低于治療前,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.001),對照組治療后2、3、6個月均顯著低于治療前,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.001)(表4)。

表4 2個組患眼治療前后pRNFL厚度比較(x±s,μm)Table 4 Comparison of pRNFL thickness before and after treatment between two groups (x±s,μm)組別眼數(shù)治療前后不同時間pRNFL厚度治療前治療后1個月治療后2個月治療后3個月治療后6個月試驗組*89147.56±63.7985.00±32.95a75.05±18.99a72.90±21.64a64.36±14.93a對照組*53154.72±79.93130.27±54.9199.32±24.72a92.04±26.30a80.93±22.21at值-0.587-5.644-4.747-3.627-2.601P值0.558<0.001<0.001<0.0010.017 注:(獨立樣本t檢驗) 與各組內(nèi)治療前值比較,aP<0.05 pRNFL:視盤周圍視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層 *:部分隨訪數(shù)據(jù)缺失 Note:(Independent samples t-test) Compared with before treatment within the group,aP<0.05 pRNFL:peripapillary retinal nerve fiber layer *:Some follow-up data were missing

2.3.22個組患眼治療前后RPC比較 治療前和治療后1個月試驗組RPC值明顯高于對照組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05);治療后2、3、6個月試驗組與對照組PRC值比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。試驗組治療后1、2個月與治療前相比差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05),治療后3、6個月RPC較治療前明顯降低,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.001);對照組治療后1、2、3、6個月PRC值與治療前相比差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)(表5)。

表5 2個組患眼治療前后RPC比較(x±s,%)Table 5 Comparison of RPC before and after treatment between two groups (x±s,%)組別眼數(shù)治療前后不同時間PRC治療前治療后1個月治療后2個月治療后3個月治療后6個月試驗組*3143.38±4.7043.16±5.9741.15±8.1537.62±5.93a34.87±6.40a對照組*1437.10±6.8937.65±6.0037.07±5.2235.91±6.1433.85±7.08t值3.1023.3231.6230.8030.321P值0.0060.0020.1170.4280.753 注:(獨立樣本t檢驗) 與各組內(nèi)治療前值比較,aP<0.05 RPC:視盤放射狀毛細(xì)血管網(wǎng)血管密度 *:部分隨訪數(shù)據(jù)缺失 Note:(Independent samples t-test) Compared with before treatment within the group,aP<0.05 RPC:radial peripapillary capillaries vessel density *:Some follow-up data were missing

2.4 影響視功能預(yù)后的因素

2.4.1患眼視力預(yù)后的影響因素 以隨訪末視力(以0.1為計量單位)為結(jié)局指標(biāo),性別、發(fā)病年齡、BMI及是否患有高血壓病、糖尿病或高脂血癥均非影響視力預(yù)后的混雜因素(均P>0.05)。試驗組患者視力預(yù)后顯著優(yōu)于對照組(P=0.035),試驗組平均預(yù)后BCVA較對照組高0.06(β=0.597)。去除上述混雜因素及用藥因素影響后,基線視力越好,患者預(yù)后越佳,基線視力每提高0.1,隨訪末視力提高0.08(β=0.813)(表6)。

表6 影響視力預(yù)后的因素Table 6 Factors influencing visual acuity prognosis自變量β標(biāo)準(zhǔn)誤P值標(biāo)準(zhǔn)回歸系數(shù)95% CI上限下限組別0.5970.2820.0350.1171.1520.042性別0.1730.2720.5250.0350.710-0.363發(fā)病年齡-0.0050.0170.773-0.0160.029-0.039BMI-0.0380.0410.362-0.0510.044-0.120高血壓病-0.0580.3390.864-0.0100.611-0.727糖尿病-0.7180.3960.071-0.1010.062-1.498高脂血癥-0.3480.7380.638-0.0261.107-1.804基線BCVA*0.8130.075<0.0010.5870.9600.666 注:(多重線性回歸) BCVA:最佳矯正視力;BMI:體質(zhì)量指數(shù);CI:置信區(qū)間 *:以0.1為計量單位 Note:(Multiple linear regression) BCVA:best corrected visual acu-ity;BMI:body mass index;CI:confidence interval *:0.1 per unit

2.4.2VFI預(yù)后的影響因素 以隨訪末VFI為結(jié)局指標(biāo),性別、發(fā)病年齡、BMI及是否患有高血壓病、糖尿病或高脂血癥均非影響VFI預(yù)后的混雜因素(均P>0.05)。試驗組患者VFI預(yù)后顯著優(yōu)于對照組(P=0.001),試驗組平均預(yù)后VFI較對照組高10.252%(β=10.252)。去除上述混雜因素及用藥因素影響后,基線VFI越好,VFI預(yù)后越佳,基線VFI每提高1%,隨訪末VFI提高0.7%(β=0.705)(表7)。

