褚松筠 周菁

(北京大學(xué)第一醫(yī)院心內(nèi)科,北京 100034)

靜息和活動期間左室充盈壓升高是射血分數(shù)保留性心力衰竭 (heart failure with preserved ejection fraction,HFpEF) 的關(guān)鍵標志,可預(yù)測患者心功能失代償和死亡風(fēng)險[1]。近年來不少學(xué)者逐漸認識到受內(nèi)臟神經(jīng)調(diào)節(jié)的靜脈系統(tǒng)容量和張力改變對左室充盈壓和心輸出量的影響[2],并進行了內(nèi)臟神經(jīng)調(diào)節(jié)對HFpEF患者的治療探索,現(xiàn)對此進行綜述。

1 靜脈系統(tǒng)對血容量調(diào)節(jié)的作用

整體靜脈系統(tǒng)容納全身約70%的血容量,可分為中央腔室(腔靜脈)、外周腔室(四肢和肌肉血管)以及內(nèi)臟血管腔室(包括肝臟、脾臟和腸道的靜脈血管床)。其中內(nèi)臟血管腔室具有高度順應(yīng)性,儲存40%的血管內(nèi)血容量[3]。與中央腔室和外周腔室相比,內(nèi)臟血管腔室由更密集的腎上腺素能纖維支配進行收縮和舒張[4],調(diào)節(jié)大量血液進出。

血管內(nèi)血容量在功能上分為非應(yīng)激的血容量(unstressed blood volume,UBV)和應(yīng)激血容量(stressed blood volume,SBV)。UBV是填充血管系統(tǒng)至克服管壁應(yīng)力,使得血管內(nèi)壓力上升至略高于0 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)所需的血液量。而SBV決定了血管壁應(yīng)力和血管內(nèi)壓力[5]。正常情況下,SBV決定靜脈壓力和心臟的前負荷充盈壓[6]。前負荷增加使得有效循環(huán)血量和心臟充盈壓增加,是增加心輸出量的關(guān)鍵機制。

根據(jù)Frank-Starling定律,在給定的心室收縮力、心率和全身血管阻力下,心輸出量隨中心靜脈壓改變。中心靜脈壓既受到血容量影響,也受到靜脈血管張力影響。

血管張力固定時,UBV是恒定的,總血容量增加時SBV增加,平均循環(huán)充盈壓相應(yīng)增加。例如,當(dāng)輸注血液或抽取血液(總血容量增加或減少)時,SBV和平均循環(huán)充盈壓增加或減少,中心靜脈壓隨之改變[6]。

在總血容量恒定的情況下,靜脈張力的調(diào)節(jié)提供了改變SBV的方式。在交感神經(jīng)激活和血管收縮劑作用下,增加的靜脈張力使得UBV降低,SBV增加,順應(yīng)性相對恒定,總血容量和平均循環(huán)充盈壓的函數(shù)關(guān)系曲線左移[7],使得靜脈張力相對較小的變化可以實現(xiàn)平均循環(huán)充盈壓的較大變化。相反,交感神經(jīng)阻滯和靜脈擴張劑增加UBV并降低SBV,總血容量和平均循環(huán)充盈壓的函數(shù)關(guān)系曲線右移[6]。在正常情況下,交感神經(jīng)介導(dǎo)的內(nèi)臟血管床張力的增加可導(dǎo)致血液從UBV向SBV快速地功能轉(zhuǎn)移,并且血液從內(nèi)臟血管腔室轉(zhuǎn)移到中央腔室,增加前負荷和心輸出量。

2 心力衰竭時內(nèi)臟血容量的調(diào)節(jié)

靜脈容量和血流分布的調(diào)節(jié)由神經(jīng)激素激活介導(dǎo)。交感神經(jīng)系統(tǒng)通過內(nèi)臟大神經(jīng)(greater splanchnic nerve, GSN)對血管張力進行控制,從而調(diào)節(jié)血液出入內(nèi)臟血管腔室。內(nèi)源性或外源性兒茶酚胺通過α-腎上腺素受體調(diào)節(jié)內(nèi)臟血管張力[8]。在生理或病理情況下,兒茶酚胺釋放增加導(dǎo)致內(nèi)臟靜脈血管收縮,血容量減少,SBV增加。這種SBV增加,既增加了中央腔室的血容量,也使循環(huán)充盈壓迅速上升,被認為是急性和慢性心力衰竭中心臟充盈壓升高的重要驅(qū)動機制[9-11]。

