賈建平, 王舒衡

阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease,AD)是一種起病隱匿的神經(jīng)退行性疾病,主要表現(xiàn)為進(jìn)行性認(rèn)知障礙,并伴有多種精神行為癥狀。隨著疾病不斷進(jìn)展,患者逐漸喪失自我照料能力,在晚期日常生活完全依賴他人,對(duì)患者自身、家庭及社會(huì)造成了巨大負(fù)擔(dān)。AD患病率逐年提升,根據(jù)本團(tuán)隊(duì)的調(diào)查,截至2020年中國60歲以上人口中AD患者患病率達(dá)到3.94%,共有AD患者983萬人,占所有癡呆患者的65.23%[1,2]。另一項(xiàng)全國性調(diào)查顯示,中國AD患者每年的花費(fèi)用為1 677.4億美元,并在2050年預(yù)計(jì)達(dá)到1.8萬億美元[3]。因此,AD正成為21世紀(jì)全球范圍內(nèi)具有挑戰(zhàn)性的公共衛(wèi)生問題之一。然而,AD發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,針對(duì)疾病病因的新藥研發(fā)進(jìn)展緩慢,缺乏顯效藥物。深入開展AD發(fā)病機(jī)制及治療方案研究將極大地緩解患者的疾病負(fù)擔(dān),促進(jìn)全社會(huì)健康老齡化發(fā)展,具有重要意義。

1 AD的主要發(fā)病機(jī)制

1.1 β淀粉樣蛋白假說及演變

β淀粉樣蛋白(β amyloid protein,Aβ)級(jí)聯(lián)假說是目前AD發(fā)病機(jī)制中最為經(jīng)典的學(xué)說,該假說認(rèn)為淀粉樣蛋白前體經(jīng)過水解酶分解為Aβ小分子,沉積在老年斑中,隨后通過級(jí)聯(lián)反應(yīng)引發(fā)一系列病理改變,最終導(dǎo)致患者認(rèn)知能力下降。Aβ在形成可溶性單體后,可聚集成多種寡聚體與原纖維,最終形成Aβ纖維并沉積在斑塊中。近年研究表明,向大鼠腦中注射Aβ寡聚體可導(dǎo)致大鼠神經(jīng)元結(jié)構(gòu)與突觸可塑性受損,提示Aβ寡聚體或是AD發(fā)病中的重要神經(jīng)毒性成分。新提出的“β寡聚體假說”正逐漸替代“淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)假說”。另一方面,Aβ在腦內(nèi)的生成及清除的平衡機(jī)制受到關(guān)注。Aβ對(duì)血腦屏障具有毒性,破壞血腦屏障的結(jié)構(gòu)并增加通透性,進(jìn)一步引發(fā)Aβ沉積,如低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白1(LRP1)可促進(jìn)Aβ通過血腦屏障外排而清除腦中的Aβ。AD患者中的LRP1下調(diào)阻塞了Aβ清除,最終導(dǎo)致Aβ斑塊的增加。值得注意的是,部分研究表明正常老年人大腦中也存在Aβ斑塊,是否單一通過Aβ斑塊對(duì)AD進(jìn)行診斷值得進(jìn)一步研究。

1.2 Tau蛋白假說及演變

Tau蛋白與腦微管形成相關(guān)。激酶的激活使和tau蛋白被過度磷酸化,形成異常折疊,導(dǎo)致腦中正常的微管解聚并形成神經(jīng)原纖維纏結(jié),從而對(duì)細(xì)胞的運(yùn)輸功能、神經(jīng)傳導(dǎo)及線粒體的功能等造成廣泛的損害。不同種類的磷酸化tau蛋白如p-tau181、p-tau217等在沉積前便可在腦脊液及血漿中檢出,已經(jīng)成為AD的最重要、且最為靈敏的生物標(biāo)志物之一。但實(shí)驗(yàn)證明,轉(zhuǎn)基因小鼠在神經(jīng)纖維纏結(jié)產(chǎn)生之前已經(jīng)表現(xiàn)出海馬突觸的丟失、海馬小膠質(zhì)細(xì)胞的激活與認(rèn)知障礙。因而,部分研究者提出,過度磷酸化的tau蛋白在脫離微管后形成的寡聚體tau蛋白可能是AD的毒性成分。寡聚體tau蛋白在大腦中通過內(nèi)吞作用進(jìn)入神經(jīng)細(xì)胞,在胞內(nèi)順行或逆行傳播,并可以在細(xì)胞之間播散。但目前寡聚體tau蛋白對(duì)AD的作用方式等病理特征未明,仍需要未來進(jìn)一步研究。