表7 影響VFI預(yù)后的因素Table 7 Factors influencing VFI prognosis自變量β標(biāo)準(zhǔn)誤P值標(biāo)準(zhǔn)回歸系數(shù)95% CI上限下限組別10.2523.0940.0010.27516.4014.103性別1.8093.1590.5680.0498.088-4.469發(fā)病年齡0.1240.1990.5350.0520.520-2.272BMI0.2240.4590.6280.0401.137-0.689高血壓病6.0085.5130.2790.08916.964-4.947糖尿病12.1707.6190.1140.13127.310-2.971高脂血癥18.34315.3580.2360.10048.863-12.178基線VFI0.7050.106<0.0010.5630.9150.494 注:(多重線性回歸) VFI:視野指數(shù);BMI:體質(zhì)量指數(shù);CI:置信區(qū)間 Note:(Multiple linear regression) VFI:visual field index;BMI:body mass index;CI:confidence interval

2.5 不良反應(yīng)

在接受氫溴酸樟柳堿片口服的137例患者中,出現(xiàn)藥物相關(guān)不良反應(yīng)2例,其中1例53歲女性患者服用藥物后出現(xiàn)惡心癥狀,臨床評價可能與藥物有關(guān),嚴(yán)重程度為輕度,患者最終完成2個月氫溴酸樟柳堿片口服治療,臨床數(shù)據(jù)完整,結(jié)果有效,納入最終分析;另1例55歲女性患者用藥第5天出現(xiàn)口干癥狀,用藥第24天惡心嘔吐,臨床評價與藥物有關(guān),嚴(yán)重程度為中度,患者因不良反應(yīng)于入組第25天退出本研究,未納入統(tǒng)計分析。

3 討論

一項來自美國的病例對照研究分析了92例NAION患者的危險因素,其中58.70%(54/92)患者伴有高血壓病,32.61%(30/92)患者伴有糖尿病,69.57%(64/92)患者伴有高脂血癥[9];來自中國臺灣有關(guān)中國人群的研究結(jié)果也顯示,NAION患者中57%(34/60)伴有高血壓病,28.3%(17/60)伴有糖尿病[3]。但本研究中NAION患者合并高血壓病、糖尿病和高脂血癥的發(fā)生率均低于上述文獻(xiàn)報道的研究結(jié)果,這可能與環(huán)境差異、飲食生活習(xí)慣等有關(guān)。田國紅等[10]對中國NAION患者人群進(jìn)行臨床研究顯示,34.4%(33/96)患者伴高血壓病,29.2%(28/96)患者伴有糖尿病,59.4%(57/96)患者伴有血脂異常,高血壓病和糖尿病的發(fā)生率也低于Hayreh等[9]和中國臺灣[3]的結(jié)果。

考慮到近年來我國糖尿病、高血壓病、高脂血癥等全身缺血性疾病患者逐漸年輕化[5],結(jié)合臨床經(jīng)驗,本研究選擇40歲作為入組年齡下限,既可以增加入組患者的數(shù)量,也可以降低入組患者的誤診率。

目前國際上尚無公認(rèn)的治療NAION的有效方法[11]。NAION是一種多因素導(dǎo)致的視神經(jīng)疾病,盡可能消除或減輕引起NAION的因素,對其治療及預(yù)防具有極其重要的意義。我國自主研發(fā)提取的藥物氫溴酸樟柳堿在缺血性眼病和神經(jīng)系統(tǒng)疾病的臨床治療中均獲得了良好療效[6,12-13]。既往研究證實氫溴酸樟柳堿可以通過清除氧自由基炎性、活性氧細(xì)胞因子起到保護(hù)視神經(jīng)、提高視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞存活率的作用,通過降低血液黏度、激活缺血區(qū)域微血管自律運動,進(jìn)而改善視盤血供,從而改善NAION的視功能預(yù)后[6]。2000年國內(nèi)6家醫(yī)院參與完成的多中心隨機(jī)對照Ⅱ期臨床試驗顯示,復(fù)方樟柳堿注射液(氫溴酸樟柳堿與鹽酸普魯卡因的復(fù)方制劑)治療NAION有效率達(dá)82%[14]。周賢剛等[15]對復(fù)方樟柳堿注射液治療NAION進(jìn)行系統(tǒng)評價,認(rèn)為從現(xiàn)有的臨床證據(jù)來看,復(fù)方樟柳堿注射液治療NAION有效,安全性較高,但臨床療效的評價尚需更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持和前瞻性研究的證實。廖良等[16]對復(fù)方樟柳堿注射液治療AION的有效性和安全性進(jìn)行了meta分析,發(fā)現(xiàn)復(fù)方樟柳堿治療AION的療效優(yōu)于未使用復(fù)方樟柳堿的對照組,其療效主要是提高視力和視野平均敏感度、降低視野平均缺損。

