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治療PIK3CA相關(guān)的過度生長(zhǎng)譜系疾病新藥:Alpelisib

2023-08-18 15:07杜慶偉徐瑛閆雪生袁敏張繼蘭孟靜黃文倩郭昭麗
中國(guó)合理用藥探索 2023年5期
關(guān)鍵詞:過度生長(zhǎng)藥動(dòng)學(xué)譜系

杜慶偉,徐瑛,閆雪生,袁敏,張繼蘭,孟靜,黃文倩,郭昭麗

1 單縣中心醫(yī)院藥劑科,菏澤 274300;2 單縣張集鎮(zhèn)衛(wèi)生院,菏澤 274300;3 山東省中醫(yī)藥研究院,濟(jì)南 250014

磷脂酰肌醇-3-激酶催化亞基α(phosphatidylinositol-3-kinase catalytic subunit alpha,PIK3CA)相關(guān)的過度生長(zhǎng)譜系疾病臨床表現(xiàn)為一系列癥狀,主要的特征是先天性或兒童早期出現(xiàn)節(jié)段/局灶性過度生長(zhǎng),伴或不伴有細(xì)胞發(fā)育異常。PIK3CA 相關(guān)的過度生長(zhǎng)譜系疾病根據(jù)所涉及的組織或器官,可分為不同的臨床綜合征,如巨腦-毛細(xì)血管畸形、先天性不對(duì)稱過度生長(zhǎng)等。過度生長(zhǎng)的主要區(qū)域有大腦、四肢(包括手指和腳趾)、軀干(包括腹部和胸部)和面部,過度生長(zhǎng)區(qū)域通常呈不對(duì)稱分布。血管畸形可包括毛細(xì)血管畸形、靜脈畸形,較少見于動(dòng)脈畸形或混合畸形(毛細(xì)血管-淋巴-靜脈畸形)。廣泛性大腦過度生長(zhǎng)可能伴有特定大腦結(jié)構(gòu)的繼發(fā)性過度生長(zhǎng),導(dǎo)致腦室腫大,胼胝體明顯變厚,小腦扁桃體異位伴后窩擁擠。淋巴畸形可能發(fā)生在不同的部位,并可能導(dǎo)致各種臨床問題,包括腫脹、疼痛,偶爾還有創(chuàng)傷繼發(fā)性的局部出血。目前尚不清楚PIK3CA相關(guān)的過度生長(zhǎng)譜系疾病是否可遺傳,因?yàn)榇蠖鄶?shù)已確定的致病變異細(xì)胞是體細(xì)胞[1]。通常情況下,患者的治療選擇為手術(shù)或介入放射治療[2]。

Alpelisib(商品名Vijoice)是一種激酶抑制劑,適用于2 歲及以上有PIK3CA 相關(guān)過度生長(zhǎng)譜系疾病的嚴(yán)重表現(xiàn)且需要全身治療的成人和兒童患者。Alpelisib 用于治療由PIK3CA突變效應(yīng)引起的成人和兒童PIK3CA 相關(guān)罕見過度生長(zhǎng)情況。Alpelisib 通過抑制PI3K 通路起作用,主要是抑制PI3Kα亞型,是美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration Food and Drug Administration,F(xiàn)DA)批準(zhǔn)的首個(gè)用于治療PIK3CA 相關(guān)的過度生長(zhǎng)譜系疾病新藥[2]。Alpelisib 口服薄膜衣片由瑞士諾華制藥有限公司研發(fā)。Alpelisib 的化學(xué)名稱為(2S)-N1-[4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-4-吡啶基]-2-噻唑基]-1,2-吡咯烷二羧基酰胺。Alpelisib 是一種白色或近似白色的粉末,分子式為C19H22F3N5O2S,相對(duì)分子質(zhì)量為441.47g/mol。由于alpelisib 獲批時(shí)間尚短,其藥理學(xué)、有效性、不良反應(yīng)等相關(guān)研究還需要大規(guī)模臨床研究來支持?;诖耍疚耐ㄟ^簡(jiǎn)要介紹alpelisib 的作用機(jī)制、藥動(dòng)學(xué)、藥物相互作用、非臨床毒理學(xué)評(píng)價(jià)、臨床研究和安全性等,以期為臨床應(yīng)用提供參考。

