陳倩倩 楊玥 倪文婧 芮法娟 施軍平 李婕

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一種以肝臟脂質(zhì)蓄積為特征的慢性肝病,疾病譜包括單純性肝臟脂肪變性、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬化和肝細(xì)胞癌(HCC),全球及亞洲患病率高達(dá)30%[1-2]。根據(jù)2019年全球疾病負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)顯示,NAFLD相關(guān)HCC的發(fā)病率占總體HCC的6.8%,并預(yù)計(jì)將持續(xù)增加[3]。NAFLD人群的HCC年發(fā)病率為0.021%,NAFLD相關(guān)肝硬化患者HCC的估計(jì)年發(fā)病率為0.5%～2.6%[4]。近年來,NAFLD已逐漸成為美國HCC患者等候肝移植的主要病因[5]。NAFLD相關(guān)HCC已然造成了嚴(yán)重的公共衛(wèi)生負(fù)擔(dān),因此,充分識(shí)別NAFLD相關(guān)HCC的危險(xiǎn)因素,熟知疾病發(fā)展的臨床特征,了解相關(guān)監(jiān)測(cè)隨訪策略,對(duì)NAFLD相關(guān)HCC的防治工作具有重要的意義。

一、危險(xiǎn)因素

(一)糖尿病 糖尿病(DM)是NAFLD患者發(fā)展為HCC的重要代謝性危險(xiǎn)因素[6]。一項(xiàng)研究對(duì)85 000例NAFLD合并DM的患者進(jìn)行平均10年的隨訪,發(fā)現(xiàn)與非DM患者相比,合并DM的NAFLD患者HCC的風(fēng)險(xiǎn)高24%;血糖控制良好的患者與血糖控制欠佳的患者相比,HCC風(fēng)險(xiǎn)降低32%[7]。在NAFLD相關(guān)肝硬化患者中,DM患者的HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較非DM患者升高4.2倍[8]。此外,在無肝硬化的NAFLD患者中,DM患者發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)是非DM患者的1.80倍[9]。這些研究表明,肝硬化和非肝硬化的NAFLD患者都應(yīng)定期進(jìn)行DM的篩查。DM增加NAFLD相關(guān)HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)潛在機(jī)制可能是胰島素抵抗引起代謝紊亂,造成脂肪肝和肝纖維化,最終導(dǎo)致肝硬化、HCC的發(fā)生[10]。

(二)肥胖 多項(xiàng)研究均表明,肥胖會(huì)增加NAFLD相關(guān)HCC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)納入約30萬NAFLD患者的薈萃分析顯示,肥胖患者的HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高于體質(zhì)量正?；颊遊風(fēng)險(xiǎn)比(HR)為1.31][9]。在一項(xiàng)覆蓋近30萬人群的大型隊(duì)列研究中,當(dāng)肥胖與DM、高血壓和高脂血癥等同時(shí)發(fā)生時(shí),NAFLD患者的HCC患病風(fēng)險(xiǎn)顯著升高2.6倍[4]。另一項(xiàng)隊(duì)列研究也表明,每增加一個(gè)額外的代謝因素(包括DM、肥胖、血脂異常和高血壓),都會(huì)增加NAFLD患者發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)[11]。這些證據(jù)提示,臨床醫(yī)生應(yīng)注意對(duì)伴有代謝因素的NAFLD患者開展HCC的篩查工作。此外,減重手術(shù)可降低肝纖維化及HCC的發(fā)病率。一項(xiàng)納入98 090例NAFLD合并肥胖患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn),33 435例(34.1%)患者接受減重手術(shù)后,HCC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有所降低(校正HR為0.48)[12]。另一項(xiàng)研究表明,減重手術(shù)可使肝纖維化得到改善和NASH發(fā)病率減少[13]。這可能與減重手術(shù)減少炎癥狀態(tài)有關(guān)。

