孟祥達(dá) 綜述 顏華 審校

天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院眼科,天津 300052

糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy,DR)是糖尿病常見的微血管并發(fā)癥之一,其在2型糖尿病患者中的患病率高達(dá)23%[1]。隨著我國及全球范圍內(nèi)糖尿病患病率的不斷增長(zhǎng),DR已成為我國50歲以上人群重要的致盲因素[2-4]。DR引起的視覺損傷源于其引起的視網(wǎng)膜微血管病變,包括視網(wǎng)膜微血管瘤、出血、硬性滲出、棉絮斑、視網(wǎng)膜新生血管、視網(wǎng)膜脫離、玻璃體積血、黃斑水腫等。而有研究表明,DR患者視網(wǎng)膜神經(jīng)病變的發(fā)生早于血管病變[5-7]。最近的研究表明,DR引起的視覺損傷也與上游視覺通路的改變相關(guān)[8]。目前,DR的評(píng)估手段包括使用各種光學(xué)方法檢測(cè)視網(wǎng)膜血管病變以及通過電生理檢查手段檢測(cè)視網(wǎng)膜、視神經(jīng)的功能。而對(duì)于DR患者視覺通路功能的評(píng)估方法目前尚處于研究階段。

磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)技術(shù)是利用磁共振原理對(duì)物體內(nèi)部結(jié)構(gòu)進(jìn)行成像的一種技術(shù)。傳統(tǒng)的MRI,即結(jié)構(gòu)MRI(structural MRI,sMRI)可用于人體內(nèi)結(jié)構(gòu)觀察和人體宏觀解剖結(jié)構(gòu)評(píng)估,在視覺系統(tǒng)解剖結(jié)構(gòu)方面應(yīng)用廣泛[9]。功能MRI技術(shù)(functional MRI,fMRI)則能夠反映組織功能。廣義的fMRI包括磁共振灌注成像(perfusion-weighted MRI,PWI)、彌散加權(quán)成像(diffusion-weighted MRI,DWI)、基于體素的形態(tài)學(xué)分析(voxel-based morphometry,VBM)、磁共振波譜(magnetic resonance spectrum,MRS)、血氧水平依賴性fMRI(blood oxygen level-dependent fMRI,BOLD-fMRI)等,而狹義的fMRI專指BOLD-fMRI技術(shù)。fMRI的出現(xiàn)使MRI技術(shù)不僅用于解剖成像,而且成為動(dòng)態(tài)研究正常及病理狀態(tài)下生物體組織功能活動(dòng)的重要手段。fMRI在眼科領(lǐng)域,尤其是斜弱視[10]、青光眼[11]領(lǐng)域已有較為深入的研究。為了實(shí)現(xiàn)對(duì)DR患者視網(wǎng)膜及其上游視覺通路的功能評(píng)估,部分研究者嘗試應(yīng)用fMRI進(jìn)行研究。本文就fMRI在DR視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)和功能及視覺通路功能評(píng)估中的應(yīng)用研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 fMRI技術(shù)用于早期DR檢測(cè)

1.1 錳離子增強(qiáng)磁共振成像用于視網(wǎng)膜活性檢測(cè)