1 作用機(jī)制

Alpelisib 是一種磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinase ,PI3K)抑制劑,主要抑制PI3Kα和PIK3CA基因突變導(dǎo)致PI3Kα和PI3K/蛋白激酶B 信號(hào)的激活,抑制細(xì)胞轉(zhuǎn)化及腫瘤的產(chǎn)生。PI3K 是一種關(guān)鍵的脂質(zhì)激酶控制參與細(xì)胞增殖、運(yùn)動(dòng)、生存和代謝的信號(hào)通路[3]。PIK3CA突變已被發(fā)現(xiàn)可誘導(dǎo)一系列過度生長(zhǎng)和畸形。在先天性脂肪瘤過度生長(zhǎng)、血管畸形、表皮痣、脊柱側(cè)凸/骨骼和脊柱綜合征小鼠模型中,alpelisib對(duì)PI3K 通路的抑制作用改善了小鼠的疾病癥狀,且改善程度受制于alpelisib 開始治療時(shí)間。停用alpelisib 后,癥狀可以逆轉(zhuǎn)[4]。

2 藥動(dòng)學(xué)

Alpelisib 在健康受試者和患有實(shí)體瘤的成年患者中的藥動(dòng)學(xué)研究,經(jīng)口服給藥后穩(wěn)態(tài)最大血漿濃度(Cmax)和曲線下面積(AUC)在30mg(最低批準(zhǔn)推薦劑量的0.6 倍)到450mg(最高批準(zhǔn)推薦劑量的1.8 倍)的劑量范圍內(nèi)成比例增加。Alpelisib 的日平均累積量為1.3~1.5mg,在給藥后3 天內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)血漿濃度。達(dá)到血漿濃度峰值(Tmax)的中位時(shí)間為2~4h。一頓高脂肪高熱量餐(985 卡路里含58.1g 脂肪)使alpelisib 的AUC增加73%,Cmax增加84%,而一頓低脂肪低熱量餐(334 卡路里含8.7g 脂肪)在單次給予alpelisib 300mg 劑量后,alpelisib 的AUC增加77%,Cmax增加145%。低脂肪低熱量餐與高脂肪高熱量餐之間alpelisib 的AUC無臨床相關(guān)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在穩(wěn)態(tài)時(shí),alpelisib 的表觀分布體積為114L,蛋白結(jié)合率為89%。Alpelisib 的半衰期預(yù)計(jì)為8~9h。在體外,alpelisib 主要通過化學(xué)和酶水解代謝,較少由CYP3A4 代謝。在禁食條件下,單次口服經(jīng)放射標(biāo)記的alpelisib 400mg(最高批準(zhǔn)推薦劑量的1.6 倍)后,在糞便中發(fā)現(xiàn)81%的代謝物(36%為原型成份),在尿液中發(fā)現(xiàn)14%的代謝物(2%為原型成份)[5]。

一項(xiàng)Ⅰb 期劑量遞增的臨床研究(NCT01219699)[6]發(fā)現(xiàn)帶有PIK3CA突變或擴(kuò)增的腫瘤患者(n=134)中,alpelisib 口服劑量30~450mg,qd給藥或120~200mg,bid給藥,以28 天為1 個(gè)周期,直到疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可接受的毒性反應(yīng)發(fā)生。400mg,qd(65 例患者達(dá)到)和150mg,bid(15 例患者達(dá)到)確定為最大耐受劑量。在最大耐受劑量下,第1 周期第1 天的中位數(shù)濃度達(dá)峰時(shí)間約為2h,在400mg,qd給藥時(shí),中位數(shù)半衰期為7.6h。在第1 個(gè)周期第1 天,第1 個(gè)周期第8 天和第2 個(gè)周期第1 天,藥動(dòng)學(xué)特征和藥物暴露量相似。在qd方案治療的患者中,穩(wěn)定狀態(tài)下的患者間變異呈現(xiàn)中等強(qiáng)度,Cmax的平均變異系數(shù)為17%~43%,AUC0~24h的平均變異系數(shù)為16%~41%。在bid接受該藥的患者中,Cmax的平均變異系數(shù)為37%~54%,AUC為26%~40%。

