周海騰，邵學(xué)克，潘哲拓

復(fù)方丹參滴丸輔助治療對輕中度血管性癡呆患者氧化應(yīng)激及GFAP、Aβ的影響

周海騰，邵學(xué)克，潘哲拓

溫州醫(yī)科大學(xué)附屬康寧醫(yī)院精神科，浙江溫州 325000

探討復(fù)方丹參滴丸輔助治療對輕中度血管性癡呆（vascular dementia，VD）患者氧化應(yīng)激及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞原纖維酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）、β淀粉樣蛋白（amyloid β-protein，Aβ）的影響。選取2018年1月至2021年1月溫州醫(yī)科大學(xué)附屬康寧醫(yī)院收治的162例VD患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對照組和觀察組，每組各81例，對照組患者給予常規(guī)對癥治療和丁苯酞氯化鈉注射液，觀察組患者在對照組治療基礎(chǔ)上予以復(fù)方丹參滴丸。觀察兩組患者的臨床療效、不良反應(yīng)發(fā)生情況、認(rèn)知功能、中醫(yī)證候評分、生存質(zhì)量、血清因子、氧化應(yīng)激指標(biāo)、腦血流動力水平。治療后，觀察組患者的總有效率顯著高于對照組（<0.05），不良反應(yīng)總發(fā)生率顯著低于對照組（<0.05）。觀察組患者的簡易精神狀態(tài)檢查量表、蒙特利爾認(rèn)知評估量表、長谷川癡呆量表評分及腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子、神經(jīng)生長因子、雌二醇、基底動脈、大腦前動脈、椎動脈、大腦中動脈、大腦后動脈平均血流速度均顯著高于對照組，中醫(yī)證候評分、日常生活能力評定量表評分、GFAP、Aβ、活性氧、丙二醛、4-羥基壬烯酸均顯著低于對照組（<0.05）。在常規(guī)對癥治療的基礎(chǔ)上給予丁苯酞氯化鈉結(jié)合復(fù)方丹參滴丸輔助治療可提高VD患者的臨床療效，減少不良反應(yīng)的發(fā)生，降低血清GFAP、Aβ水平，提高患者的認(rèn)知能力，改善生活質(zhì)量。

復(fù)方丹參滴丸；血管性癡呆；氧化應(yīng)激；神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞原纖維酸性蛋白；β淀粉樣蛋白

血管性癡呆（vascular dementia，VD）是因多次發(fā)作腦血管疾病導(dǎo)致腦組織損害而影響大腦供氧及功能所引起的獲得性損害綜合征[1-2]。VD為老年期癡呆的重要類型，我國70～80歲年齡段群體最多見[3]。VD臨床表現(xiàn)為認(rèn)知功能受損，同時(shí)伴有局灶神經(jīng)弓受損的體征。臨床首選西藥治療，通過改善腦循環(huán)、增加腦血流量，改善腦損傷引起的認(rèn)知功能障礙和記憶力減退[4]。中醫(yī)認(rèn)為VD屬中風(fēng)癡呆病，表現(xiàn)為本虛標(biāo)實(shí)，虛實(shí)夾雜[5]。復(fù)方丹參滴丸方中的活性成分丹參、三七均具有擴(kuò)張血管、降低膽固醇的功效，可有效降低血液黏度，增加冠狀動脈流量，增加腦血流量，三七還具有增強(qiáng)記憶力的效用[6]。研究顯示，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞原纖維酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）表達(dá)與星形膠質(zhì)細(xì)胞功能異常有關(guān)，可反映神經(jīng)細(xì)胞炎癥情況，對大腦神經(jīng)功能評估具有意義。本研究圍繞復(fù)方丹參滴丸輔助治療對輕中度VD患者氧化應(yīng)激及GFAP[7-8]、β淀粉樣蛋白（amyloid β-protein，Aβ）[9-10]的影響展開討論與研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月至2021年1月溫州醫(yī)科大學(xué)附屬康寧醫(yī)院收治的VD患者162例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合VD診治標(biāo)準(zhǔn)[11]；②年齡≥50歲；③臨床癡呆分級為輕中度癡呆。排除標(biāo)準(zhǔn)：①排除阿爾茨海默病或其他類型癡呆；②伴有嚴(yán)重神經(jīng)缺損癥狀，如失語、偏癱等；③伴有精神分裂癥者；④伴有嚴(yán)重心、肺、腎等重要臟器功能障礙或惡性腫瘤者。按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對照組和觀察組，每組各81例。對照組患者男40例，女41例；年齡55～80歲，平均（66.55±8.54）歲；病程6～8個(gè)月，平均（5.22±2.66）個(gè)月；大腦病損部位：左側(cè)45例，右側(cè)20例，雙側(cè)16例；額葉34例，頂葉21例，丘腦26例；腦白質(zhì)病變或腦萎縮63例；癡呆程度：輕度癡呆42例，中度癡呆39例。觀察組患者男44例，女37例；年齡60～85歲，平均（68.11±8.62）歲；病程6～8個(gè)月，平均（5.88±2.77）個(gè)月；大腦病損部位：左側(cè)38例，右側(cè)25例，雙側(cè)18例；額葉39例，頂葉18例，丘腦24例；腦白質(zhì)病變或腦萎縮59例；癡呆程度：輕度癡呆45例，中度癡呆36例。兩組患者的一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（>0.05），具有可比性。所有患者均簽署知情同意書，本研究經(jīng)溫州醫(yī)科大學(xué)附屬康寧醫(yī)院倫理委員會審批通過（倫理審批號：YJ-2022-013-01）。

