李超，王姝

口腔癌是發(fā)生在口腔的惡性腫瘤之總稱，大部分屬于鱗狀上皮細胞癌，常見于中老年人，好發(fā)于舌的后外側緣和舌腹、口底，其他較常見的部位還包括牙齦、頰黏膜、唇黏膜和硬腭[1-2]。2020年全球口腔癌新發(fā)病例377,713 (2.0%)，死亡病例177,757 (1.8%)，其發(fā)病率與病死率仍然較高[3]?？谇话┚哂懈叨鹊那忠u性，有較高的淋巴結轉移傾向及局部復發(fā)率。研究發(fā)現，早期口腔癌患者約有30%出現術后局部復發(fā)[4]。而早期出現淋巴結轉移風險的概率超過40%。盡管早期（cT1-2）口腔鱗癌通?？梢酝ㄟ^手術治愈，但頸部淋巴結轉移預示著預后不良。淋巴結轉移對死亡率有深遠影響；這些患者的5 年生存率降低了約50%[5]。這可能是近年來診斷及治療技術不斷發(fā)展，而口腔癌患者總體生存率無顯著改善的原因。而在諸多研究中腫瘤浸潤深度（depth of invasion,DOI）被認為是預測口腔癌淋巴結轉移的良好預測因子，也是預測隱匿性淋巴結轉移和患者臨床預后的指標之一。DOI 的加入提高了不同TNM 分期的預測價值和分層，包括識別生存率降低的高風險患者，對于口腔癌患者治療方案以及預后評估、提高口腔癌患者生存率有著深遠意義。本文主要總結近年來有關DOI 對于口腔癌患者頸淋巴結轉移的影響和臨床預后的相關研究進展。

1 浸潤深度及其測量方法

DOI 是指腫瘤從最表淺的真皮乳頭的上皮－間質連接處至最深浸潤點的距離[6]。浸潤深度的測量定義最初由 Jung 等[7]提出，2017 年美國癌癥聯合委員會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）完善并新增入第八版口腔癌 TNM 分期中，其最新定義為：腫瘤與其兩側最鄰近的正常黏膜基底膜交點的連線至腫瘤浸潤最深處的垂直距離[8]。腫瘤厚度（tumor thickness,TT）是指腫瘤的最深浸潤邊緣與腫瘤表面或潰瘍型的基底部在垂直方向的距離[9]。早期的大量研究中將“浸潤深度”和“腫瘤厚度”作為同義詞使用，實際上二者并不相同，應該加以區(qū)分。DOI 的病理測量方法僅限于在石蠟切片上進行的測量，而非術中冰凍切片[10]。臨床上可以通過磁共振成像（magnetic resonance imaging,MRI）、電子計算機斷層掃描（computed tomography,CT）等影像學方法來評估浸潤深度。

1.1 磁共振成像測量浸潤深度 MRI 具有較高的軟組織分辨率，并且腫瘤和相鄰正常組織之間有很好的區(qū)分，MRI 已成為口腔癌的常規(guī)術前成像方式。MRI 測量腫瘤的浸潤深度方法為連接腫瘤兩側正常組織建立虛擬表面，垂直于虛擬表面至腫瘤浸潤最深點的距離為腫瘤浸潤深度，不考慮腫瘤的外生部分。對于潰瘍型腫瘤需要連接兩側正常組織，恢復缺損部分，繼而測量浸潤最深點與重建的虛擬表面之間的垂直距離[11]。Paul Lam等[12]研究證明舌癌中T1 和T2 加權圖像上測量的由影像學所確定的DOI 與病理切片確定的DOI有很強的相關性，但在T1 加權圖像上測量的DOI 比病理切片上所測量的DOI 大0.8 mm，T2加權圖像上測量的腫瘤DOI 比病理學確定的DOI大2 mm，T1 加權圖像相比T2 加權圖像測量DOI 更為準確。Li 等[13]進行了一項薈萃分析研究，結果顯示，MRI 測量的DOI 加權平均差（WMD）與組織病理學測量的相比具有可接受的高估值（WMD 1.64 mm；P ＜0.001）。在亞組分析中，T1 加權成像（T1WI）和組織病理學值之間沒有差異（WMD 0.77 mm；P=0.273），而T2 加權成像（T2WI）存在嚴重高估（WMD 2.09 mm；P＜0.001）。MRI 衍生DOI 與組織病理學DOI 之間的總體類間相關系數（ICC）為0.869（95%CI 0.837-0.895），T1WI 亞組為0.923（95%CI 0.994-0.944），T2WI 亞組0.790（95%CI 0.718-0.845）。MRI 是評估口腔舌鱗狀細胞癌DOI 的準確方法，T1WI 測量DOI 的有效性相對高于T2WI。而其他研究也表明MRI 所測量的腫瘤DOI 具有良好的準確性及可靠性[14-17]。