單室模型可以較好地描述alpelisib 的藥動(dòng)學(xué)特征,典型人群口服alpelisib 后的清除率和分布量分別約為10L/h(受試者變異性26%)和108L(受試者變異性28%)。最佳轉(zhuǎn)運(yùn)隔室約為8.1 個(gè),到達(dá)吸收室的平均轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間為1.28h(受試者變異性32%),吸收率和吸收程度的情景變異性分別約為46%和26%[4]。

3 藥物相互作用

當(dāng)alpelisib 與雷尼替?。℉2受體拮抗劑)同時(shí)使用并按指示與食物同時(shí)給藥時(shí),沒有觀察到臨床藥動(dòng)學(xué)的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在禁食狀態(tài)下,同時(shí)使用雷尼替丁可降低alpelisibAUC約30%,降低Cmax約51%,單次口服劑量300mg(最高批準(zhǔn)推薦劑量的1.2 倍)。在低脂低卡餐的存在下,雷尼替丁的AUC降低21%,Cmax降低36%。依維莫司(CYP3A4和P-gp 的底物)與alpelisib 同時(shí)使用時(shí),未觀察到其藥動(dòng)學(xué)的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。Alpelisib 對(duì)CYP3A4具有時(shí)間依賴性抑制作用,誘導(dǎo)CYP2B6、CYP2C9和CYP3A4。Alpelisib 是乳腺癌耐藥蛋白(breast cancer resistance protein,BCRP)的底物,是P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)的抑制劑。Alpelisib 在臨床相關(guān)濃度下抑制BCRP、多藥耐藥相關(guān)蛋白-2(multidrug resistance-associated protein 2,MRP2)、膽汁酸鹽輸出泵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(bile salt export pump,BSEP)、有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽1B1(organic anion transporting polypeptide 1B1,OATP1B1)、OATP1B3、重組八聚體結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子1(recombinant octamer binding transcription factor 1,OCT1)、OCT2、有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(Organic anion transporter 1,OAT1)、OAT3、多藥及毒性化合物外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(multidrug and toxic extrusion transporter1,MATE1)和MATE2K 的潛力較低[7]。Wang 等[8]建立并驗(yàn)證了一種基于超高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)的測(cè)定大鼠血漿中alpelisib 含量的靈敏方法,并成功應(yīng)用該方法研究了CYP3A4 抑制劑對(duì)大鼠體內(nèi)alpelisib 藥動(dòng)學(xué)的影響。用該方法檢測(cè)alpelisib 的血漿水平,與伊曲康唑相比,酮康唑可以提高alpelisib 的血漿濃度,且alpelisib 在體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)的改變更明顯。

雷尼替丁僅在空腹而非進(jìn)食狀態(tài)下表現(xiàn)出pH介導(dǎo)的藥物相互作用效應(yīng)。進(jìn)食狀態(tài)下,alpelisib吸收量增加,且其腸通透率受到全身暴露量的限制。對(duì)健康受試者的模擬研究顯示,與禁食條件相比,餐后血漿Cmax增加約2 倍,AUC增加1.5 倍,其在某種程度上具有積極食物效應(yīng)[4]。

4 非臨床毒理學(xué)評(píng)價(jià)

相關(guān)研究提示Alpelisib 在體外細(xì)菌回復(fù)突變(Ames)試驗(yàn)中沒有誘變作用,在人細(xì)胞體外微核和染色體畸變?cè)囼?yàn)中沒有致畸作用[4]。Alpelisib在大鼠體內(nèi)微核實(shí)驗(yàn)中無遺傳毒性。在一項(xiàng)大鼠生育能力和早期胚胎發(fā)育研究中,雌性動(dòng)物口服alpelisib 劑量為3、10 和20mg/(kg·d),在配對(duì)前4 周、交配期間、妊娠第6 天給予alpelisib;在20mg/(kg·d)的劑量下,alpelisib 增加了著床前和著床后的損失,導(dǎo)致著床點(diǎn)和活胚數(shù)量的減少[4]。在一項(xiàng)對(duì)大鼠的重復(fù)劑量毒性研究中,當(dāng)劑量≥6mg/(kg·d)時(shí),對(duì)雌性大鼠生殖器官的不良影響有陰道萎縮和發(fā)情周期變化[9]。