1.2 治療方法

入院后均給予抗血小板、調(diào)控血壓血糖、改善腦循環(huán)等對癥治療。對照組患者給予丁苯酞氯化鈉注射液（批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20100041，生產(chǎn)單位：石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司，規(guī)格：100ml∶丁苯酞25mg與氯化鈉0.9g）100ml靜脈滴注，2次/d，滴注時(shí)間≥50min，用藥時(shí)間間隔≥6h，治療28d。觀察組患者在對照組治療基礎(chǔ)上予以復(fù)方丹參滴丸（批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字Z10950111，生產(chǎn)單位：天士力醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司，規(guī)格：薄膜衣滴丸每丸重27mg）治療，每日2次，每次10丸，治療28d。

1.3 觀察指標(biāo)

①臨床療效[12]：根據(jù)簡易精神狀態(tài)檢查量表（mini mental status examination，MMSE）、長谷川癡呆量表（Hasegawa dementia scale，HDS）評估治療效果。評估標(biāo)準(zhǔn)：治療后HDS評分增加10分以上或總分≥31分，MMSE評分提高20%以上為顯效；HDS評分增加6～9分或總分22～30分，MMSE評分提高12%～20%為有效；HDS評分增加低于6分或總分≤21分，MMSE評分提高不足12%為無效?？傆行?（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。②認(rèn)知功能[13]：采用MMSE評估患者的精神狀態(tài)，包括定向、記憶、注意和計(jì)算、回憶、語言5個(gè)方面，總分30分，評分與認(rèn)知功能障礙成反比；采用HDS評估患者的認(rèn)知能力，包括定向力、記憶力、日常知識、計(jì)算力、近記憶5個(gè)方面，評分與認(rèn)知能力成正比；采用蒙特利爾認(rèn)知評估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）評價(jià)認(rèn)知能力，包括集中、語言、執(zhí)行、視空間技能、記憶力、定向力6個(gè)方面，總分30分，評分與認(rèn)知能力成正比。③中醫(yī)證候[14]及生存質(zhì)量：中醫(yī)證候積分采用中醫(yī)辨證量表評估，評分標(biāo)準(zhǔn)：7～14分為輕度；15～22分為中度；23～30分為重度。生活質(zhì)量采用日常生活能力評定量表（activity of daily living scale，ADL量表）評價(jià)，包括穿衣、如廁、洗澡、上下樓梯、梳洗、行走、進(jìn)食6個(gè)方面，≤16分為正常，>16分為生活能力下降，≥22分為嚴(yán)重生活障礙，評分與生活能力成正比。④血清因子[15]：使用上海嵐派生物科技有限公司試劑盒，采用酶聯(lián)免疫吸附測定法檢測血清神經(jīng)生長因子（nerve growth factor，NGF）、GFAP、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）水平，放射免疫法檢測血清雌二醇（estradiol，E2）、Aβ水平。⑤腦血流動力水平：檢測基底動脈（basilar artery，BA）、雙側(cè)大腦前動脈（anterior cerebral artery，ACA）、雙側(cè)椎動脈（vertebral artery，VA）、大腦中動脈（middle cerebral artery，MCA）、大腦后動脈（posterior cerebral artery，PCA）平均血流速度。⑥氧化應(yīng)激指標(biāo)[16]：酶聯(lián)免疫吸附測定法檢測丙二醛（malondialdehyde，MDA）、活性氧（reactive oxygen species，ROS）、4-羥基壬烯酸（4-hydroxynonenal，4-HNE）等氧化應(yīng)激指標(biāo)水平。⑦不良反應(yīng)：觀察治療期間惡心嘔吐、厭食、皮膚瘙癢、乏力、頭暈頭痛等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的臨床療效比較

