王藝璇

(復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，上海 200040)

神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病如阿爾茨海默病、帕金森癡呆等在中老年人群中發(fā)病率越來(lái)越高，這類神經(jīng)系統(tǒng)變性病除了運(yùn)動(dòng)癥狀外，還會(huì)導(dǎo)致其他比較嚴(yán)重的非運(yùn)動(dòng)癥狀：認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)遲緩、執(zhí)行能力障礙以及記憶障礙，而以認(rèn)知功能障礙尤為明顯。例如帕金森病約有80%的患者最終會(huì)發(fā)展成為帕金森病癡呆[1]。而AD分類亞型中路易小體癡呆更是在認(rèn)知功能障礙患者中占到了20%[2]。典型的帕金森病、路易小體癡呆病理改變都包含有α-syn的異常聚集，但上述疾病還與β淀粉樣蛋白有關(guān)。

在PDD患者中，AD的病理改變同樣很普遍。有研究[3]認(rèn)為神經(jīng)元纖維纏結(jié)(Neurofibrillary tangles,NFT)和β淀粉樣老年斑(β-amyloid senile plaques,SP)病理改變或上述兩種病理改變同時(shí)出現(xiàn)合并皮質(zhì)路易小體(cortical Lewy bodies ,CLBs)、邊緣系統(tǒng)路易小體(limbic Lewy bodies, LBs)就組成了PDD神經(jīng)病理學(xué)的主要構(gòu)成，并且是帕金森癡呆認(rèn)知障礙的主要原因 。另外有兩項(xiàng)PET研究[4]發(fā)現(xiàn)在DLB中不斷增多的皮質(zhì)Aβ聚集量與AD相似，這就說(shuō)明DLB皮質(zhì)Aβ積存量造成了該病的認(rèn)知損傷。與前面研究相同，還有研究[5]發(fā)現(xiàn)在PDD、DLB中的β淀粉樣蛋白負(fù)荷量會(huì)不斷上調(diào)。從上述發(fā)現(xiàn)我們可以看到，Aβ在神經(jīng)退行性病變中認(rèn)知功能的影響起到關(guān)鍵作用，而Aβ是通過(guò)何種共同機(jī)制損傷神經(jīng)突觸、誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞死亡，最終導(dǎo)致認(rèn)知損害一直是人們關(guān)注的焦點(diǎn)。我們就Aβ在引起認(rèn)知功能障礙的不同機(jī)制上進(jìn)行論述，同時(shí)還討論如何從其他疾病機(jī)制見解中為探究阿爾茨海默病的分子基礎(chǔ)提供線索。

1 Aβ的產(chǎn)生和Aβ1-42

β淀粉樣蛋白(amyloid β,Aβ)是一種分子量約為4KD的跨膜蛋白，由淀粉樣前體蛋白(amyloid precursor protein ,APP)水解產(chǎn)生，包括APP 細(xì)胞膜外的28個(gè)氨基酸和跨膜部分的12個(gè)氨基酸,且位于APP 的疏水部分，因而極易形成難易溶解的沉淀。在人體中有兩條針對(duì)APP的代謝途徑[6]。第一條途徑由α分泌酶作用于APP的Aβ序列16-17位氨基酸，水解后再由γ分泌酶作用，產(chǎn)生較小片段p3和胞內(nèi)片段(APP intracellular domain，AICD)，該途徑產(chǎn)物對(duì)神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)和神經(jīng)保護(hù)作用；另一條途徑最終產(chǎn)物主要為Aβ，此途徑是APP在β分泌酶(β-secretase ,又稱β-site amyloid cleavage enzyme ,BACE)對(duì)其第一位氨基酸序列水解后,產(chǎn)生一個(gè)大的N端片段(sAPP β) 和小的跨膜片段(C99) ,后者經(jīng)γ分泌酶( secretase) 在Aβ序列的第40、第42 位氨基酸部位作用,產(chǎn)生39～42個(gè)氨基酸的肽段，即Aβ。針對(duì)Aβ的神經(jīng)細(xì)胞毒性作用，可通過(guò)加速神經(jīng)細(xì)胞凋亡、影響膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)、誘發(fā)氧化應(yīng)激與自由基產(chǎn)生等對(duì)神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生影響。

而有研究[7]發(fā)現(xiàn)，可溶性Aβ是組成AD細(xì)胞外老年斑的典型成分，這些纏結(jié)物由Aβ1-40和Aβ1-42組成，并認(rèn)為是造成神經(jīng)毒性及AD病理改變的原因，其中可溶性、分子量在8-24kD β淀粉樣寡聚體誘發(fā)了神經(jīng)細(xì)胞功能障礙。

