任靜靜，楊瑜，王珊珊

新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院檢驗(yàn)科，河南 新鄉(xiāng) 453000

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是指起源于B 細(xì)胞系的一種漿細(xì)胞惡性病變，其病理改變主要可見(jiàn)單克隆免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）異常增加[1-3]。MM 患者的臨床表現(xiàn)具有明顯的多樣性，通?？梢?jiàn)貧血、骨痛、多發(fā)性感染、凝血功能異常、溶骨性破壞、腎功能不全等[4-6]。由于MM 患者臨床癥狀具有多樣性，導(dǎo)致患者的異質(zhì)性十分明顯，病情進(jìn)展差異較大，預(yù)后評(píng)估難度較大。近年來(lái)各種實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測(cè)水平不斷提高，其在MM患者預(yù)后評(píng)估中的作用逐漸凸顯。乳酸脫氫酶（lactate dehydmgenase，LDH）是乳酸向丙酮酸轉(zhuǎn)化過(guò)程中的一種重要催化酶，在機(jī)體組織缺氧、缺血時(shí)顯著升高，在惡性腫瘤組織中也顯著升高。β2-微球蛋白（β2-microglobulin，β2-MG）是一種單鏈低分子蛋白質(zhì)，廣泛存在于人體的真核細(xì)胞膜表層，其表達(dá)水平能夠客觀反映細(xì)胞增殖活性及是否發(fā)生惡性病變。目前臨床上關(guān)于血清LDH、β2-MG 水平對(duì)MM 診斷價(jià)值的研究較多，但血清LDH、β2-MG 水平與MM 患者預(yù)后相關(guān)性的研究較少[7-8]。本研究探討血清LDH、β2-MG 水平與MM 患者預(yù)后的關(guān)系，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2017 年9 月至2020 年1 月于新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院接受治療的MM 患者的病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[9]中MM 的診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)病理檢查確診為MM；②依據(jù)《中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤診治指南（2017 年修訂）》[10]給予規(guī)范化治療；③臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并重要臟器功能不全或器質(zhì)性病變；②入院時(shí)處于各種炎癥疾病急性發(fā)作期；③入院時(shí)處于心臟、血管不良事件急性期；④合并其他惡性腫瘤、血液或造血系統(tǒng)惡性病變；⑤存在其他原因誘發(fā)的貧血、免疫功能異常、凝血功能異常。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入105 例MM 患者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(guò)，所有患者均知情同意。

1.2 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

采用美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組制定的ZPS 標(biāo)準(zhǔn)[11]評(píng)估患者的預(yù)后，將ZPS 評(píng)分﹥3 分的37 例患者納入預(yù)后不良組，ZPS 評(píng)分≤3 分的68 例患者納入預(yù)后良好組。具體標(biāo)準(zhǔn)：活動(dòng)能力完全正常，與治療前相比，活動(dòng)能力無(wú)任何差異計(jì)0 分；能自由走動(dòng)并可從事輕體力活動(dòng)，如簡(jiǎn)單家務(wù)、辦公室工作等，但無(wú)法從事較重的體力活動(dòng)計(jì)1 分；能自由走動(dòng)，生活可自理，但失去工作能力，日間不低于一半時(shí)間能夠起床活動(dòng)計(jì)2 分；生活部分自理，日間一半以上的時(shí)間需要臥床或使用輪椅計(jì)3 分；臥床不起，生活無(wú)法自理計(jì)4 分；死亡計(jì)5 分。比較預(yù)后不良組和預(yù)后良好組患者的臨床特征，包括性別、年齡、是否并發(fā)重度貧血、骨髓漿細(xì)胞比例、血清LDH 水平、血清β2-MG 水平、Durie-Salmon（DS）分期[12]、Ig 分型。分析MM 患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，分析ZPS 評(píng)分、DS 分期與LDH、β2-MG 水平的相關(guān)性及LDH、β2-MG 對(duì)MM 患者預(yù)后不良的評(píng)估價(jià)值。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 25.0 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。采用K-S 檢驗(yàn)分析計(jì)量資料的分布狀態(tài)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行多因素分析，OR﹥1 且P﹤0.05 時(shí)，表明該因素為危險(xiǎn)因素，OR﹤1 且P﹤0.05 時(shí)，表明該因素為保護(hù)因素；采用Spearman 相關(guān)分析法進(jìn)行相關(guān)性分析，|r|≥0.8表示兩變量具有較高相關(guān)性，0.5≤|r|﹤0.8表示兩變量具有中等相關(guān)性，0.3≤|r|﹤0.5 表示兩變量具有較低相關(guān)性，|r|﹤0.3 表示兩變量無(wú)相關(guān)性；繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線并計(jì)算曲線下面積（area under the curve，AUC），分析LDH、β2-MG 對(duì)MM 患者預(yù)后不良的評(píng)估價(jià)值，AUC﹥0.9 為評(píng)估價(jià)值較高，0.7﹤AUC≤0.9 為評(píng)估價(jià)值中等，0.5≤AUC≤0.7 為評(píng)估價(jià)值較低，AUC﹤0.5 表示基本無(wú)評(píng)估價(jià)值。以P﹤0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 MM 患者預(yù)后影響因素的單因素分析

