張皓婷，鄭 靜，傅夢(mèng)姣，周建英

1.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第四醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，浙江大學(xué)國(guó)際健康醫(yī)學(xué)研究院，浙江 金華322000；

2.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，浙江 杭州 310003

2020年全球癌癥統(tǒng)計(jì)報(bào)告［1］顯示，在所有癌癥中，肺癌的死亡率最高。而在中國(guó)，肺癌是發(fā)病率和死亡率均最高的惡性腫瘤［2］。隨著免疫治療的迅速發(fā)展，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI）已經(jīng)成為治療驅(qū)動(dòng)基因突變陰性的晚期非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）及小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）的一種新興方法。目前國(guó)內(nèi)已獲批可用于治療肺癌的程序性死亡-1（programmed death-1，PD-1）抑制劑包括納武利尤單抗（nivolumab）、帕博利珠單抗（pembrolizumb）、信迪利單抗（sintilimab）、替雷利珠單抗（tislelizumab）和卡瑞利珠單抗（camrelizumab），程序性死亡配體-1（programmed death ligand-1，PD-L1）抑制劑包括度伐利尤單抗（durvalumab）、阿替利珠單抗（atezolizumab）和舒格利單抗（sugemalimab）。但同時(shí)，免疫相關(guān)不良反應(yīng)也因其高發(fā)生率逐漸引起關(guān)注，其中，免疫相關(guān)甲狀腺功能異常（immune-related thyroid dysfunction，irTD）極為常見。盡管大部分irTD被認(rèn)為危險(xiǎn)程度較低，但嚴(yán)重irTD可能導(dǎo)致推遲甚至中止免疫治療，從而使患者面臨癌癥進(jìn)展的危險(xiǎn)，因此全面了解irTD并及時(shí)鑒別診斷及預(yù)測(cè)尤為重要。

1 分類

irTD是指啟動(dòng)ICI治療后，排除其他可能原因，出現(xiàn)2次或以上的甲狀腺功能檢查（thyroid function test，TFT）結(jié)果異常，主要可分為3種類型：

① 原發(fā)性甲狀腺功能減退（臨床或亞臨床）：可出現(xiàn)精神受損、體重增加、皮膚干燥、浮腫及心動(dòng)過緩等癥狀，嚴(yán)重時(shí)還可出現(xiàn)黏液水腫性昏迷，TFT顯示促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）升高，游離三碘甲狀腺原氨酸（free thyronine 3，F(xiàn)T3）和游離甲狀腺素（free thyroxine，F(xiàn)T4）降低或正常；② 原發(fā)性甲狀腺功能亢進(jìn)（臨床或亞臨床）：可出現(xiàn)焦慮、食欲增加、體重下降、心悸、皮膚潮濕及心動(dòng)過速等癥狀，嚴(yán)重時(shí)甚至?xí)霈F(xiàn)甲狀腺危象，TFT顯示TSH降低，F(xiàn)T3和FT4升高或正常；③ 甲狀腺炎：常首先表現(xiàn)為短暫的甲狀腺功能亢進(jìn)，隨后出現(xiàn)甲狀腺功能亢進(jìn)減退或發(fā)展為甲狀腺功能減退。

2 發(fā)生率、嚴(yán)重程度及發(fā)生時(shí)間

據(jù)報(bào)道，最常見的irTD是甲狀腺功能減退，其次是甲狀腺功能亢進(jìn)，甲狀腺炎發(fā)生較少。有多種因素可能會(huì)影響肺癌患者irTD的發(fā)生，主要取決于ICI類型和治療方式。單用PD-1抑制劑誘發(fā)的甲狀腺功能減退率為4.0% ～ 12.1%，甲狀腺功能亢進(jìn)率為1.0% ～ 7.8%，甲狀腺炎率≤2.6%［3-11］，而單用PD-L1抑制劑誘發(fā)的甲狀腺功能減退率為5.0% ～ 9.5%，甲狀腺功能亢進(jìn)率為1.0% ～ 2.7%，甲狀腺炎率≤0.3%［12-13］。近年來，多項(xiàng)研究［14-20］顯示，PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合化療誘發(fā)的irTD發(fā)生率與單用ICI相似，但PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4，CTLA-4）抑制劑雙免疫治療誘發(fā)的irTD發(fā)生率卻高于單用ICI，甲狀腺功能減退率為8.3% ～ 16.0%，甲狀腺亢進(jìn)率為7.3% ～ 8.9%，甲狀腺炎率≤1.8%［6-7，19，21］。