觀察組患者的總有效率顯著高于對照組（<0.05），見表1。

2.2 兩組患者治療前后的MMSE、MoCA及HDS評分比較

治療前，兩組患者的MMSE、MoCA及HDS評分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（>0.05），治療后，兩組患者的MMSE、MoCA及HDS評分均顯著高于本組治療前（<0.05），觀察組患者的MMSE、MoCA及HDS評分均顯著高于對照組（<0.05），見表2。

2.3 兩組患者治療前后的中醫(yī)證候及生存質(zhì)量比較

治療前，兩組患者的中醫(yī)證候評分和ADL量表評分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（<0.05）；治療后，兩組患者的中醫(yī)證候評分和ADL量表評分均顯著低于本組治療前（<0.05），觀察組患者的中醫(yī)證候評分和ADL量表評分均顯著低于對照組（<0.05），見表3。

2.4 兩組患者治療前后的血清因子水平比較

治療前，兩組患者的BNDF、NGF、GFAP、E2及Aβ水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（>0.05）；治療后，兩組患者的BNDF、NGF、E2均顯著高于本組治療前，GFAP、Aβ均顯著低于本組治療前（<0.05），觀察組患者的BNDF、NGF、E2均顯著高于對照組，GFAP、Aβ均顯著低于對照組（<0.05），見表4。

2.5 兩組患者治療前后的腦血流動力水平比較

治療前，兩組患者的ACA、MCA、PCA、VA及BA水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（<0.05）；治療后，兩組患者的ACA、MCA、PCA、VA及BA水平均顯著高于本組治療前（<0.05），觀察組患者的ACA、MCA、PCA、VA及BA水平均顯著高于對照組（<0.05），見表5。

表2 兩組患者治療前后的MMSE、MoCA及HDS評分比較（，分）

表3 兩組患者治療前后的中醫(yī)證候及生存質(zhì)量評分比較（，分）

表4 兩組患者治療前后的血清因子水平比較（）

組別E2（pmol/L）Aβ（pg/ml） 治療前治療后tP治療前治療后tP 對照組（n=81）75.66±4.4179.22±3.185.893<0.0012.27±0.221.88±0.1214.006<0.001 觀察組（n=81）75.28±4.3884.55±3.2215.347<0.0012.29±0.261.14±0.1534.481<0.001 t0.55010.6000.52834.671 P0.583<0.0010.598<0.001

表5 兩組患者治療前后的腦血流動力水平比較（，cm/s）

2.6 兩組患者治療前后的氧化應(yīng)激指標(biāo)比較

治療前，兩組患者的ROS、MDA、4-HNE水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（>0.05）；治療后，兩組患者的ROS、MDA、4-HNE水平均顯著低于本組治療前（<0.05），觀察組患者的ROS、MDA、4-HNE水平均顯著低于對照組（<0.05），見表6。

2.7 兩組患者治療期間的不良反應(yīng)比較

觀察組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率顯著低于對照組（2=6.250，=0.012），見表7。