2 Aβ寡聚體的早期研究

可溶性Aβ寡聚體結(jié)構(gòu)包含多種聚集形態(tài)，從小的二聚體至大的由數(shù)十個(gè)Aβ單體組成的原纖維體(protofibrillar)。Aβ寡聚體成為癡呆發(fā)生及進(jìn)展的可能原因，而且在富含大分子量和小分子量的Aβ寡聚體準(zhǔn)備液中，十二聚體和二聚體的Aβ種類已成為Aβ寡聚體毒性研究的主要方面。當(dāng)Aβ寡聚體包含大約12單體時(shí),發(fā)現(xiàn)它和人腦提取物結(jié)構(gòu)一致，并且在原代神經(jīng)細(xì)胞中該Aβ寡聚體可與細(xì)胞緊密結(jié)合[8]，而大分子量型的Aβ寡聚體更傾向于攻擊神經(jīng)元。在寡聚體范圍的最小類型中，二聚體的Aβ最近有從AD患者大腦中提取純化，并發(fā)現(xiàn)在活體實(shí)驗(yàn)中可以抑制海馬切片的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)(long-term potentiation, LTP)，同時(shí)誘發(fā)Tau高度磷酸化等其他一些能引起原代神經(jīng)細(xì)胞變性的作用[9]。

3 Aβ寡聚體對(duì)突觸的影響

Aβ寡聚體的毒性表現(xiàn)在與神經(jīng)突觸結(jié)合上。正如上述機(jī)制一致，Aβ寡聚體可干預(yù)LTP。在原代細(xì)胞中，合成寡聚體或來(lái)源于AD患者腦或腦脊液的可溶性寡聚體表現(xiàn)為大量結(jié)合于海馬神經(jīng)細(xì)胞樹突軸，在被標(biāo)記后發(fā)現(xiàn)，大量樹突寡聚體結(jié)合體會(huì)與突觸后膜致密蛋白-95共存 (postsynaptic density-95,PSD-95)[10]。在AD基因改造的小鼠中，發(fā)現(xiàn)寡聚體也會(huì)在腦區(qū)與PSD-95共存[11],而其中興奮性突觸容易被攻擊，當(dāng)寡聚體與PSD-95和Homer1b/c共存，會(huì)導(dǎo)致谷氨酸受體與支架蛋白相互作用，以及誘發(fā)Shank家族蛋白的作用，最終累及興奮性突觸。上述寡聚體結(jié)合位點(diǎn)中還富含其他一些后突觸蛋白，包括鈣離子、鈣調(diào)素依賴激酶2、脲酶、腦發(fā)育蛋白和NMDAR,這些也成為突出影響的潛在位點(diǎn)。

Aβ寡聚體與突觸之間的作用可導(dǎo)致突觸死亡，這一作用常伴隨著對(duì)突觸大小、形狀和組成的影響。當(dāng)神經(jīng)細(xì)胞暴露于寡聚體時(shí)，可導(dǎo)致正常細(xì)胞上斷株樣、蕈樣樹突棘減少，并形成有細(xì)小絲狀偽足或大的、分支較多的異常樹突棘。在先于突觸死亡前早期，寡聚體就出現(xiàn)突觸膜上成分改變，這種突觸膜上成分改變可表現(xiàn)為膜表面谷氨酸受體缺失,如NMDA受體、AMPA受體及其亞型，同時(shí)EphB2[12]和胰島素受體[13]也會(huì)發(fā)生變化。在早期AD未出現(xiàn)細(xì)胞死亡時(shí)，表面信號(hào)傳遞介導(dǎo)的突觸受體缺失要早于結(jié)構(gòu)改變出現(xiàn)，并且發(fā)現(xiàn)樹突棘的缺失與突觸重塑功能下降一致[14]。

4 Aβ寡聚體對(duì)記憶的影響

我們都知道突觸重塑與學(xué)習(xí)記憶密切相關(guān)。在轉(zhuǎn)基因AD小鼠中，LTP損傷與可溶性寡聚體相關(guān)，且LTP損傷先于Aβ聚集物轉(zhuǎn)變?yōu)棣碌矸蹣影邏K出現(xiàn)[15]。已有很多實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)合成的可溶性寡聚體可損傷LTP，還有觀點(diǎn)[16]認(rèn)為，突出重塑能促進(jìn)長(zhǎng)時(shí)程抑制(LTD)。上述兩種機(jī)制在分子層面上，通過(guò)共同涉及突觸后磷酸化和谷氨酸受體轉(zhuǎn)運(yùn)，來(lái)影響突觸成分、構(gòu)象的穩(wěn)定性。研究[17]發(fā)現(xiàn)，β淀粉樣蛋白可減少LTP，增加LTD，LTD在此后可調(diào)整β淀粉樣蛋白對(duì)調(diào)控轉(zhuǎn)運(yùn)谷氨酸受體和突觸后磷酸化作用，但是這一結(jié)論以往并無(wú)論證。