1.3 Aβ與Tau蛋白在AD發(fā)病中的協(xié)同作用

經(jīng)典的觀點(diǎn)認(rèn)為,Aβ激活多種激酶磷酸化tau蛋白,通過突觸損傷、炎癥反應(yīng)等方式損傷患者的認(rèn)知功能。但近年的研究發(fā)現(xiàn)更多值得探索的細(xì)節(jié)。AD的發(fā)展可以分為兩個(gè)時(shí)期,Aβ依賴期以及當(dāng)Aβ積累達(dá)到質(zhì)變后飛速進(jìn)展的Aβ非依賴期。在非依賴期,相比Aβ,tau蛋白與認(rèn)知障礙的關(guān)系更為密切。tau蛋白結(jié)構(gòu)的改變可以在大腦中傳播,導(dǎo)致非Aβ依賴期的病理進(jìn)展。這可能部分解釋了為什么在AD已經(jīng)進(jìn)展的情況下,單純抗Aβ治療的效果并不令人滿意。研究表明,Aβ在上游誘導(dǎo)tau蛋白過度磷酸化,并通過反饋?zhàn)饔迷鰪?qiáng)Aβ的毒性,從而協(xié)同對(duì)突觸等結(jié)構(gòu)產(chǎn)生損傷。多項(xiàng)研究展示Aβ和斑塊的存在為tau蛋白提供聚集與復(fù)制的微環(huán)境,但tau對(duì)Aβ沉積的影響仍有爭議。有研究者認(rèn)為,向小鼠轉(zhuǎn)入tau相關(guān)基因?qū)⒋偈笰β斑塊增加,也有一些研究表明tau基因轉(zhuǎn)入會(huì)導(dǎo)致小鼠大腦中Aβ斑塊減少。因此,進(jìn)一步探究Aβ與tau的相互關(guān)系,探索抗Aβ與抗tau蛋白治療的聯(lián)合應(yīng)用將可能為AD的治療提供新方向。

1.4 興奮性毒性假說

谷氨酸興奮性毒性是AD較為經(jīng)典的病理之一。谷氨酸是存在于大腦皮質(zhì)和海馬體的興奮性神經(jīng)遞質(zhì),介導(dǎo)常見的興奮性突觸傳遞。正常生理?xiàng)l件下,谷氨酸主要與N-甲基-天冬氨酸(NMDA)受體的離子亞型結(jié)合,調(diào)控神經(jīng)細(xì)胞鈉、鈣的流動(dòng)。在AD病理中,過量的谷氨酸導(dǎo)致細(xì)胞外鈣離子內(nèi)流,從而引發(fā)神經(jīng)細(xì)胞的凋亡與壞死。AD中谷氨酸的過度激活可能與其攝取障礙相關(guān)。早期AD大腦中谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體GLT-1明顯下降,不能控制細(xì)胞外谷氨酸維持低濃度,是谷氨酸引發(fā)興奮性毒性的可能原因。NMDA受體的異常亦會(huì)導(dǎo)致AD,我們的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)過量甲醛抑制NMDA受體,導(dǎo)致興奮性神經(jīng)遞質(zhì)缺乏,從而加重記憶下降[4]。

1.5 氧化應(yīng)激假說

氧化應(yīng)激在AD發(fā)病中扮演重要角色。氧化應(yīng)激是指活性氧、活性氮與抗氧化劑防御之間失衡。當(dāng)活性氧、活性氮損傷腦中的DNA、RNA及蛋白質(zhì)分子時(shí),基因的轉(zhuǎn)錄受損、突變,蛋白質(zhì)的轉(zhuǎn)錄翻譯異常,繼而蛋白質(zhì)的合成與折疊受到影響,進(jìn)展內(nèi)源性抗氧化能力降低、線粒體功能障礙、鈣失調(diào)、蛋白質(zhì)異常積累、蛋白酶體功能和膜受損等多種氧化損傷。神經(jīng)元細(xì)胞耗氧量大,因而更容易受到自由基的損害。在斑塊附近的氧化應(yīng)激標(biāo)志物明顯上升,而缺少斑塊的大腦區(qū)域沒有明顯觀察到此類現(xiàn)象。