3 結(jié)論

VD是一種腦血管病變所引發(fā)的認(rèn)知功能障礙綜合征，主要癥狀為不同程度的智力障礙，偶伴局灶性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及記憶障礙。腦血管病是VD的基礎(chǔ)，常以缺血多見，目前并無有效治療方案，臨床治療多為常規(guī)對癥治療，主要包括促腦部血液循環(huán)、擴(kuò)張血管、抗血小板聚集和抑制乙酰膽堿酯酶。前期研究顯示丁苯酞在改善微循環(huán)中起重要作用，對治療非癡呆型血管性認(rèn)知障礙具有較好效果，且安全性、耐受性較好。中醫(yī)學(xué)將VD歸為癡呆、善忘、文癡等范疇，病位在腦，累及五臟。中醫(yī)認(rèn)為VD主要病機(jī)以腎精虧虛、本虛標(biāo)實(shí)為主，風(fēng)火痰瘀互結(jié)內(nèi)阻為表，腎、脾、肺等臟腑的氣化功能障礙導(dǎo)致痰濁形成，痰濁內(nèi)停，凝聚難化，致使腦絡(luò)阻塞，消除血瘀阻絡(luò)是VD治療的主要方法。復(fù)方丹參滴丸中含有活性成分三七、丹參、冰片等，具有益氣通絡(luò)之功效，同時(shí)還有助于降壓降糖、拮抗動脈粥樣硬化、改善腦血流量的作用?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，丹參、三七能夠抑制血小板功能，降低血液黏稠度，改善局部微循環(huán)，增加病灶附近血流量，增強(qiáng)缺血病灶抵抗缺氧的能力。治療后，患者的中醫(yī)證候評分、生存質(zhì)量評分、MMSE、MoCA及HDS評分均明顯改善，提示復(fù)方丹參滴丸輔助治療對改善輕中度VD患者的認(rèn)知功能、提高生活質(zhì)量具有積極意義。復(fù)方丹參滴丸主要成分是丹酚酸B，可抑制Aβ形成，進(jìn)而減輕Aβ對神經(jīng)細(xì)胞的毒性作用，且丹參具有抗腦缺血、抗氧化等作用，可減少一氧化氮釋放，消除Aβ毒性，故輔助治療后患者的認(rèn)知功能得到有效改善。

表6 兩組患者治療前后的氧化應(yīng)激指標(biāo)比較（）

表7 兩組患者治療期間的不良反應(yīng)比較[n（%）]

既往文獻(xiàn)報(bào)道，膠質(zhì)細(xì)胞與VD的發(fā)病有關(guān)，星形膠質(zhì)細(xì)胞的結(jié)構(gòu)與功能在維持大腦功能中起重要作用，而GFAP水平異?？蓪?dǎo)致星形膠質(zhì)細(xì)胞結(jié)構(gòu)及功能異常[17-18]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組患者的GFAP、Aβ水平明顯低于對照組，E2水平高于對照組，說明復(fù)方丹參滴丸對保護(hù)及改善膠質(zhì)細(xì)胞起至關(guān)重要的作用。丹參酮可有效保護(hù)腦組織及改善神經(jīng)功能，同時(shí)丹酚酸B對Aβ有明顯抑制作用，可減輕細(xì)胞毒性，保護(hù)細(xì)胞膜。E2及Aβ的失衡可造成腦組織缺血、缺氧性損傷，進(jìn)而導(dǎo)致認(rèn)知障礙，復(fù)方丹參滴丸中的丹參酮可活血化瘀，改善腦區(qū)血流量，有助于降低腦損傷發(fā)生；冰片可促進(jìn)藥物通過血–腦脊液屏障起到增強(qiáng)保護(hù)腦細(xì)胞的作用[19-21]。觀察組患者的GFAP、E2及Aβ改善更為明顯。