在正常腦中，Aβ對(duì)突觸可塑性和記憶功能有正向作用，這已在APP基因敲除小鼠(KO)發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)(LTP)中證實(shí)[18]。但是，基因敲除方法會(huì)排除Aβ其他的病理學(xué)作用，因?yàn)槠溆郃PP片段及APP本身也可能在生物學(xué)也有重要作用。例如，APP片段功能的研究[19]已經(jīng)證明,sAPP的片段可能具有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)特性和增強(qiáng)突觸可塑性及記憶，并細(xì)胞內(nèi)的羧基末端片段(Carboxy-terminal fragments ，CTFs)可以調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄，鈣信號(hào)，突觸重塑性和記憶。有研究[20]提出Aβ、突觸可塑性和記憶之間的另外一個(gè)重要的環(huán)節(jié)是早老素功能的喪失以及多組分分泌蛋白復(fù)合物酶亞基，被發(fā)現(xiàn)會(huì)損傷LTP和記憶。同樣在BACE1基因敲除小鼠中，通過(guò)抑制分泌功能也會(huì)損傷突觸重塑和記憶。然而，除了不同的酶作用和分泌型APP的激活途徑，Aβ是通過(guò)何種機(jī)制，最終導(dǎo)致喪失分泌功能并造成上述影響仍有待確定。

5 Aβ寡聚體作用于神經(jīng)元的機(jī)制

寡聚體對(duì)神經(jīng)細(xì)胞影響的依據(jù)，現(xiàn)有三種占主導(dǎo)地位的假說(shuō)。

第一種假說(shuō)是Aβ寡聚體可能是通過(guò)形成毒性孔隙，與神經(jīng)細(xì)胞膜直接相互作用。有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，Aβ多肽和寡聚體能插入胞膜并改變細(xì)胞膜成分。有研究[21]運(yùn)用人工胞膜和正常細(xì)胞驗(yàn)證了帶負(fù)電荷的磷脂可介導(dǎo)Aβ多肽和神經(jīng)細(xì)胞薄膜間相互影響的作用，該作用甚至可能催化了寡聚體的形成。

第二種假設(shè)是毒性Aβ寡聚體在細(xì)胞間起作用，即對(duì)突觸發(fā)揮毒性作用。Aβ寡聚體在神經(jīng)元內(nèi)形成可以先于轉(zhuǎn)出，但有結(jié)果[22]提示，在活小鼠大腦組織液中Aβ單體的濃度有著晝夜周期，說(shuō)明寡聚體的形成也存在細(xì)胞外這一可能性。胞內(nèi)Aβ的毒性也可能依賴于聚集狀態(tài)，有報(bào)道[23]稱細(xì)胞內(nèi)Aβ單體和核酸的氧化呈逆相關(guān)性，因此抗氧化應(yīng)激為一種細(xì)胞保護(hù)機(jī)制。

第三種假設(shè)，可能與在寡聚體結(jié)合神經(jīng)細(xì)胞表面特殊位點(diǎn)后激發(fā)有關(guān)[24]，即Aβ寡聚體相關(guān)的突觸活性喪失。有證據(jù)[25]表明，皮質(zhì)的線粒體功能障礙可引發(fā)不同神經(jīng)元群體的特定易感性，而非Aβ寡聚體制劑導(dǎo)致。Aβ寡聚體似乎特異性地針對(duì)單個(gè)細(xì)胞內(nèi)突觸亞單位，約90%的寡聚體與突觸標(biāo)記共存，而一半與寡聚體結(jié)合的突觸為興奮性突觸[26]，這部分的突觸會(huì)隨著神經(jīng)元激活程度增加而增加，從而反映突觸受體調(diào)節(jié)的變化。

6 Aβ寡聚體結(jié)合位點(diǎn)

迄今，沒有一種蛋白能概括寡聚體受體的主要特性。以下是對(duì)幾種有相關(guān)研究證據(jù)的Aβ寡聚體結(jié)合位點(diǎn)的簡(jiǎn)述。首先是無(wú)蛋白結(jié)合位點(diǎn)，包括GM1神經(jīng)節(jié)苷脂和脂質(zhì)筏。GM1神經(jīng)節(jié)苷脂被認(rèn)為可直接介導(dǎo)毒性降鈣素，與寡聚體結(jié)合[27]。其次許多Aβ寡聚體朊蛋白受體已有報(bào)道，最值得注意、最具爭(zhēng)議的Aβ寡聚體受體是細(xì)胞朊病毒蛋白，PrPC。再次還有P75神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子受體，在抗體阻滯該受體后，可防止暴露于較高濃度的Aβ寡聚體后的細(xì)胞死亡[28]。最后還有EphB2受體，該缺失會(huì)誘導(dǎo)原代神經(jīng)細(xì)胞上Aβ寡聚體的結(jié)合[29]。近些年對(duì)寡聚體介導(dǎo)受體內(nèi)化機(jī)制的研究[30]發(fā)現(xiàn)，二聚體、三聚體的Aβ可與EphB2受體直接作用，導(dǎo)致EphB2受體內(nèi)化、蛋白酶體降解及表面NMDA受體亞型NR1表達(dá)下降。也有研究[31]表明，煙堿乙酰膽堿受體、AMPA受體亞型GluR2可能也與寡聚體結(jié)合有關(guān)。