1.6 雌激素假說

AD的發(fā)病具有性別差異。絕經(jīng)后女性比男性更為易感,并且認(rèn)知能力下降更快。我們研究團(tuán)隊(duì)亦證明激素的水平與認(rèn)知狀態(tài)只在女性中存在相關(guān)關(guān)系[5]。多項(xiàng)隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn),絕經(jīng)期前后婦女接受激素替代療法可能降低AD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)并減緩其進(jìn)展。這些證據(jù)提示雌激素可能在女性AD的發(fā)病中發(fā)揮作用。雌激素可能通過促進(jìn)海馬體中突觸可塑性、降低氧化應(yīng)激,抑制細(xì)胞凋亡,從而增強(qiáng)患者的認(rèn)知能力。

1.7 遺傳與風(fēng)險(xiǎn)因素

1.7.1 基因突變

目前國際公認(rèn)的主要AD基因突變有APP基因、PS基因及APOE基因等。APP及PS基因突變被認(rèn)為是顯性遺傳性家族型AD的主要原因;APOE是編碼載脂蛋白E的基因,有3種不同的等位基因型:ε2,ε3及ε4。ε4可增加AD的風(fēng)險(xiǎn),而ε2與之相反,對(duì)AD具有保護(hù)作用。本研究團(tuán)隊(duì)已證明APOE對(duì)散發(fā)型AD與家族性AD的影響。散發(fā)型AD患者中24%～45%攜帶有APOEε4等位基因,而非PSEN1/APP基因攜帶的家族性AD患者中44.31%攜帶有APOEε4基因,說明其對(duì)遺傳的重要性[6]。我國關(guān)于AD家系研究起步較晚,一直到2003年我們團(tuán)隊(duì)才報(bào)道了中國第一例PS1突變家系[7]。在此基礎(chǔ)上陸續(xù)報(bào)道國人基因突變44個(gè)[8,9],占世界10%,啟動(dòng)子區(qū)變異53個(gè)[10～15],占世界23%,證明了它們不同的致病功能,豐富了世界AD的遺傳圖譜,揭示了中國人AD家系的遺傳規(guī)律[16]。同時(shí),本研究團(tuán)隊(duì)也構(gòu)建了國人基因突變的11種AD小鼠模型,提供了針對(duì)中國人基因變異的AD研究工具[17,18]。隨著測(cè)序技術(shù)的興起,許多新的AD基因風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)亦被確定。研究團(tuán)隊(duì)積極開展了中國首個(gè)大樣本量的全基因組關(guān)聯(lián)分析(GWAS),發(fā)現(xiàn)了4個(gè)與AD相關(guān)的新風(fēng)險(xiǎn)基因位點(diǎn),利用風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)建立了AD預(yù)測(cè)模型,并在隊(duì)列中進(jìn)行了驗(yàn)證[19]。這些基因正成為AD遺傳性研究的新熱點(diǎn),為后續(xù)AD發(fā)病機(jī)制研究提供了新的視角。

1.7.2 風(fēng)險(xiǎn)因素

多種風(fēng)險(xiǎn)因素也會(huì)導(dǎo)致AD的發(fā)病。血管危險(xiǎn)因素包括高血壓病、糖尿病、血脂異常、超重或肥胖、吸煙或有害飲酒、心腦血管疾病等。社會(huì)心理因素也在AD的發(fā)病中扮演重要角色[20],患有抑郁障礙、睡眠障礙的人群中AD的發(fā)病率將分別增加1.9倍與1.6倍。其他疾病如腦外傷、不寧腿綜合征等也會(huì)增加AD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。AD的發(fā)病是生理、心理與社會(huì)共同作用的結(jié)果,老年人虛弱已被證明增加輕度認(rèn)知障礙的患病。因而,在《中國阿爾茨海默病一級(jí)預(yù)防指南》中提出,識(shí)別和有效管理可控危險(xiǎn)因素及加強(qiáng)保護(hù)性因素成為預(yù)防AD的主要策略[21,22]。