(三)飲酒 關(guān)于NAFLD患者中輕度至中度乙醇攝入量與HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系的數(shù)據(jù)有限且結(jié)論不一致。一項(xiàng)關(guān)于NAFLD相關(guān)肝硬化的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn),輕度飲酒增加HCC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(HR=3.8),但該研究僅納入肝硬化失代償期患者[14]。最近一項(xiàng)研究顯示,輕度飲酒(乙醇<20 g/d)是NAFLD相關(guān)晚期纖維化患者發(fā)生HCC的危險(xiǎn)因素(RR=4.83)[15]。

(四)腸道微生態(tài) 微生物群組成的改變與NAFLD相關(guān)HCC的發(fā)生有關(guān)。在一項(xiàng)評(píng)估NAFLD相關(guān)HCC患者腸道微生物群譜的研究中,與NAFLD相關(guān)肝硬化患者相比,NAFLD相關(guān)HCC患者的糞鈣衛(wèi)蛋白增加,阿克曼氏菌和雙歧桿菌數(shù)目減少[16]。同時(shí),在小鼠模型中的研究也發(fā)現(xiàn),阿克曼氏菌豐度降低導(dǎo)致肝臟炎癥增加,促進(jìn)HCC的發(fā)生[17]。

(五)種族和遺傳學(xué) NAFLD相關(guān)HCC的發(fā)病率在不同種族間存在差異。美國一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究納入白人、非裔、西班牙裔以及其他種族,發(fā)現(xiàn)西班牙裔人群的NAFLD相關(guān)HCC發(fā)病率最高[4]。同時(shí),遺傳易感性也是重要的影響因素之一。有研究發(fā)現(xiàn),含Patatin樣磷脂酶域蛋白3(PNPLA3)的基因多態(tài)性與HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的增加密切相關(guān)[18]。PNPLA3增加了1.67倍NAFLD相關(guān)肝硬化患者發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)[19]。

二、臨床特征

相較于病毒性肝炎和酒精性肝病患者逐步歷經(jīng)肝硬化、HCC的病程[20-21],約有1/3的NAFLD相關(guān)HCC患者沒有出現(xiàn)肝硬化[20, 22]。由此可見,NAFLD相關(guān)HCC具有一定的隱匿性,一部分NAFLD患者可跳過肝硬化階段直接發(fā)展成HCC。研究顯示,與其他病因的HCC患者相比,NAFLD相關(guān)HCC患者中女性居多,年齡更大,腫瘤體積更大,且多合并代謝紊亂,但生存率方面沒有明顯差異[23]。此外,有肝硬化與無肝硬化的NAFLD相關(guān)HCC患者之間也存在差異。一項(xiàng)國際性回顧性研究顯示,在NAFLD背景下,與肝硬化性HCC患者相比,無肝硬化性HCC患者中男性較多,DM患病率較低,孤立性腫瘤結(jié)節(jié)發(fā)生率更高,腫瘤切除率高于肝移植率,但二者無生存差異[24]。

三、篩查和防治策略

(一)預(yù)防 無論是否合并有肝硬化,NAFLD患者發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)均增加,從源頭上降低NAFLD的患病率,則可以減少NAFLD相關(guān)HCC的發(fā)生。美國肝病研究協(xié)會(huì)(AASLD)和歐洲肝病研究學(xué)會(huì)(EASL)臨床實(shí)踐指南均推薦將低熱量或地中海飲食與中等強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)相結(jié)合,通過改善生活方式來控制體質(zhì)量,從而達(dá)到預(yù)防NAFLD相關(guān)HCC的目的[25-26]。盡管目前沒有直接證據(jù)表明減重可以減低NAFLD相關(guān)HCC風(fēng)險(xiǎn),但有觀察性研究表明,減重后的NAFLD患者的肝臟脂肪變性和纖維化有望發(fā)生一定程度的逆轉(zhuǎn)[27],提示患者因減重帶來的獲益可能有助于降低HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