錳離子增強(qiáng)磁共振成像(manganese-enhanced MRI,MEMRI)是一種以錳離子為探針,動(dòng)態(tài)研究活體組織神經(jīng)傳導(dǎo)通路和大腦功能的成像技術(shù),反映體內(nèi)鈣離子活性。MEMRI可用于研究視網(wǎng)膜明暗適應(yīng)功能變化,以及DR、青光眼等疾病中鈣離子調(diào)節(jié)異常。Berkowitz等[12]利用MEMRI對(duì)DR大鼠視網(wǎng)膜組織進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn),慢性血糖升高會(huì)引起大鼠視網(wǎng)膜光感受器及感受器后視網(wǎng)膜組織錳離子攝入減少;正常大鼠在暗環(huán)境中,位于外層視網(wǎng)膜內(nèi)的光感受器細(xì)胞發(fā)生去極化,鈣離子內(nèi)流,耗氧量和耗糖量增加,表現(xiàn)為MEMRI活性升高;而在明適應(yīng)環(huán)境中,富含豐富血管的內(nèi)層視網(wǎng)膜神經(jīng)元興奮,血流增加,表現(xiàn)為內(nèi)層視網(wǎng)膜MEMRI活性升高,脈絡(luò)膜活性無變化;因此大鼠視網(wǎng)膜在MEMRI成像中顯示為內(nèi)層視網(wǎng)膜、外層視網(wǎng)膜及脈絡(luò)膜3層?；谶@一研究結(jié)果,研究者還發(fā)現(xiàn)在大鼠血糖升高14 d后,外層視網(wǎng)膜MEMRI活性較正常鼠降低,且隨著血糖升高時(shí)間延長(zhǎng)而進(jìn)一步降低,而內(nèi)層視網(wǎng)膜及脈絡(luò)膜MEMRI活性無改變,推測(cè)在DR發(fā)生的早期,外層視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu),尤其是光感受器細(xì)胞可能是最先受累的組織部位[13]。這些MEMRI活性改變都發(fā)生在血管組織病理學(xué)改變之前,表明利用MEMRI檢測(cè)視網(wǎng)膜離子的改變可作為DR早期診斷、評(píng)價(jià)治療效果的有效手段。

1.2 動(dòng)脈自旋標(biāo)記技術(shù)用于眼部血流檢測(cè)

視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜血流生物學(xué)參數(shù)的檢測(cè)對(duì)DR的早期診斷非常重要。目前臨床上用于檢測(cè)視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜血流參數(shù)的檢查方式包括熒光素眼底血管造影(fluorescein fundus angiography,FFA)、吲哚菁綠血管造影(indocyanine green angiography,ICGA)、光學(xué)相干斷層掃描血管成像技術(shù)(optical coherence tomography angiography,OCTA)、血管多普勒超聲等。FFA、ICGA、OCTA等對(duì)屈光間質(zhì)透明度有一定的要求,難以準(zhǔn)確檢測(cè)屈光間質(zhì)混濁患者視網(wǎng)膜/脈絡(luò)膜的血流,血管多普勒超聲對(duì)視網(wǎng)膜小血管及毛細(xì)血管的檢測(cè)不夠精確。而fMRI技術(shù)可以實(shí)現(xiàn)視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜血管功能相關(guān)的血流生物學(xué)參數(shù)的檢測(cè)。PWI可用來反映組織的微血管分布和血流灌注情況,是研究視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜血流動(dòng)力學(xué)信息的有效手段。其中,利用動(dòng)脈血中的水質(zhì)子作為內(nèi)源性示蹤劑的動(dòng)脈自旋標(biāo)記(arterial spin labeling,ASL)技術(shù)及偽連續(xù)式ASL(pseudo-continuous arterial spin labeling,pCASL)術(shù)[14],可用于定量檢測(cè)組織的血流量、血容量以及其他血流參數(shù)。