2 AD的治療

2.1 新興藥物治療

2.1.1 靶向Aβ及Tau蛋白的治療

目前基于Aβ病理學(xué)的藥物研究方向可分為減少Aβ產(chǎn)生、減少Aβ集聚以及增強(qiáng)Aβ清除三類。

根據(jù)淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)假說,抑制β-分泌酶、γ-分泌酶,調(diào)節(jié)α-分泌酶將減少Aβ生成。針對(duì)β-分泌酶的抑制劑和α-分泌酶的調(diào)節(jié)劑多處于臨床試驗(yàn)第2期或第3期,它們已經(jīng)通過了安全性測(cè)試,正在接受AD療效的試驗(yàn)。關(guān)于γ-分泌酶的抑制劑則需要關(guān)注其副作用。γ-分泌酶不僅促進(jìn)Aβ的產(chǎn)生,亦通過Notch等底物在細(xì)胞通信和分化中產(chǎn)生作用。抑制γ-分泌酶的藥物因作用于Notch而產(chǎn)生腦實(shí)質(zhì)微出血在內(nèi)的多種嚴(yán)重并發(fā)癥。目前研究者正聚焦于在Notch上選擇性抑制γ-分泌酶切割,減少并發(fā)癥的產(chǎn)生。另一方面,為了減少Aβ集聚,部分藥物設(shè)計(jì)了模擬Aβ的肽鏈,如KLVFF,KLVFF可以在AD病理中逐漸取代Aβ,并抑制Aβ纖維的產(chǎn)生,具有良好的應(yīng)用前景。

近年來研究者們探索了靶向增強(qiáng)Aβ清除的新療法,分為主動(dòng)免疫療法和被動(dòng)免疫療法。主動(dòng)免疫療法通過刺激免疫系統(tǒng)產(chǎn)生內(nèi)源性抗體,被稱為抗Aβ疫苗。已有報(bào)告顯示抗Aβ40的藥物如UB-311能夠改善輕-中度AD患者的認(rèn)知障礙。但因試驗(yàn)設(shè)計(jì)有所不足,這些藥物的有效性仍需進(jìn)一步檢驗(yàn)。另一方面,由于患者免疫系統(tǒng)的差異,主動(dòng)免疫可能產(chǎn)生較低的應(yīng)答,也可能重新激活T細(xì)胞,導(dǎo)致自身組織被攻擊,產(chǎn)生免疫相關(guān)的不良反應(yīng)。被動(dòng)免疫療法,即抗Aβ人源化單克隆或多克隆抗體補(bǔ)充了這方面的不足。其中代表性的藥物是Aducanumab(BIIB037),它是一種人IgG1單克隆抗體,在前期臨床試驗(yàn)中被證明對(duì)AD患者的認(rèn)知有積極影響。2021年,美國食品和藥物管理局(FDA)在有爭議的情況下通過加速審批流程重新批準(zhǔn)Aducanumab,在學(xué)者中引發(fā)了激烈討論。2022年,針對(duì)Aβ寡聚體的抗體Lecanemab發(fā)布3期臨床試驗(yàn)結(jié)果,證明其減少了患者認(rèn)知能力下降。2023年FDA批準(zhǔn)Lecanemab上市,雖然Lecanemab的療效及安全性仍需進(jìn)一步探索,但不失為一個(gè)證明Aβ學(xué)說的成功范例。

針對(duì)tau蛋白的治療分為tau蛋白過度磷酸化抑制劑、tau蛋白聚集抑制劑及促進(jìn)tau蛋白清除的免疫療法三類。在2期臨床試驗(yàn)中,抑制tau蛋白過度磷酸化的藥物被證明沒有減少認(rèn)知障礙的效果。針對(duì)tau蛋白聚集開發(fā)的抑制劑TRx0237因被乙酰膽堿酯酶抑制劑干擾而無法成為對(duì)癥治療的附加療法,宣告失敗。在此基礎(chǔ)上,一項(xiàng)更高劑量、排除用藥干擾的TRx0237 3期臨床試驗(yàn)重新啟動(dòng)。同時(shí),研究者針對(duì)tau蛋白清除開發(fā)了免疫療法。主動(dòng)免疫療法如AADvac-1與ACI-35,BIIB076、JNJ-63733657、LY3303560等抗tau蛋白單抗的安全性與穩(wěn)定性已經(jīng)得到了證明。然而,tau蛋白清除的免疫療法目前開發(fā)進(jìn)度低于Aβ,3期臨床試驗(yàn)的tau蛋白免疫療法處于空白。