從嚴(yán)重程度上看，盡管irTD發(fā)生率較高，但大多數(shù)的irTD根據(jù)常見不良反應(yīng)術(shù)語評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)（Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE）5.0版［22］評(píng)定，危險(xiǎn)等級(jí)≤2級(jí)。據(jù)報(bào)道，PD-1抑制劑單藥治療引起的3 ～ 5級(jí)甲狀腺功能減退率為0.0% ～ 0.4%［3-11］，PD-L1抑制劑為0.2% ～ 0.3%［12-13］，PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合化療為0.0% ～ 0.5%［14-20］，雙免疫聯(lián)合治療為0.0% ～ 0.4%［6-7，19，21］，而關(guān)于3 ～ 5級(jí)甲狀腺功能亢進(jìn)及甲狀腺炎發(fā)生率的數(shù)據(jù)較少（表1）。由此可以推斷嚴(yán)重irTD的發(fā)生率并不高，且不同ICI和治療方式對(duì)irTD的嚴(yán)重程度影響不大。然而，在臨床應(yīng)用ICI時(shí)，仍需對(duì)TFT進(jìn)行定期監(jiān)測(cè)并關(guān)注患者癥狀以避免嚴(yán)重irTD的發(fā)生，因?yàn)樵醒芯浚?3］報(bào)道，肺癌患者在使用PD-1抑制劑后出現(xiàn)面部和舌頭腫脹、言語不清等表現(xiàn)的嚴(yán)重黏液性水腫危象。

表1 多臨床試驗(yàn)中肺癌患者發(fā)生irTD的比較Tab.1 Comparison of irTD in lung cancer patients in various clinical trials

irTD多見于用藥后的數(shù)周到6個(gè)月內(nèi)，發(fā)生甲狀腺功能亢進(jìn)的中位時(shí)間較甲狀腺功能減退早，出現(xiàn)TFT異常的中位時(shí)間較臨床表現(xiàn)早［24］。發(fā)生irTD的時(shí)間為1.7 ～ 51.4周［3-4，25］，發(fā)生甲狀腺功能亢進(jìn)的時(shí)間為21 ～ 59 d，發(fā)生甲狀腺功能減退的時(shí)間為20 ～ 231 d［26］。至于單藥ICI與免疫聯(lián)合治療誘發(fā)肺癌患者發(fā)生irTD的中位時(shí)間是否存在差異，鑒于現(xiàn)有研究納入的樣本量較少，尚無法比較，仍需進(jìn)一步研究。

3 發(fā)病機(jī)制

ICI誘發(fā)irTD的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明。Kotwal等［27］采用流式細(xì)胞術(shù)分析發(fā)現(xiàn)，在irTD患者的血液樣本中，某些T淋巴細(xì)胞（CD4+PD-1+T淋巴細(xì)胞、CD8+PD-1+T淋巴細(xì)胞、CD4+CD8+T淋巴細(xì)胞）、自然殺傷（natural killer，NK）細(xì)胞及中間單核細(xì)胞均增加。在甲狀腺樣本中，T淋巴細(xì)胞總體、CD4-CD8-T淋巴細(xì)胞數(shù)量明顯增加，CD8+T淋巴細(xì)胞的比例也顯著提高。