1.2 超聲測量浸潤深度 也有學者研究超聲（ultrasonography，US）測量口腔癌DOI 的可行性。最近的一項研究[18]比較了MRI 與US 在cT1-T2腫瘤中評估浸潤深度的精確性，通過US 測量從腫瘤兩側相鄰高回聲基底膜水平的假想線至低回聲腫瘤的最深處的垂直距離以評估腫瘤浸潤深度，與病理DOI 相比，US 測量的DOI 平均差異為0.5 mm（95%CI 1.2-0.3），而MRI 的平均差值是3.9 mm（95%LOA-2.3-10.2）。在早期舌癌中，超聲似乎是更為準確的評估方法。至于口腔中的其他部位（如頰黏膜、唇和牙齦等），則需要更多的研究來驗證口腔內超聲也適用于準確測量這些部位的腫瘤DOI。超聲檢查存在許多局限，在某些病變部位，如舌根、磨牙后區(qū)等部位的腫瘤可能無法用目前可用的探頭進行評估。探頭施加的壓力可能扭曲腫瘤邊界，從而低估DOI，此外，超聲對于較大的腫瘤的測量精確度會下降。目前來看，超聲在口腔癌DOI 中的應用有限，有待進一步研究確定。

目前的研究發(fā)現通過影像學方法測量的浸潤深度大多有不同程度的高估，其差異可能來源于福爾馬林固定期間樣本的收縮和變形以及樣本組織的失水萎縮或炎癥以及局部組織腫脹[19]。

2 浸潤深度與淋巴結轉移關系

早期口腔鱗癌的傳統治療包括手術切除或原發(fā)灶放療，同時對有頸部淋巴結轉移的患者進行選擇性頸部淋巴結清掃。然而對于臨床檢查顯示淋巴結轉移陰性患者的頸部處理方式存在爭議：密切觀察可能會忽略微小的淋巴結轉移，對患者預后造成不良影響；而同期進行選擇性頸淋巴結清掃會使本不需要接受頸清的患者承受巨大的創(chuàng)傷和手術風險[20-21]。這對早期口腔癌患者的治療方案制定造成了極大的困擾。因此需要一種可靠的方法為判斷頸部淋巴結轉移提供可靠信息。

大量研究表明，原發(fā)腫瘤的DOI 可能是口腔癌頸部淋巴結轉移的預測因子。但目前相關研究對于DOI 預測頸淋巴結轉移的最佳臨界值仍存在爭議，DOI 預測淋巴結轉移的界值有著較大范圍的波動。Kane 等[22]回顧了48 例未經治療的口腔T1-2 N0 鱗癌患者，其中40 名（83.3%）舌鱗癌患者，7 名（14.6%）頰鱗癌患者，1 名（2.1%）口底鱗癌患者。他們接受了腫瘤的一期切除和選擇性頸淋巴結清掃，通過病理切片測量腫瘤浸潤深度，其中大多數淋巴結轉移患者的浸潤深度大于或等于5 mm，從而得出結論，DOI 是早期口腔鱗癌頸淋巴結轉移的最重要預測因子。如果患者腫瘤DOI大于或等于5 mm，則淋巴結轉移的風險增加，因此應采取預防措施，即切除原發(fā)灶同時行選擇性頸淋巴結清掃。Huang 等[23]研究得出預測口腔癌頸部有無轉移的最佳臨界值為4 mm。一項針對469 名口腔癌患者的大型研究在兩項Meta分析[24]后發(fā)表，也使用了4 mm 的臨界值來顯示DOI 和淋巴結受累之間的關聯，但此研究中敏感性和特異性較差。

早期的大量研究綜合了口腔所有亞組份，并未按照發(fā)病部位進行分層研究，而Wang 等人[25]對112 例原發(fā)性口腔舌鱗狀細胞癌患者的數據進行回顧性分析，78 例（70%）患者接受了頸淋巴結清掃術，使用多個福爾馬林固定石蠟包埋切片測量腫瘤浸潤深度，研究表明DOI 是頸淋巴結轉移的重要預測因子（P ＜0.01），DOI 中位數為5.5 mm。腫瘤的頸部淋巴結轉移率在DOI 小于2.2 mm、2.2-3.9 mm 之間和大于4 mm 分別為10%、42.1%和46.5%。對于DOI 大于2 mm 的患者，頸淋巴結轉移率顯著較高（OR：7.53，P ＜0.01）。DOI 為4 mm 也具有統計學意義（P ＜0.05）；然而，OR值較小，為2.52。統計分析表明，DOI 為2.2 mm是預測舌癌淋巴結轉移的最佳臨界點。Brockhoff等[26]進行了口腔癌不同部位腫瘤DOI 相關研究，不同部位腫瘤的DOI 臨界值不同，決定了淋巴結轉移風險為20%或更高。因此，他們建議在舌腫瘤中DOI 達到2 mm 時進行頸淋巴清掃，在口底腫瘤中DOI 為2-3 mm 時進行頸淋巴清掃，在磨牙后三角和牙槽、硬腭腫瘤中DOI 為3-4 mm 時進行頸淋巴結清掃。值得注意的是部分DOI 低于臨界值的患者也出現了淋巴結轉移，據報道[27]，在低于3.4 mm 臨界值的患者中，有15%出現區(qū)域轉移。因此，有部分學者認為，應該為腫瘤DOI 有限的患者，提供前哨淋巴結活檢，而不能只關注DOI。