新近研究[12-13]中通過使用新技術(shù)更好地展示了人體靜脈容量以及分布情況。HFpEF患者與對照組相比,靜息時總血容量略有增加(11%),而SBV顯著增加(81%),SBV占總血容量的比例更大;運動時,SBV的絕對值比對照組又有更大的增加。同時在HFpEF患者中,心臟做功在Frank-Starling曲線的平臺區(qū)間上運行,雖然患者在休息和運動時SBV較高,心臟充盈壓升高,但心輸出量的增加有限[14],并且由于心臟充盈壓增加,肺循環(huán)充血加劇,運動能力進一步降低。

3 藥物干預(yù)對SBV的調(diào)節(jié)在心力衰竭治療中的作用

對靜脈容量有優(yōu)先影響的硝酸酯類和一氧化氮供體藥物可降低心臟充盈壓。臨床實踐中硝酸甘油(主要為靜脈擴張劑)和硝普鈉(混合動脈靜脈擴張劑)通常用于治療急性失代償性心力衰竭。但對單硝酸異山梨酯的研究顯示其不能改善HFpEF的活動水平或6分鐘步行試驗距離[15]。這一中性結(jié)果推測可能由于患者群體中過于僵硬的血管床擴張后導(dǎo)致血壓波動,從而影響了患者的運動能力[16]。

最近的一項研究[17]探討了靜脈注射米力農(nóng)對HFpEF患者運動血流動力學(xué)的影響。米力農(nóng)通過對肺循環(huán)和全身動脈血管的擴張作用,以及對右心室的正性肌力作用導(dǎo)致中心靜脈壓、肺毛細血管楔壓(pulmonary capillary wedge pressure,PCWP)和外周阻力的降低,運動負荷時心輸出量增加。研究顯示米力農(nóng)也降低了SBV[17],并且SBV的減少似乎是中心靜脈壓和PCWP減少的主要原因[18]。米力農(nóng)的作用機制可能是通過激活靜脈血管壁的ATP依賴性鉀通道引起血管平滑肌松弛[19]。

左西孟旦對HFpEF相關(guān)肺動脈高壓患者的肺動脈和全身血管擴張作用的研究也有進行[20]。在無肺循環(huán)或體循環(huán)動脈舒張作用的證據(jù)且心輸出量未增加的情況下,持續(xù)輸注24 h左西孟旦可降低靜息和運動時的中心靜脈壓和PCWP。每周1次,連續(xù)輸注4次左西孟旦也獲得了類似的結(jié)果,超聲心動圖顯示左心室或右心室收縮力無明顯改善,但靜息和被動抬腿反應(yīng)時的血流動力學(xué)效應(yīng)可歸因于SBV的降低[21]。左西孟旦的靜脈舒張作用也通過激活A(yù)TP依賴性鉀通道介導(dǎo)[22]。

4 內(nèi)臟神經(jīng)刺激的血流動力學(xué)效應(yīng)

動物研究[23-24]表明,內(nèi)臟神經(jīng)刺激可增加血管張力,募集超過80%的內(nèi)臟血容量(相當(dāng)于總血容量20%以上),引起心輸出量增加。人體研究[25]證實了類似的血流動力學(xué)效應(yīng)。內(nèi)臟神經(jīng)受到刺激時引起腎上腺能沖動,釋放兒茶酚胺,內(nèi)臟血管收縮,心臟前負荷可增加約50%。這種通過SBV增加來提高心臟前負荷對于健康人運動時心輸出量的增加至關(guān)重要[2]。在重力應(yīng)激(如直立或運動)情況下前負荷不足可見于自主神經(jīng)失調(diào)(體位性心動過速綜合征和神經(jīng)源性直立性低血壓等),稱為前負荷儲備衰竭。另一方面,在總血容量增加和靜息心臟充盈壓升高的心力衰竭患者中,通過GSN交感神經(jīng)張力增加會導(dǎo)致有效血容量從腹部到胸部的再分布,表現(xiàn)為SBV的功能性增加,而由于心力衰竭患者的內(nèi)臟血管床儲存血液的能力降低,SBV的進一步增加可能會導(dǎo)致心功能失代償。

5 內(nèi)臟神經(jīng)阻滯在心力衰竭患者治療中的研究

對人類內(nèi)臟神經(jīng)阻滯(splanchnic nerve block,SNB)的研究可追溯到20世紀30年代,當(dāng)時外科內(nèi)臟神經(jīng)切除術(shù)被用于治療頑固性高血壓。目前雙側(cè)SNB用于多種臨床情況,包括慢性胰腺炎或癌癥患者的嚴重腹痛[26]。有證據(jù)表明內(nèi)臟神經(jīng)的永久性阻斷耐受性良好。雙側(cè)SNB的副作用也很小,僅限于短暫性腹瀉、腹痛和直立性低血壓,并無臨床后遺癥[27]。