VD患者腦血流量與病情嚴(yán)重密切相關(guān)，了解患者的腦血流動力學(xué)情況并及時(shí)予以有效干預(yù)措施，對改善患者的認(rèn)知功能具有重要作用。治療后，ACA、MCA、PCA、VA及BA水平明顯升高，提示復(fù)方丹參滴丸輔助治療可有效改善VD患者的腦血流動力學(xué)，進(jìn)而有助于改善神經(jīng)功能損傷。復(fù)方丹參滴丸主要成分具有抗氧化、補(bǔ)血活血、改善微循環(huán)、降低心腦細(xì)胞耗氧量的作用；同時(shí)還具有修復(fù)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，降低血管狹窄、硬化等對血流動力學(xué)的負(fù)面影響，進(jìn)而改善VD患者的神經(jīng)功能。

氧化應(yīng)激在VD病理損傷中發(fā)揮重要作用，氧自由基可介導(dǎo)神經(jīng)元損傷，導(dǎo)致患者認(rèn)知功能障礙。MDA反映組織內(nèi)自由基損害情況，超氧化物歧化酶是一種氧自由基清除酶，可阻斷氧自由基損傷，并降低細(xì)胞毒性。4-HNE為脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物，可誘導(dǎo)炎癥因子表達(dá)，促進(jìn)炎癥發(fā)生。VD患者腦缺血后，腦內(nèi)氧化應(yīng)激增加，代謝紊亂，4-HNE、MDA、ROS等物質(zhì)大量累積導(dǎo)致神經(jīng)元損傷。經(jīng)治療后，VD患者的4-HNE、MDA、ROS水平降低，氧化應(yīng)激狀態(tài)明顯改善。本研究還發(fā)現(xiàn)，觀察組患者的總有效率高于對照組，不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，表明復(fù)方丹參滴丸輔助治療療效更好，且安全性高。

綜上，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用復(fù)方丹參滴丸治療VD，可有效改善患者的血流動力學(xué)、微循環(huán)，保護(hù)腦組織，臨床效果較好。

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Effects of adjuvant treatment of compound Danshen dripping pills on oxidative stress, GFAP and Aβ in patients with mild to moderate vascular dementia

Department of Psychiatry, the Affiliated Kangning Hospital of Wenzhou Medical University, Wenzhou 325000, Zhejiang, China

To explore the effects of adjuvant treatment of compound Danshen dripping pills on oxidative stress, glial fibrillary acidic protein (GFAP) and amyloid β-protein (Aβ) in patients with mild to moderate vascular dementia (VD).A total of 162 VD patients admitted to the Affiliated Kangning Hospital of Wenzhou Medical University from January 2018 to January 2021 were selected and divided into control group and observation group according to random number table method, with 81 patients in each group. The control group was given conventional symptomatic treatment and butylphthalide and sodium chloride injection, and the observation group was given compound Danshen dripping pills on the basis of the control group. The clinical efficacy, occurrence of adverse reactions, cognitive function, TCM syndrome score, quality of life, serum factor, oxidative stress index and cerebral hemodynamic level of the two groups were observed.After treatment, the total effective rate of observation group was significantly higher than that of control group (<0.05), the total incidence of adverse reactions was significantly lower than that of control group (<0.05). The scores of mini mental status examination, Montreal cognitive assessment, Hasegawa dementia scale, brain derived neurotrophic factor, nerve growth factor, estradiol, mean blood flow of basilar artery, anterior cerebral artery, vertebral artery, middle cerebral artery and posterior cerebral artery in observation group were significantly higher than those in control group, TCM syndrome score, activity of daily living scale score, GFAP, Aβ, reactive oxygen species, malondialdehyde, 4-hydroxynonenal were significantly lower than those in control group (<0.05).On the basis of conventional symptomatic treatment, the adjuvant treatment of butylphthalide and sodium chloride combined with compound Danshen dripping pills can improve the clinical efficacy of VD patients, reduce the occurrence of adverse reactions, reduce the levels of serum GFAP and Aβ, improve the cognitive ability and quality of life of patients.

Compound Danshen dripping pills; Vascular dementia; Oxidative stress; Glial fibrillary acidic protein; Amyloid β-protein

R452

A

10.3969/j.issn.1673-9701.2023.22.022

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（2022–08–02）

（2023–07–14）