視網(wǎng)膜在ASL成像中表現(xiàn)為被一個(gè)低/無血流信號(hào)隔開的2個(gè)血流層,其中外層為脈絡(luò)膜層,內(nèi)層為視網(wǎng)膜血管層。Peng等[15]應(yīng)用pCASL技術(shù)檢測(cè)了非麻醉狀態(tài)下人視網(wǎng)膜血流量,證明了在非麻醉狀態(tài)下準(zhǔn)確檢測(cè)人視網(wǎng)膜血流的可能性。Maleki等[16]通過二氧化碳激發(fā)結(jié)合ASL-MRI的方法,實(shí)現(xiàn)了脈絡(luò)膜血流的評(píng)估,提出二氧化碳激發(fā)結(jié)合ASL-MRI可用于研究正常和疾病狀態(tài)下脈絡(luò)膜血流反應(yīng)。Muir等[17]采用ASL方法檢測(cè)DR模型小鼠眼部血流量,發(fā)現(xiàn)DR早期脈絡(luò)膜血流量降低,視網(wǎng)膜血流量未發(fā)生明顯改變;隨著DR病程發(fā)展,視網(wǎng)膜血流量顯著降低。Wang等[18]采用pCASL檢測(cè)DR患者眼部血流量,發(fā)現(xiàn)增生性DR(proliferative DR,PDR)患者的眼血流量較非增生性DR(nonproliferative DR,NPDR)患者顯著降低,并發(fā)現(xiàn)眼部血流量的降低是PDR發(fā)展的危險(xiǎn)因素。以上研究為ASL無創(chuàng)檢測(cè)DR視網(wǎng)膜及脈絡(luò)膜血流變化提供依據(jù)。

2 fMRI技術(shù)用于DR相關(guān)視網(wǎng)膜上游視覺通路病變檢測(cè)

由于視網(wǎng)膜血管與腦血管具有相似的胚胎來源、解剖和生理特點(diǎn),DR也被認(rèn)為是糖尿病腦血管病變的一種表現(xiàn)[19-20]。DR可引起大腦視覺傳導(dǎo)通路的微結(jié)構(gòu)及功能的變化,通過fMRI,如VBM、MRS、DWI、BOLD-fMRI等,可實(shí)現(xiàn)對(duì)這些腦病理生理學(xué)改變的檢測(cè)。

2.1 VBM用于DR腦灰質(zhì)改變檢測(cè)

VBM可通過測(cè)定MRI中每個(gè)體素腦灰質(zhì)、白質(zhì)的密度及體積變化來定量分析sMRI中腦組織結(jié)構(gòu)的改變,從而量化分析活體腦形態(tài)學(xué)異常。Wessels等[21]采用VBM對(duì)1型糖尿病DR患者大腦灰質(zhì)密度進(jìn)行測(cè)量,發(fā)現(xiàn)PDR患者右側(cè)額下回、右側(cè)枕葉、左側(cè)小腦及左側(cè)額中回的灰質(zhì)密度較NPDR患者降低,PDR患者右側(cè)額下回、右側(cè)枕葉灰質(zhì)密度較健康志愿者降低,NPDR患者與健康志愿者大腦灰質(zhì)密度未見明顯差異,推測(cè)此現(xiàn)象與高血糖環(huán)境以及灰質(zhì)微梗死灶有關(guān)。Ferreira等[22]發(fā)現(xiàn)無DR的2型糖尿病患者大腦枕葉灰質(zhì)體積較正常人降低,表明大腦枕葉的灰質(zhì)改變可能在DR臨床確診前就已經(jīng)出現(xiàn)。但是,不能排除灰質(zhì)改變可能與DM的其他微血管并發(fā)癥相關(guān)[23]。