那么這么多受體是如何在寡聚體結(jié)合和突觸毒性上起作用的？一種假設(shè)認(rèn)為，因?yàn)锳β寡聚體可能有多種可分布位點(diǎn)，因此它們會(huì)與多受體結(jié)合。另一種假設(shè)提出寡聚體可以輪流與不同的、低親和力的受體結(jié)合。如果上述假設(shè)為真，那么每種受體分布總量就與寡聚體結(jié)合量一致。但有實(shí)驗(yàn)[32]發(fā)現(xiàn)上述受體通過(guò)一些方法去除后，寡聚體結(jié)合量?jī)H有部分下降，這就表明控制Aβ寡聚體靶向突觸的機(jī)制非常復(fù)雜。

7 糖尿病與AD間相關(guān)機(jī)制

胰島素信號(hào)在老化大腦中AD發(fā)病機(jī)制又是另一個(gè)領(lǐng)域。由于胰島素信號(hào)對(duì)突觸功能和記憶可產(chǎn)生好的影響，于是一個(gè)新興的研究觀念：胰島素在老年癡呆癥的作用開始出現(xiàn)。流行病學(xué)研究[33]發(fā)現(xiàn)，老年癡呆癥的患病率增加，尤其在患有糖尿病的患者中，這類人群發(fā)展為AD的風(fēng)險(xiǎn)增加約2倍，那么糖尿病異常的胰島素信號(hào)就增加了老年癡呆癥的風(fēng)險(xiǎn)。糖尿病的小鼠模型可表現(xiàn)出AD樣病理學(xué)改變，包括Aβ和tau蛋白磷酸化水平升高，這可以在胰島素治療后降低，同時(shí)在AD轉(zhuǎn)基因小鼠中可誘導(dǎo)1型或2型糖尿病，加速進(jìn)展為AD和糖尿病的表型。表明這兩者有共同的基本機(jī)制，如胰島素功能障礙都會(huì)在糖尿病和AD產(chǎn)生相關(guān)性。寡聚體Aβ拮抗胰島素的信號(hào)是因?yàn)楣丫垠w與神經(jīng)元結(jié)合物具有降低胰島素受體活性和減少突觸胰島素受體。另一方面，在小鼠模型中Aβ寡聚體可以通過(guò)抑制PI3K-Akt的mTOR通路[34]來(lái)對(duì)抗認(rèn)知功能障礙，起到保護(hù)作用，同時(shí)這一信號(hào)通路的胰島素激活可介導(dǎo)幾個(gè)影響突觸功能的進(jìn)程：轉(zhuǎn)運(yùn)受體、突觸重塑、和蛋白質(zhì)的合成。與寡聚體毒性和胰島素信號(hào)保護(hù)性的對(duì)立關(guān)系一致，經(jīng)過(guò)胰島素預(yù)處理的神經(jīng)元可防止寡聚體的結(jié)合和毒性[35]。當(dāng)年齡依賴性的胰島素信號(hào)下降[36]，就可以增加神經(jīng)元對(duì)寡聚體毒性的易感性，這為散發(fā)性AD的發(fā)展提供了一個(gè)可能的機(jī)制。在該機(jī)制中，Aβ寡聚體可以進(jìn)一步阻礙已經(jīng)減弱胰島素信號(hào)的神經(jīng)保護(hù)作用，導(dǎo)致突觸的死亡和神經(jīng)細(xì)胞的死亡。這一散發(fā)性AD誘導(dǎo)假說(shuō)預(yù)測(cè)，如果在適當(dāng)?shù)臅r(shí)期干預(yù)，加強(qiáng)胰島素信號(hào)的方法能潛在的延緩AD的發(fā)病進(jìn)展。

8 結(jié)論

以上是對(duì)Aβ在阿爾茨海默病的病因?qū)W中部分作用的描述及與其他疾病間關(guān)系的闡述,盡管有越來(lái)越多的成果,但分子機(jī)制和作用仍有很多值得我們探究的地方。為了找到AD的發(fā)病原因，探究行之有效的方法給予有效預(yù)防和治療,則需要進(jìn)一步去確證AD 的發(fā)病機(jī)制 ,為以后的進(jìn)一步研究打下基礎(chǔ)。

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