5 臨床研究

17 例患者在PIK3CA 上有不同的表型和表達(dá)方式,其中6 例為先天性脂肪瘤過度生長(zhǎng)、血管畸形、表皮痣及骨骼異?;颊?,2 例為毛細(xì)血管畸形,9 例為局部生長(zhǎng)過度。Alpelisib 治療后所有患者均有良好改善,包括毛細(xì)血管畸形及表皮痣縮小、慢性胃腸道出血停止、脊柱側(cè)凸改善,并改善了2 例患者的認(rèn)知功能[9]。Alpelisib 耐受性良好,無器官毒性。相關(guān)不良影響包括1 級(jí)口腔潰瘍和輕度高血糖[10]。

Garneau 等[11]對(duì)1 例29 歲的加拿大女性患者使用alpelisib,獲得了良好的治療效果。該患者的生理缺陷是在感染部位的皮膚活檢中發(fā)現(xiàn),包括PIK3CA中一個(gè)低等位基因Y1025A功能獲得性突變。該患者臨床表現(xiàn)為腸系膜脂肪瘤過度生長(zhǎng),伴反復(fù)發(fā)作的嚴(yán)重腹痛(阿片類藥物依賴),左腿中度肥厚,右腿呈現(xiàn)大片葡萄酒色且伴大量淺表和深部靜脈畸形。該患者的許多臨床表現(xiàn)從幼兒期到成年期逐漸嚴(yán)重。由于這些原因,患者無法工作,多年來無論是社會(huì)活動(dòng)還是身體活動(dòng)都會(huì)受限。靜脈畸形也導(dǎo)致肺栓塞的反復(fù)發(fā)作,最終需要長(zhǎng)期的抗凝治療。在服用alpelisib 150mg/d 的4 天后,腹痛開始消退。2 個(gè)月后,出現(xiàn)輕度間歇性腹瀉,腸系膜過度生長(zhǎng)和止痛劑的使用減少了約50%,而總體幸福感、生活質(zhì)量和社交能力都有較好改善。

Wenger 等[12]的研究對(duì)5 例2~12 歲PIK3CA相關(guān)的頭頸部淋巴畸形患兒(n=4)和面部浸潤(rùn)性脂肪瘤癥患兒(n=1)開展alpelisib 單藥治療。治療效果由父母報(bào)告、臨床評(píng)估、日記/問卷和標(biāo)準(zhǔn)化臨床影像評(píng)定,通過三維照片和磁共振成像測(cè)量面部體積。所有參與者的病變面積縮小,畸形、疼痛、出血均有改善或緩解。避免了常見的侵入性治療(如氣管切開術(shù))。經(jīng)過6 個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間的alpelisib治療后,面部病變面積縮?。ǚ秶?%~20%),磁共振成像異常體積縮小(范圍0%~23%),吞咽、上呼吸道通暢度和言語清晰度均有所改善。

Kim 等[13]研究分析了普萘洛爾和alpelisib 對(duì)偏側(cè)性過度生長(zhǎng)患者的治療效果,通過對(duì)15 例有偏側(cè)性過度生長(zhǎng)的患者評(píng)估臨床特征和全身磁共振成像表現(xiàn),用受影響組織和外周血白細(xì)胞的基因面板進(jìn)行靶向外顯子組測(cè)序,PIK3CA 抑制劑alpelisib通過管理訪問程序開具處方。結(jié)果發(fā)現(xiàn)的突變?yōu)镻IK3CA(n=7)、Kirsten 大鼠肉瘤病毒癌基因同源物(n=2)、同源性磷酸酶(n=1)、絲裂原激活蛋白激酶(n=1)、體細(xì)胞鳥苷酸結(jié)合蛋白G 蛋白α亞基q 多肽鏈(n=1)、TBC1D4(n=1)和TEK(n=1)。12 例患者使用普萘洛爾,其中7 例患者癥狀輕微改善;2 例PIK3CA 突變患者使用alpelisib后,治療1年后患者全身磁共振成像提示腫塊減少。靶向外顯子組測(cè)序鑒定了偏側(cè)性過度生長(zhǎng)的各種遺傳特征。普萘洛爾可作為減輕血管癥狀的輔助治療,但PIK3CA 抑制劑將成為PIK3CA 相關(guān)過度生長(zhǎng)綜合征的主要治療策略。