SNB的方法對前負荷的血流動力學(xué)影響與藥物影響相似,但對調(diào)節(jié)GSN以增加內(nèi)臟血容量具有潛在優(yōu)勢,因為對全身循環(huán)的影響較小,可減少頭痛和低血壓等不良影響的發(fā)生。近年來學(xué)者們探索了SNB對心力衰竭患者的影響。

關(guān)于心力衰竭GSN阻斷的最初研究使用短期藥物阻斷。對急性失代償射血分數(shù)降低性心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction,HFrEF)患者進行的Splanchnic HF-1研究[28]主要目的是觀察利多卡因(作用時間<90 min)雙側(cè)經(jīng)皮SNB治療后對血流動力學(xué)的影響。SNB誘導(dǎo)SBV和全身血管阻力降低,降低了靜息左室充盈壓,患者的心輸出量得以增加。

Splanchnic HF-2研究[29]旨在評估經(jīng)皮SNB治療對慢性非臥床心力衰竭患者運動能力、平均肺動脈壓和PCWP的影響。在該人群中注射羅哌卡因(作用時間<24 h)可使靜息全身血管阻力降低,靜息和峰值運動PCWP顯著降低。在3個月隨訪結(jié)束時達到了PCWP降低的主要終點,12個月隨訪時紐約心功能分級和生活質(zhì)量也有所改善。

此外,上述研究的作者采用了基于心血管系統(tǒng)模型的計算機模擬估計應(yīng)激血容量(estimated stressed blood volume,eSBV),結(jié)果證實eSBV在HFrEF失代償患者中高于慢性非臥床患者[13]。在HFrEF且非臥床患者中,SNB使休息時和運動峰值時eSBV均顯著降低[13]。因此SNB有效降低SBV是改善心力衰竭的可能機制。值得注意的是,接受雙側(cè)SNB的5例患者中有4例報告出現(xiàn)癥狀性直立性低血壓,但未觀察到單側(cè)SNB與此相關(guān)。單側(cè)SNB的血流動力學(xué)效應(yīng)與雙側(cè)SNB相當(dāng),強度略有所減弱。

Málek 等[30]采用微創(chuàng)胸腔鏡方法對心力衰竭患者內(nèi)臟神經(jīng)的永久性阻斷進行了研究。研究納入10例HFpEF患者,基線血漿利尿鈉肽水平升高,心室充盈壓升高,通過胸腔鏡手術(shù)進行右側(cè)GSN消融。在12個月的隨訪中,觀察到靜息時中心靜脈壓有降低的趨勢和運動峰值耗氧量增加,GSN的單側(cè)阻滯顯示出良好的效果。隨后另一項研究[31]通過有創(chuàng)血流動力學(xué)監(jiān)測證實了外科胸腔鏡右側(cè)GSN消融后24 h即可顯示PCWP的變化。這項預(yù)先設(shè)定的單臂、雙中心及開放標簽研究顯示,7例靜息PCWP≥15 mm Hg或仰臥運動時PCWP≥25 mm Hg的HFpEF患者GSN消融術(shù)后24 h的20 W運動和峰值運動PCWP顯著降低,而靜息或直立時血流動力學(xué)無明顯變化。然而,胸腔鏡GSN消融在帶來治療效果的同時也報道了相關(guān)的不良事件,包括術(shù)后血腫、手術(shù)部位感染以及住院時間延長。