關(guān)于B細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫是否參與irTD的發(fā)生還未達(dá)成共識(shí)。Torimoto等［28］發(fā)現(xiàn)ICI治療后，外周血中的濾泡輔助性T細(xì)胞、甲狀腺球蛋白抗體（thyroglobulin antibody，TgAb）和甲狀腺過氧化物酶抗體（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）升高與irTD的發(fā)生密切相關(guān)。因此推測(cè)PD-1抑制劑可能通過抑制濾泡輔助性T細(xì)胞內(nèi)的抑制信號(hào)，促使濾泡輔助性T細(xì)胞增殖從而導(dǎo)致大量自身抗體的形成。進(jìn)一步研究［29-30］發(fā)現(xiàn)，TgAb可能是irTD發(fā)生的主要抗體。此外，Sabini等［31］研究還發(fā)現(xiàn)，TSH受體抗體也可能與irTD的發(fā)生相關(guān)。目前，對(duì)于甲狀腺自身抗體升高是誘發(fā)甲狀腺功能異常的原因還是破壞性甲狀腺炎發(fā)展過程中釋放甲狀腺抗原而引發(fā)的體液免疫結(jié)果仍無定論［32］。但其他研究［33-34］卻發(fā)現(xiàn)，許多發(fā)生irTD的患者甲狀腺自身抗體呈陰性，推測(cè)irTD可能是通過一種抗體非依賴途徑或由未知抗體引起的。除上述以外，Delivanis等［35］研究還發(fā)現(xiàn)，自身免疫應(yīng)答可能通過增加外周血中CD56+CD16+NK細(xì)胞，減少不成熟CD56brCD16-NK細(xì)胞來參與irTD的發(fā)生。

irTD的另一種假說認(rèn)為人類白細(xì)胞抗原-Ⅱ（human leukocyte antigen Ⅱ，HLA-Ⅱ）可能通過增加免疫基因易感性來提高T淋巴細(xì)胞對(duì)甲狀腺的毒性作用。有研究［35］顯示，在發(fā)生irTD的患者中，HLA-Ⅱ在CD14+CD16+單核細(xì)胞中的表達(dá)顯著提高，而低表達(dá)HLA-Ⅱ的免疫抑制單核細(xì)胞數(shù)量卻顯著下降。

除以上機(jī)制外，一些細(xì)胞及細(xì)胞因子在irTD的發(fā)生過程中也可能發(fā)揮作用。Kurimoto等［36］在發(fā)生irTD患者的外周血中，發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞介素-2（interleukin-2，IL-2）升高而粒細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte-colony stimulating factor，G-CSF）降低。由于輔助性T細(xì)胞2與G-CSF呈正相關(guān)，猜測(cè)G-CSF的降低可能與輔助性T細(xì)胞2活性降低有關(guān)。另一項(xiàng)研究［37］還發(fā)現(xiàn)，分泌IL-2的輔助性T細(xì)胞1數(shù)量增加。

4 生物標(biāo)志物

目前，不少學(xué)者認(rèn)為基線或ICI治療期間甲狀腺自身抗體的升高與irTD有關(guān)。在Keynote-001臨床研究［26］中，出現(xiàn)抗PD-1相關(guān)甲狀腺功能減退的NSCLC患者中有80%存在甲狀腺抗體陽性，而38例未發(fā)生甲狀腺功能減退的患者中僅有8%抗體陽性。Maekura等［38］也發(fā)現(xiàn)基線TgAb、TPOAb可作為預(yù)測(cè)抗PD-1相關(guān)甲狀腺功能減退的重要因子。有研究［29-30］進(jìn)一步證實(shí)，與基線TPOAb相比，基線TgAb在免疫相關(guān)甲狀腺疾病中的作用更為重要。然而，也有研究得出相反的結(jié)論。Yoon等［39］納入了184例接受免疫治療的肺癌患者，發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能減退與基線TPOAb陽性和治療期間TgAb陽性顯著相關(guān)。需要注意的是，僅有小部分患者在基線或ICI治療期間出現(xiàn)抗甲狀腺抗體陽性，多數(shù)為陰性，而其他研究［35，40］也未發(fā)現(xiàn)抗甲狀腺抗體與irTD之間的相關(guān)性。另外，基線TSH≥5 μU/mL也可能與irTD的發(fā)生有一定關(guān)系［29］。