本研究采用多中心非隨機(jī)對照研究觀察了口服氫溴酸樟柳堿片2～3個月對急性期NAION患眼視功能預(yù)后的有效性和安全性,結(jié)果證實口服試驗組在治療后1、2、3和6個月視力和視野均顯著優(yōu)于采用常規(guī)治療的對照組,且視盤水腫較對照組消退得更快。NAION患者在疾病進(jìn)展不同階段表現(xiàn)出不同臨床特征。既往研究顯示,NAION從自然發(fā)病到病情穩(wěn)定大約需要6個月,患者多在發(fā)病2周內(nèi)出現(xiàn)視力進(jìn)行性下降伴視物遮擋感,2周后趨于穩(wěn)定或略有改善,視盤水腫通常在6～8周消退[17]。本研究中納入患者病程不超過1個月,疾病處于進(jìn)展期,氫溴酸樟柳堿治療后1個月視盤水腫明顯減輕、視力及視野缺損程度改善。分析原因可能與服用氫溴酸樟柳堿后,其透過血-眼屏障,增加微血管自律運動,改善眼部及視神經(jīng)的血液循環(huán)有關(guān)[18-19];也可能與藥物的抗氧化應(yīng)激,抑制炎癥反應(yīng),減少視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞凋亡,保護(hù)視神經(jīng),改善視功能及視野的進(jìn)一步損害等有一定關(guān)系[20]。本研究所有接受氫溴酸樟柳堿片治療的患者中,僅有2例出現(xiàn)了可能與藥物相關(guān)的不良反應(yīng),其中僅1例因不能耐受不良反應(yīng)而退出本研究,進(jìn)一步證實使用氫溴酸樟柳堿的安全性。

本研究存在一定局限性。首先,本研究為非隨機(jī)對照研究,未進(jìn)行樣本量估算,納入研究的樣本量較小。其次,研究涉及全國多家醫(yī)院,未統(tǒng)一主要結(jié)局指標(biāo)BCVA測量所使用的視力表,但是所有視力表經(jīng)評估均可以達(dá)到國家或國際標(biāo)準(zhǔn),因此BCVA檢查結(jié)果可信;其他眼科檢查所使用的眼壓計、裂隙燈、間接檢眼鏡等主要目的是排除其他眼病,未對獲得的相關(guān)數(shù)據(jù)做統(tǒng)計分析,因此未要求生產(chǎn)廠家和型號統(tǒng)一。再次,部分入組患者視力較差,在視野檢查中可能增加假陰性率,因此本研究僅將固視丟失率和假陽性率作為視野檢查可信度的評價指標(biāo)。最后,本研究的次要結(jié)局指標(biāo)pRNFL和RPC部分隨訪數(shù)據(jù)缺失,無法進(jìn)行重復(fù)測量兩因素方差分析,因此作者僅單純通過獨立樣本t檢驗對比了不同隨訪時間點試驗組和對照組pRNFL和RPC的差別,在一定程度上說明了氫溴酸樟柳堿可能加速急性期NAION患眼視盤水腫的消退,但對視盤血流變化無顯著影響。

綜上所述,口服氫溴酸樟柳堿治療NAION有效、安全,能夠顯著改善患者的視力及視野,并加速視盤水腫的消退。本研究方法存在一定的局限性,未來需要完善多中心隨機(jī)臨床試驗,以進(jìn)一步證實氫溴酸樟柳堿治療NAION的有效性,為臨床治療提供更多的證據(jù)支持。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明魏世輝:選題及最終定稿;徐全剛:選題及論文修改;楊沫:研究設(shè)計、數(shù)據(jù)收集和分析、論文撰寫及修改;宋宏魯:研究設(shè)計、數(shù)據(jù)收集和分析及論文修改;孫明明:研究設(shè)計及論文修改;周歡粉:研究實施及論文修改;賴夢瑩、范珂、崔紅培、王海燕、金鑫、孫傳賓、肖慶、王影、趙子德、張銘連、常永業(yè)、陳夢平、申戰(zhàn)省、楊暉、徐曉宇、李志清、邢東軍、董玉、楊金潤、任騫、李麗、張文芳、孫莉、張正培、李甦雁、劉丹巖、周娜磊、羅納麗、劉亞東:研究實施