對外科手術(shù)并發(fā)癥的擔(dān)憂促使人們對微創(chuàng)導(dǎo)管消融GSN的方法產(chǎn)生了興趣[32]。Satera消融系統(tǒng)(Axon Ablation System,SAVM 程序;Axon Therapies)包括一個7 F多電極灌注導(dǎo)管、射頻消融發(fā)生器、灌注泵和附件(一次性管道組和電極連接線),可通過微創(chuàng)方法實現(xiàn)永久性神經(jīng)阻滯。操作在全麻下進行,通過股靜脈入路,可調(diào)彎導(dǎo)管進入右心房上方的上腔靜脈,隨后進入奇靜脈,逐漸輸送到右側(cè) GSN 附近的第10和第11胸椎水平的肋間靜脈中,通過透視影像確認導(dǎo)管位置后,發(fā)放射頻能量至少90 s。內(nèi)臟神經(jīng)消融用于容量控制(splanchnic ablation for volume management,SAVM)的首次人體研究[32]納入了2020年1月—2020年3月臨床診斷為 HFpEF、紐約心功能分級Ⅱ或Ⅲ級的11例患者[3例男性,8例女性,平均年齡(70±8)歲]。這些患者至少進行持續(xù)3周規(guī)律的指南指導(dǎo)的藥物治療后仍在靜息時PCWP≥15 mm Hg或運動時PCWP≥25 mm Hg。研究旨在評估GSN消融在HFpEF患者中的安全性、耐受性和臨床有效性。所有接受治療的患者均接受了成功的右側(cè)GSN經(jīng)靜脈消融,中位手術(shù)時間為78 min。隨訪術(shù)后1～12個月,所有患者都報告紐約心功能分級至少改善1個等級,6分鐘步行試驗距離持續(xù)增加。使用堪薩斯城心肌病調(diào)查問卷(Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire, KCCQ)測量的健康狀況積分提高,而N末端腦鈉肽前體持續(xù)降低,未觀察到立位生命體征惡化,沒有與缺少右側(cè)GSN相關(guān)的不良事件以及與設(shè)備相關(guān)的不良事件,也無患者死亡。研究確認了微創(chuàng)經(jīng)靜脈GSN消融方法的安全性、HFpEF患者對右側(cè)GSN消融的耐受性和治療有效性。

經(jīng)靜脈方法對右側(cè) GSN去神經(jīng)所觀察到的HFpEF患者心功能改善與右側(cè)GSN手術(shù)切除的結(jié)果類似,但介入方法的安全性遠勝于外科手術(shù)方式。同時該研究還觀察到非預(yù)期的體重減輕的結(jié)果,推測可能的原因包括改善神經(jīng)激素平衡,類似于腎臟去神經(jīng)后對腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的影響[33];而且GSN在解剖學(xué)上位于腎臟神經(jīng)的上游,可能會放大腎臟去神經(jīng)支配的影響。此外已證明交感神經(jīng)激活可抑制胰高血糖素樣肽-1的釋放[34],GSN消融對傳出交感神經(jīng)張力的降低可能導(dǎo)致腸內(nèi)釋放胰高血糖素樣肽-1,有助于體重和代謝的改善。患者運動能力的改善也可能導(dǎo)致更積極的生活方式和體重減輕。

該研究的局限性主要是研究中未設(shè)假手術(shù)組,也無盲法設(shè)計,因此對主觀癥狀和健康狀況改善的結(jié)果應(yīng)謹慎對待。此外未評估內(nèi)臟血管容量的變化,并且由于疫情限制,通過有創(chuàng)血流動力學(xué)測量心臟充盈壓的替代方法后續(xù)無法評估。所選擇的功能狀態(tài)和生物標志物結(jié)果的改善是否可轉(zhuǎn)化為臨床終點例如心力衰竭住院和死亡的降低,仍有待證明。

根據(jù)這些初步數(shù)據(jù),SAVM在HFpEF中的隨機、假手術(shù)對照臨床試驗(Rebalance HF)正在進行,預(yù)計將于2023年完成[35]。研究目的是進一步評估右側(cè)GSN消融的安全性和初步有效性,以及通過對靶靜脈的定向擴張和調(diào)節(jié)靜脈容量,從而控制血容量重新分布這一策略的效果[35]。該研究[36]早期篩選開放標簽階段納入的18例HFpEF患者的結(jié)果已經(jīng)發(fā)表。所有患者均得到成功的消融治療,在1個月的隨訪時觀察到20 W運動時的平均PCWP降低,紐約心功能分級以及KCCQ評分顯著改善。這些初步數(shù)據(jù)支持SAVM的安全性和有效性,并期待在正在進行的隨機假手術(shù)對照部分的研究結(jié)果中進一步證實。

最后,雖然SAVM用于HFpEF的初步研究顯示出較好的效果,但GSN阻斷對心力衰竭的長期效果尚不清楚。此外需特別考慮容量負荷敏感的特定狀態(tài),如嚴重右心室功能障礙、肺動脈高壓及晚期限制型心肌病患者在GSN消融后可能無法耐受前負荷容量的突然顯著降低。

6 結(jié)論

靜脈系統(tǒng)張力及其對心力衰竭中SBV的調(diào)節(jié)作用近年來得到關(guān)注。靜脈擴張和SBV的減少有助于肺靜脈壓力和PCWP的減少,是降低靜息和運動心臟充盈壓的可行靶點。相較于全身系統(tǒng)用藥和外科手術(shù),SAVM顯示出更好的安全性和血流動力學(xué)有效性的趨勢,但未來仍需確定血流動力學(xué)改善的效應(yīng)是否會轉(zhuǎn)化為改善癥狀、運動耐受性和死亡率的收益。