3 浸潤深度與口腔癌預后

研究顯示DOI 與口腔癌預后顯著相關。一項3781 例口腔癌大型研究數據表明[28]DOI 大于5 mm的T1 腫瘤和DOI 大于10 mm 的T2 至T4 腫瘤在預后上存在顯著差異。最近的一項研究[29]通過口腔內各位置術后腫瘤HE 染色的石蠟切片測得浸潤深度比較了UICC/AJCC 依據第7 版和第8 版分期系統對口腔黏膜鱗癌預后評估的作用，收集的依據第7 版分期的111 例患者按照第8 版分期重新分類，在 UICC7pT1 隊列中，35 名患者（48.6%）升級為UICC8pT2 隊列，4 名患者（5.6%）升級為pT3 隊列，UICC7pT2 隊列中，17 名（51.5%）患者升級為UICC8pT3 隊列，數據分析表明 DOI ＞5 mm 預示著局部復發(fā)、區(qū)域性淋巴結轉移風險的增加，意味著明顯縮短的生存率。新版TNM 分期系統將DOI 作為新的判斷標準，改變了原有病理分期，大量早期患者升級至更高級別的分期中，有助于高風險患者分層[30]。更為準確合理的分期無疑會影響口腔癌患者治療方案的制定，這些升級的患者可能會在切除原發(fā)灶同期進行頸部淋巴結清掃，或增加術后放化療，避免治療不足，從而改善生存率[31]。此外，口腔癌病理分型與DOI 密切相關，有研究顯示高分化的口腔鱗癌預后較好，而較差的組織學分級通常表明惡性程度更高，侵襲能力更強，浸潤深度更大，淋巴結轉移的可能性更高，從而導致較差的預后[32]。

DOI同時也是評估患者預后的良好預測因子。Samantha 等[33]研究證明DOI=8mm 是預測5 年總體生存率（overall survival,OS）和疾病特異性生存率（disease specific survival,DSS）的最佳分界值。DOI 不僅可以作為一個單獨的預測因子，有學者將DOI 與其他指標聯合使用，也取得了良好成果。腫瘤出芽被定義為在腫瘤浸潤前沿，少于五個癌細胞所形成的一個或多個細胞簇[34]。Wahab 等[35]將浸潤深度與腫瘤芽聯合建立模型（BD 模型）從而預測口腔癌患者的預后，BD 模型最初基于以下三個分數：浸潤深度＜4 mm 且浸潤前沿癌細胞少于5 個芽的腫瘤被認為是低風險的，得分為“0”；浸潤深度≥4 mm 且浸潤前沿芽數少于5 個，或浸潤深度＜4mm 但腫瘤浸潤前沿芽數多于5 個的淺表腫瘤被視為中度風險，得分為“1”；腫瘤浸潤深度≥4mm 且浸潤前沿有5 個或5 個以上芽數被視為高風險，得分為“2”。高評分BD 是口腔鱗癌預后不良的標志。研究結果顯示，BD 模型與口腔鱗癌無病生存率（disease free survival,DFS）顯著相關（風險比=2.02；95%可信區(qū)間1.44-2.85）。

4 小 結

綜上所述，浸潤深度是預測口腔癌淋巴結轉移、預后的重要指標之一，為患者的頸部處理方案及預后評估提供有效信息。影像學測量的浸潤深度與病理切片所測量的浸潤深度具有良好的相關性，能夠有效的評估腫瘤的浸潤深度。DOI 預測頸部淋巴結轉移的最佳分界值在學術上仍存爭議，但大多數學者都認同腫瘤浸潤深度為4 mm 是預測淋巴結轉移的最佳分界值。浸潤深度的加入使患者原有TNM 分期發(fā)生了改變，提高了不同TNM 分期的預測價值和分層，能夠識別生存率降低的高風險患者，對于口腔癌患者治療方案以及預后評估有著深遠意義。目前文獻中的許多研究在確定治療結果時結合了口腔的所有亞組分（舌、口底、頰黏膜、唇、牙槽嵴、磨牙后三角），沒有考慮不同部位的淋巴引流模式，缺少分層研究，需要更多完善的、系統的前瞻性研究來探索DOI在臨床治療中的運用。