18F-氟代脫氧葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose，18F-F D G）在正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層成像（positron emission tomography and computed tomography，PET/CT）上的聚集常被用來判定人體內(nèi)是否存在腫瘤或其他細(xì)胞快速分裂的部位，正常的甲狀腺組織一般無18F-FDG攝取。Yamauchi等［30］研究發(fā)現(xiàn)，治療前PET/CT提示甲狀腺攝取18F-FDG水平彌漫性增加的肺癌患者在接受PD-1抑制劑治療后更容易發(fā)生irTD，Kotwal等［41］的研究也得出類似結(jié)論。

除上述可能的生物標(biāo)志物以外，年齡、性別、種族及體重指數(shù)（body mass index，BMI）等基本特征也被報(bào)道可能與irTD的發(fā)生有關(guān)。年齡、性激素可引起免疫系統(tǒng)紊亂，有研究［42］發(fā)現(xiàn)，年輕女性患者更有可能經(jīng)歷irTD。此外，BMI高的黑人患者也被發(fā)現(xiàn)易發(fā)生免疫相關(guān)甲狀腺功能亢進(jìn)［43-44］。

5 治療與管理

美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（American Society of Clinical Oncology，ASCO）與美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）聯(lián)合發(fā)表的指南［45］建議：1級(jí)irTD患者可繼續(xù)ICI治療，對(duì)于沒有心血管病史的亞臨床或無癥狀患者無需任何干預(yù)，僅需每4 ～ 6周進(jìn)行TFT。但若TSH＞10 μU/mL則需補(bǔ)充甲狀腺素以恢復(fù)到正常水平，值得注意的是，在開始補(bǔ)充甲狀腺素之前，應(yīng)排除并發(fā)腎上腺功能不全的情況；2級(jí)irTD患者可選擇繼續(xù)ICI治療，但同時(shí)需對(duì)應(yīng)補(bǔ)充甲狀腺素或β受體阻滯劑直至癥狀緩解；≥3級(jí)irTD患者必須在停用ICI的同時(shí)予以補(bǔ)充甲狀腺素或β受體阻滯劑治療。其中，發(fā)生≥3級(jí)的免疫相關(guān)甲狀腺功能亢進(jìn)患者均需在4 ～ 6周后進(jìn)行TFT，若仍提示甲狀腺功能亢進(jìn)，需行甲狀腺攝取123I檢查來確定是否存在其他非免疫相關(guān)甲狀腺功能亢進(jìn)疾病。irTD患者通常無需使用糖皮質(zhì)激素，但對(duì)于伴有疼痛的甲狀腺炎患者可根據(jù)癥狀及TFT結(jié)果按需使用，若效果不佳，可暫停ICI治療直至癥狀消失后再考慮是否重新使 用。

6 總結(jié)與展望

irTD的發(fā)生在ICI治療肺癌期間很常見，其發(fā)病時(shí)間較早，病情一般較輕，發(fā)生率主要與治療形式和ICI種類有關(guān)。免疫聯(lián)合療法誘發(fā)irTD的風(fēng)險(xiǎn)要明顯高于單用ICI，PD-1抑制劑略高于PD-L1抑制劑。irTD的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，仍需進(jìn)一步研究，而對(duì)能預(yù)測(cè)irTD的生物標(biāo)志物也在不斷探索中。盡管目前人們普遍認(rèn)為irTD是可控的，但仍需警惕嚴(yán)重irTD的發(fā)生。臨床醫(yī)師應(yīng)通過定期監(jiān)測(cè)TFT及關(guān)注患者的臨床表現(xiàn)來調(diào)整用藥，避免因發(fā)生嚴(yán)重免疫相關(guān)不良反應(yīng)和不恰當(dāng)停藥導(dǎo)致的疾病進(jìn)展。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。