2.2 MRS用于DR腦組織細(xì)胞生化反應(yīng)評(píng)估

MRS是在體檢測(cè)某一特定組織或區(qū)域化學(xué)成分構(gòu)成的一種MRI技術(shù)。較為常用的MRS為氫質(zhì)子磁共振波譜(proton MRS,1H-MRS),它通過測(cè)定N-乙酰天門氡氨酸(N-acetyl-aspartate,NAA)、膽堿、肌酸、肌醇等腦內(nèi)代謝物質(zhì)的峰值來反映腦部病變病理過程中的生化信息。NAA存在于神經(jīng)元內(nèi),是公認(rèn)的神經(jīng)軸突標(biāo)記物,可反映神經(jīng)元的功能及數(shù)量[24]。NAA峰值降低常見于神經(jīng)損傷、認(rèn)知功能障礙及功能輸出障礙[25]。膽堿是神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿和細(xì)胞膜中卵磷脂的前體物質(zhì),存在于膠質(zhì)細(xì)胞胞膜[26]。肌酸作為細(xì)胞的儲(chǔ)能物質(zhì),存在于肌細(xì)胞和神經(jīng)元胞質(zhì)中,常作為波譜數(shù)據(jù)分析時(shí)的參照物[9,26]。肌醇是磷脂酰肌醇和二磷酸磷脂酰肌醇的前體物,是腦內(nèi)膠質(zhì)細(xì)胞的標(biāo)志,反映膠質(zhì)細(xì)胞活性[27]。研究表明,DR患者視皮層、額葉白質(zhì)及視輻射區(qū)NAA濃度下降,豆?fàn)詈思〈紳舛冉档蚚28-29],視皮層及視輻射區(qū)肌醇/肌酸第2峰升高[27]。這些數(shù)據(jù)表明DR與腦損傷相關(guān),提示MRS對(duì)研究DR的視覺傳導(dǎo)通路生化改變有重要研究?jī)r(jià)值。Lu等[30]研究發(fā)現(xiàn),DR患者雙側(cè)大腦海馬體NAA濃度顯著降低,且其左側(cè)海馬體的NAA/肌酸值與大腦認(rèn)知相關(guān)的蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表評(píng)分呈強(qiáng)相關(guān),表明DR與糖尿病認(rèn)知功能障礙相關(guān),MRS可作為研究DR與糖尿病認(rèn)知功能障礙關(guān)系的新的有效手段。

2.3 DWI用于DR腦損傷評(píng)估

DWI是利用水分子的布朗運(yùn)動(dòng)原理進(jìn)行成像的一種研究手段。正常組織和損傷組織中水分子運(yùn)動(dòng)彌散能力不同,不同損傷對(duì)分子彌散的限制也不同,故DWI成像存在差異,可用于正常組織和損傷組織的鑒別,表觀擴(kuò)散系數(shù)(apparent diffusion coefficients,ADC)是其臨床應(yīng)用中的重要參數(shù)。Dogan等[31]和Liang等[32]采用DWI測(cè)定DR患者的大腦,發(fā)現(xiàn)DR患者的視皮層、扣帶回及眶額葉皮層處ADC高于無DR的糖尿病患者及健康人群,且隨著DR病程的延長(zhǎng)、糖化血紅蛋白水平的升高,ADC顯著升高,表明DR與腦損傷有關(guān)。

2.4 BOLD-fMRI用于DR腦神經(jīng)元活動(dòng)、腦網(wǎng)絡(luò)功能檢測(cè)

BOLD-fMRI利用不同組織中氧合血紅蛋白與脫氧血紅蛋白間存在的磁場(chǎng)差異,形成不同的磁共振信號(hào),是反映腦組織活動(dòng)的一種磁共振技術(shù)。研究表明,處于高氧環(huán)境中的大鼠視網(wǎng)膜血管收縮程度較脈絡(luò)膜血管高,視網(wǎng)膜血流降低,使得視網(wǎng)膜層BOLD信號(hào)增加程度較脈絡(luò)膜層低[33];而處于高二氧化碳環(huán)境中的大鼠視網(wǎng)膜層BOLD信號(hào)增加程度較脈絡(luò)膜層高[34]。BOLD-fMRI包括任務(wù)態(tài)和靜息態(tài)。Wessels等[35]采用fMRI研究1型糖尿病PDR患者認(rèn)知任務(wù)中大腦活動(dòng)變化,發(fā)現(xiàn)PDR患者對(duì)低血糖的反應(yīng)性大腦活動(dòng)增加,推測(cè)可能是大腦對(duì)功能損失的代償性活動(dòng)增加。然而任務(wù)態(tài)fMRI的結(jié)果會(huì)受到任務(wù)設(shè)計(jì)的差異以及受檢者任務(wù)執(zhí)行情況的影響,DR患者視功能受損,常常不能很好地配合完成任務(wù),為任務(wù)態(tài)fMRI在眼病中的應(yīng)用帶來了局限性。靜息態(tài)fMRI只需要受檢者安靜地躺在檢查床上,在大腦沒有明確輸入或輸出因素影響的情況下研究大腦的自發(fā)活動(dòng),更加適用于DR患者的研究。目前常用的靜息態(tài)fMRI研究有低頻振蕩波幅(amplitude of low frequency fluctuation,ALFF)、局部一致性(regional homogeneity,ReHo)、功能連接、腦網(wǎng)絡(luò)圖論分析(graph theoretic analysis)以及獨(dú)立成分分析(independent component analysis,ICA)。