單因素分析結(jié)果顯示，預(yù)后不良組中并發(fā)重度貧血、骨髓漿細(xì)胞比例﹥30%、DS 分期為Ⅲ期的患者比例均明顯高于預(yù)后良好組，血清LDH、β2-MG水平均明顯高于預(yù)后良好組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.01）。（表1）

表1 MM 患者預(yù)后影響因素的單因素分析

2.2 MM 患者預(yù)后影響因素的多因素分析

以單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素作為自變量，以患者預(yù)后作為因變量進(jìn)行多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析，結(jié)果顯示，并發(fā)重度貧血、骨髓漿細(xì)胞比例﹥30%、DS 分期為Ⅲ期、血清LDH 和β2-MG 水平異常升高均是MM 患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P﹤0.01）。（表2）

表2 MM 患者預(yù)后影響因素的多因素Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析

2.3 相關(guān)性分析

Spearman 相關(guān)分析結(jié)果顯示，ZPS 評(píng)分與MM患者的血清LDH、β2-MG 水平均具有較高相關(guān)性（r=0.869、0.962，P﹤0.01），DS 分期與MM 患者的血清LDH、β2-MG 水平均具有中等相關(guān)性（r=0.673、0.616，P﹤0.01）。

2.4 LDH、β2-MG 對(duì)MM 患者預(yù)后不良的評(píng)估價(jià)值

LDH 對(duì)MM 患者預(yù)后不良具有中等評(píng)估價(jià)值（AUC=0.876，P﹤0.05），β2-MG 對(duì)MM 患者預(yù)后不良具有較高評(píng)估價(jià)值（AUC=0.978，P﹤0.05）。（圖1、表3）