2.1.2 老藥新用

為了避免新開發(fā)的藥物因安全性不足而在臨床試驗(yàn)階段失敗,一些研究者選擇了已經(jīng)被FDA批準(zhǔn)用于其他適應(yīng)證的藥物,拓展它們?cè)贏D中的應(yīng)用。這些藥物的副作用已被確定,且臨床數(shù)據(jù)收集更為容易,被認(rèn)為在治療AD方面具有更高的成功率。例如,用于治療ADHD的藥物托莫西汀在2期臨床試驗(yàn)中已被證明具有降低輕度認(rèn)知障礙患者腦脊液的tau蛋白濃度的作用,正在進(jìn)行3期臨床試驗(yàn)。同時(shí),為了降低臨床試驗(yàn)的成本,選擇更為適合的藥物與靶點(diǎn),研究者應(yīng)用人工智能與機(jī)器學(xué)習(xí)等方法,探索已知藥物對(duì)未來AD患病率的影響,以及藥物分子靶點(diǎn)對(duì)AD患者大腦造成的動(dòng)態(tài)改變,研究結(jié)果提示,西地那非、吡格列酮、非布司他和阿替洛爾等藥物可能會(huì)降低AD患病風(fēng)險(xiǎn),這些藥物的療效正在臨床試驗(yàn)中被確認(rèn)。隨著新興科技的發(fā)展,更多的研究手段將用于輔助AD治療方法的探索,為多靶點(diǎn)治療AD提供可能。

2.2 非藥物干預(yù)

面臨AD藥物治療遇到困難的狀況,研究者們正在探索AD的非藥物治療方式。非藥物治療具有副作用小,依從性高,患者及家屬易于接受等優(yōu)點(diǎn)。2019年,WHO第一次發(fā)布了降低認(rèn)知障礙與癡呆風(fēng)險(xiǎn)的建議,表明生活方式干預(yù)將會(huì)極大地降低AD患病率[23]我們研究團(tuán)隊(duì)已于2023年發(fā)表了一項(xiàng)大樣本、長期隨訪研究,表明堅(jiān)持健康飲食、規(guī)律體育鍛煉、控制煙酒、參與社會(huì)活動(dòng)及積極閱讀思考,將改善老年人的認(rèn)知能力并減緩癡呆發(fā)病[24]。除此之外,多種療法如音樂療法、認(rèn)知功能訓(xùn)練、心理干預(yù)等在AD患者中亦被證明有效?；诖?2019年主持制定了《認(rèn)知訓(xùn)練中國專家共識(shí)》,其中,針對(duì)健康老年人和輕度認(rèn)知障礙患者開展認(rèn)知訓(xùn)練列為I級(jí)推薦[25]。為了使患者可以從生理、心理及社會(huì)上得到干預(yù),從而促進(jìn)疾病的減緩,AD治療需要患者、家屬、醫(yī)療機(jī)構(gòu)及社區(qū)等各方面共同合作,緊密配合[26]。

綜上所述,數(shù)十年對(duì)AD研究的不斷深入取得了一定的成果。已有的淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)假說正逐步轉(zhuǎn)化為β寡聚體假說,tau蛋白的寡聚體亦被發(fā)現(xiàn)對(duì)AD發(fā)病有所作用,同時(shí),新確認(rèn)有氧化應(yīng)激、雌激素等多種病理學(xué)說參與AD的發(fā)病過程,形成AD多樣化、復(fù)雜化的機(jī)制。遺傳學(xué)與風(fēng)險(xiǎn)因素的研究促進(jìn)在發(fā)病前AD的易感人群的標(biāo)記,提早AD的干預(yù)時(shí)間。而針對(duì)Aβ及tau蛋白等開發(fā)的更多靶向治療藥物一方面證明了AD的病理機(jī)制,也借助了更多的新興科技如GWAS、人工智能等,為患者的個(gè)體化精準(zhǔn)醫(yī)療提供可能。從多方面干預(yù)AD的非藥物治療也逐漸進(jìn)入大眾視野。未來,在發(fā)病前對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)AD人群進(jìn)行一級(jí)預(yù)防及二級(jí)預(yù)防,輔以多方面多靶點(diǎn)對(duì)AD患者的生理、心理及社會(huì)層面進(jìn)行干預(yù),可能減緩甚至改善AD患者的認(rèn)知衰退,進(jìn)一步降低AD的患病率,向健康中國的建設(shè)邁出新的一步,值得期待。