ReHo是利用肯德爾和諧系數(shù)計(jì)算體素與其周圍體素的一致性,可用于估計(jì)靜息狀態(tài)下全腦相鄰體素間神經(jīng)活動(dòng)的一致性。Liao等[36]的研究表明,DR患者多個(gè)視覺網(wǎng)絡(luò)腦區(qū)的ReHo值發(fā)生改變,提示腦局部一致性改變可能是DR患者視覺通路改變的機(jī)制之一。然而,ReHo只能體現(xiàn)腦區(qū)內(nèi)神經(jīng)活動(dòng)的一致性,并不能反映神經(jīng)活動(dòng)的強(qiáng)度。

ALFF反映靜息狀態(tài)下腦區(qū)每個(gè)體素的神經(jīng)自發(fā)活動(dòng)強(qiáng)度。多項(xiàng)靜息態(tài)fMRI研究結(jié)果顯示,DR患者在靜息狀態(tài)下存在不同腦區(qū)的異常自發(fā)活動(dòng),而這些異?；顒?dòng)的大腦區(qū)域多與認(rèn)知障礙相關(guān),表明DR患者可能存在與認(rèn)知障礙相關(guān)的大腦活動(dòng)異常[37-39]。也有研究者利用分?jǐn)?shù)低頻振幅技術(shù)研究DR患者的靜息態(tài)腦功能改變,發(fā)現(xiàn)多個(gè)與認(rèn)知、視覺、情緒相關(guān)的腦區(qū)神經(jīng)元活動(dòng)異常[40]。這些研究結(jié)果都證明了DR對(duì)腦功能改變的影響。然而,不同研究所顯示的DR患者異?；顒?dòng)腦區(qū)定位存在差異,可能與各研究納入的患者人群不同有關(guān)。

功能連接指空間上分離的腦區(qū)間的依賴關(guān)系,即功能連接腦區(qū)、反應(yīng)腦區(qū)間的信息交換。Dai等[41]發(fā)現(xiàn)DR患者在視覺和認(rèn)知網(wǎng)絡(luò)中存在異常的功能連接,且這些功能連接改變與臨床指標(biāo)(如糖化血紅蛋白、糖尿病病程、DR等級(jí)等)顯著相關(guān)。Li等[42]研究發(fā)現(xiàn),DR患者在負(fù)責(zé)認(rèn)知、聽覺和視覺功能的大腦區(qū)域網(wǎng)絡(luò)連接減少,表明DR患者可能有認(rèn)知能力下降和視覺功能喪失;同時(shí)DR患者在額葉和扣帶回功能連接升高,表明DR患者可能存在額葉代償圈。Yu等[43]研究也發(fā)現(xiàn),PDR患者在視覺信息處理和認(rèn)知相關(guān)的腦區(qū)功能連接發(fā)生改變,即左側(cè)初級(jí)視皮層與右側(cè)額葉中回之間功能連接增加,與楔葉、距狀溝、楔前葉之間的功能連接顯著降低;右側(cè)初級(jí)視皮層與右側(cè)額葉上回之間功能連接增加,與楔葉、距狀溝、楔前葉之間的功能連接顯著降低。功能連接為探索DR患者不同腦區(qū)功能改變之間的關(guān)系提供了研究手段。