表3 LDH、β2-MG 對(duì)MM 患者預(yù)后不良的評(píng)估價(jià)值

3 討論

MM 是一種較常見(jiàn)的惡性漿細(xì)胞病變，其特征為單克隆漿細(xì)胞發(fā)生惡性增殖，并分泌大量的單克隆Ig[13-14]。LDH 是糖酵解過(guò)程中的一種代謝酶，廣泛分布于肝臟、腎臟、脾臟、心肌及白細(xì)胞、紅細(xì)胞等組織細(xì)胞中[15]。LDH 對(duì)細(xì)胞的代謝狀態(tài)具有較高的敏感性，其異常高表達(dá)提示機(jī)體的缺氧酵解、無(wú)氧狀態(tài)以及細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化過(guò)程。MM 是一種消耗性疾病，病變細(xì)胞可侵襲式攝取、消耗葡萄糖[16-17]。MM 細(xì)胞中通常存在基因調(diào)控紊亂，導(dǎo)致LDH 合成量迅速增多，并可因細(xì)胞損傷、能量代謝障礙等因素誘發(fā)LDH 高表達(dá)。β2-MG 屬于單鏈多肽低分子量蛋白，是組織相容性抗原的一種輕鏈，主要分布于真核細(xì)胞膜表層，經(jīng)淋巴細(xì)胞合成分泌。正常狀態(tài)下β2-MG 脫離組織相容性抗原后釋放入血，以單體的形式存在，經(jīng)腎小球基底膜的濾過(guò)作用重吸收，于腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)降解形成氨基酸。惡性腫瘤患者中β2-MG 可出現(xiàn)異常高表達(dá)。MM 細(xì)胞具有一定的合成與分泌β2-MG 的能力，MM 細(xì)胞的迅速增殖與代謝可促使β2-MG 合成；MM 可誘發(fā)患者免疫功能紊亂，導(dǎo)致免疫功能亢進(jìn)，從而激活淋巴細(xì)胞的活性，促使β2-MG 分泌量增多[18-19]。同時(shí)MM 細(xì)胞可向腎小管侵襲，使腎臟濾過(guò)β2-MG 的能力下降，導(dǎo)致血清中β2-MG 水平異常升高。

本研究結(jié)果表明，血清LDH、β2-MG 水平異常升高均是MM 患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與韓少玲等[20]研究結(jié)論相符。經(jīng)相關(guān)性分析可知，LDH、β2-MG 水平與MM 患者的ZPS 評(píng)分和DS 分期均具有相關(guān)性，因此，檢測(cè)MM 患者的血清LDH、β2-MG 水平可為病情和預(yù)后評(píng)估提供參考。為量化性研究LDH、β2-MG 對(duì)MM 患者預(yù)后不良的評(píng)估價(jià)值，本研究采用ROC 曲線進(jìn)行分析，結(jié)果表明，MM 患者的LDH 水平≥264.57 U/L、β2-MG水平≥5.34 μg/L 提示患者預(yù)后不良，應(yīng)給予積極治療以改善患者預(yù)后，延長(zhǎng)患者生存期。本研究結(jié)果還顯示，并發(fā)重度貧血是MM 患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，主要是由于并發(fā)重度貧血可直接導(dǎo)致MM 患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)下降，免疫功能降低，從而導(dǎo)致免疫拮抗腫瘤的能力受損。骨髓漿細(xì)胞比例﹥30%是MM 患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，主要是因?yàn)镸M 以漿細(xì)胞異常增多為主要表現(xiàn)，骨髓漿細(xì)胞比例﹥30%提示MM 病情進(jìn)展。DS 分期為Ⅲ期也是MM 患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，分析原因如下：DS 分期是臨床上常用的分期標(biāo)準(zhǔn)，其在腫瘤患者預(yù)后評(píng)估方面具有明顯優(yōu)勢(shì)，DS分期為Ⅲ期標(biāo)志著MM 患者病程進(jìn)入終末期，其臨床治療難度較大，預(yù)后也隨之下降。臨床治療中應(yīng)充分考慮各項(xiàng)危險(xiǎn)因素，通過(guò)補(bǔ)血、保肝與改善腎功能等藥物治療改善患者重度貧血，降低骨髓漿細(xì)胞比例、LDH 和β2-MG 水平，同時(shí)可通過(guò)早診斷、早治療提高臨床治療效果，進(jìn)而改善患者預(yù)后。

綜上所述，并發(fā)重度貧血、骨髓漿細(xì)胞比例﹥30%、DS 分期為Ⅲ期、血清LDH 和β2-MG 水平異常升高均是MM 患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。LDH、β2-MG 水平與MM 患者的預(yù)后和臨床分期均具有相關(guān)性，可為病情和預(yù)后評(píng)估提供參考。