Morin 等[14]報(bào)告了2 例1 歲以下患兒使用低劑量alpelisib 的臨床療效。1 例是9 個(gè)月女性患兒,患有嚴(yán)重的混合淋巴靜脈畸形和過度生長(zhǎng)。其反復(fù)發(fā)生皮膚感染,即脆弱的淺表血管畸形并發(fā)感染性休克和深靜脈血栓形成的常見后果。1年后,alpelisib 治療患兒血管畸形和過度生長(zhǎng)取得了良好治療效果。停用抗菌藥物和抗凝藥物,生長(zhǎng)軌跡和血清類胰島素1 號(hào)生長(zhǎng)因子(insulin-like growth factors-1,IGF-1)恢復(fù)正常,可能是由于系統(tǒng)性疾病減少的間接影響所致。第2 例報(bào)告是8 個(gè)月男性患兒,有不同的PIK3CA 相關(guān)的過度生長(zhǎng)譜系疾病的臨床表現(xiàn),包括不對(duì)稱的大腦過度生長(zhǎng)伴靜脈畸形、肢體增大和皮膚毛細(xì)血管畸形。服用alpelisib 后,毛細(xì)血管畸形變色和肌肉張力改善,神經(jīng)發(fā)育恢復(fù)正常。然而,在腦成像或電活動(dòng)方面沒有相關(guān)的變化,這與alpelisib 無法通過血腦屏障一致。

6 安全性

Alpelisib 的安全性在一項(xiàng)單臂臨床研究EPIK-P1(NCT04285723)[4,15]中進(jìn)行了評(píng)估。該研究中,57 例2 歲及以上患有嚴(yán)重或危及生命的PIK3CA 相關(guān)過度生長(zhǎng)譜系疾病的患者,根據(jù)年齡服用不同的藥物劑量,口服劑量50~250mg,qd。在接受alpelisib 治療的患者中,95%服用了6 個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間,79%服用了1年以上。接受alpelisib 治療的患者的中位數(shù)年齡為14 歲(范圍為2~50 歲),58%為女性[4]。12%接受alpelisib治療的患者發(fā)生了嚴(yán)重不良反應(yīng)。11%的患者由于不良反應(yīng)而導(dǎo)致中斷alpelisib 給藥[4]。2 例或多例患者出現(xiàn)的需要中斷劑量的不良反應(yīng)包括頭暈和嘔吐[4]。由于不良反應(yīng),alpelisib 的劑量減少發(fā)生在5%的患者中。需要減少劑量的不良反應(yīng)包括脫發(fā)、記憶障礙和軟組織感染。最常見的不良反應(yīng)(≥10%)為腹瀉、口炎和高血糖。最常見的3 級(jí)或4 級(jí)實(shí)驗(yàn)室異常(≥2%)是血糖升高、血紅蛋白降低、磷酸鹽降低、膽紅素升高、鈉減少、血小板減少。其他的不良反應(yīng)包括惡心、嘔吐、脫水和黏膜干燥等[4]。上市后及其他自發(fā)不良反應(yīng)報(bào)告包括代謝和營(yíng)養(yǎng)障礙:食欲下降。皮膚和皮下組織疾?。吼W、皮疹(包括斑疹、紅斑皮疹、丘疹和皮疹瘙癢)、痤瘡(包括痤瘡樣皮炎)[4]。

7 結(jié)語

Alpelisib 是一種PI3K 抑制劑,用于治療由PIK3CA突變效應(yīng)引起的成人和兒童PIK3CA相關(guān)過度生長(zhǎng)譜系疾病的罕見過度生長(zhǎng)情況。不良反應(yīng)少且耐受性良好。其為全球首個(gè)用于治療PIK3CA 相關(guān)的過度生長(zhǎng)譜系疾病新藥,特異性針對(duì)PIK3CA突變誘導(dǎo)的一系列過度生長(zhǎng)和畸形。Alpelisib 口服薄膜衣片劑使用方便,是過度生長(zhǎng)譜系疾病治療的一大突破。

由于alpelisib 剛批準(zhǔn)用于治療PIK3CA 相關(guān)的過度生長(zhǎng)譜系疾病,其在PIK3CA 相關(guān)的過度生長(zhǎng)譜系疾病治療中的療效仍有待更大規(guī)模、更長(zhǎng)時(shí)間的臨床試驗(yàn)來提供循證支持。

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