腦網(wǎng)絡(luò)圖論分析是一種新興的技術(shù)手段,可以通過圖形或網(wǎng)絡(luò)的形式描述組織的解剖和功能。腦網(wǎng)絡(luò)圖論分析可實(shí)現(xiàn)各腦區(qū)之間的功能連接關(guān)系以及視覺網(wǎng)絡(luò)區(qū)域改變的研究。Huang等[44]利用圖論分析的方法研究DR患者腦網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)改變,發(fā)現(xiàn)DR患者腦網(wǎng)絡(luò)局部網(wǎng)絡(luò)效率下降,同時(shí)其默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)、視覺網(wǎng)絡(luò)、突顯網(wǎng)絡(luò)、感覺運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)的中心節(jié)點(diǎn)以及功能連接異常,這些發(fā)現(xiàn)為了解DR患者的視覺損失和認(rèn)知缺陷的神經(jīng)生理學(xué)機(jī)制提供了依據(jù)。

ICA是一種用于分析多元數(shù)據(jù)中獨(dú)立成分的數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)方法,可用于分析識(shí)別腦網(wǎng)絡(luò)及網(wǎng)絡(luò)間的功能連接強(qiáng)度。Huang等[45]研究發(fā)現(xiàn)DR患者感覺網(wǎng)絡(luò)和高級(jí)認(rèn)知網(wǎng)絡(luò)存在普遍的功能缺陷,可能伴隨著視覺、聽覺、認(rèn)知能力的損傷;腦網(wǎng)絡(luò)之間也存在功能連接異常改變,這可能反映了腦網(wǎng)絡(luò)之間代償?shù)墓δ苤亟M,為視覺喪失和認(rèn)知能力下降的中樞神經(jīng)機(jī)制研究提供了重要理論依據(jù)。

體素鏡像同倫連接是一種新的rs-MRI的技術(shù)手段,能夠通過分析兩側(cè)大腦半球神經(jīng)元的同步活動(dòng)性反應(yīng),反映腦半球間的信息整合功能。Wan等[46]利用體素鏡像同倫連接研究發(fā)現(xiàn)DR與聽覺網(wǎng)絡(luò)、視覺網(wǎng)絡(luò)、默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)和感覺運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)的大腦半球間協(xié)調(diào)的嚴(yán)重?fù)p害有關(guān)。

2.5 pCASL

ASL技術(shù)不僅可以用于DR患眼血流量的檢測(cè),也可用于其上游視覺通路血流量的檢測(cè)。Huang等[47]采用pCASL技術(shù)檢測(cè)DR患者的腦血流量,發(fā)現(xiàn)DR患者視覺皮層、尾狀核區(qū)血流量降低,顳中回和補(bǔ)充運(yùn)動(dòng)區(qū)血流量增加,提示DR患者可能存在視覺、感覺運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知功能障礙。

3 總結(jié)與展望

相比于光學(xué)和電生理檢測(cè)方法,fMRI能夠直接反映眼部血流情況以及大腦的神經(jīng)活動(dòng),并具有無創(chuàng)、定位精準(zhǔn)、可重復(fù)性強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn),能夠?qū)崿F(xiàn)DR的早期篩查,克服屈光間質(zhì)混濁對(duì)檢查的影響。然而,fMRI也有其局限性,包括時(shí)間分辨率低、價(jià)格昂貴,對(duì)檢查者的技術(shù)要求較高等?？傊?fMRI用于DR患者視覺通路的研究已有了一定的基礎(chǔ),其在對(duì)DR的早期、無創(chuàng)診斷,以及探討DR患者腦功能改變的病例生理機(jī)制方面展現(xiàn)出重要的價(jià)值?；趂MRI技術(shù),進(jìn)一步深入研究患者腦功能的變化,探討其神經(jīng)生理機(jī)制可能會(huì)成為DR研究的一大熱點(diǎn)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突