(二)篩查和監(jiān)測(cè) AASLD和EASL臨床實(shí)踐指南建議,無論患者是何種原因引起的肝硬化,都應(yīng)每半年復(fù)查一次腹部超聲監(jiān)測(cè)HCC發(fā)生,或可同時(shí)檢查甲胎蛋白[28-29]。一項(xiàng)薈萃分析顯示,定期監(jiān)測(cè)與早期發(fā)現(xiàn)HCC、接受根治性治療可提高總體生存率[30]。然而,由于約1/3的NAFLD相關(guān)HCC患者并未出現(xiàn)肝硬化、腹部超聲檢查對(duì)NAFLD患者靈敏度較低以及核磁共振等影像學(xué)檢查的價(jià)格相對(duì)較高等原因,造成在基層醫(yī)院廣泛開展HCC篩查項(xiàng)目存在一定難度,引起NAFLD相關(guān)HCC患者漏診以及延遲診斷。因此,我們需要進(jìn)一步探索如何識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn)NAFLD人群以及早期診斷NAFLD相關(guān)HCC的檢測(cè)手段,并制定科學(xué)的篩查和監(jiān)控策略,提高NAFLD相關(guān)HCC患者的整體生存率。

(三)治療

1. 外科手術(shù)治療:目前尚無專門針對(duì)NAFLD相關(guān)HCC的特性治療方法,臨床上均按照巴塞羅那臨床肝癌(BCLC)分期對(duì)患者進(jìn)行相應(yīng)的治療[31]。BCLC A期HCC患者的治療性手術(shù)包括手術(shù)切除和肝移植,兩者的5年生存率均超過70%[32]。對(duì)于無肝硬化的HCC患者以及存在不伴門脈高壓的代償期肝硬化的HCC患者的治療性手術(shù)推薦肝臟部分切除術(shù),而對(duì)于嚴(yán)重到無法進(jìn)行病灶切除的肝功能障礙患者,肝移植是最佳治療方案[28-29, 32]。有研究發(fā)現(xiàn),NAFLD相關(guān)HCC患者高血壓、高脂血癥和缺血性心臟病的患病率高于其他病因的HCC患者,這些代謝功能障礙與更高的術(shù)后復(fù)發(fā)率和并發(fā)癥相關(guān)[33],脂肪變性的程度也可能與術(shù)后總體生存率下降有關(guān)[34]。然而,對(duì)于符合相應(yīng)手術(shù)指征的患者,通過手術(shù)切除病灶對(duì)其預(yù)后的改善類似,甚至可能更優(yōu)于病毒性肝炎相關(guān)HCC患者[35]。這可能與納入的NAFLD患者中無肝硬化者的比例較高,并且有合并癥的患者已被排除有關(guān)。

2. 肝移植:如前所述,與其他病因的HCC患者相比,肝移植術(shù)后NAFLD相關(guān)HCC患者的3年和5年生存率沒有明顯差異[26, 36-38]。也有研究發(fā)現(xiàn),在肝移植術(shù)后2年內(nèi),NAFLD相關(guān)HCC患者的主要死亡原因是心血管疾病、嚴(yán)重肥胖和敗血癥[26, 37-38]。這就提示臨床醫(yī)生需要嚴(yán)格把握NAFLD相關(guān)HCC患者的肝移植手術(shù)指征,對(duì)符合手術(shù)指征的NAFLD患者要進(jìn)行充分的術(shù)前評(píng)估,尤其是對(duì)于心臟功能和代謝因素進(jìn)行詳細(xì)評(píng)估。

3. 局部治療:局部射頻消融治療是未達(dá)到手術(shù)指征患者的一種替代治療方法,特別是對(duì)于BCLC 0-A期、HCC結(jié)節(jié)直徑<3～4 cm的患者[28-29]。一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn),局部射頻消融治療在NAFLD相關(guān)HCC和其他病因(HBV、HCV、酒精性肝病)所致的HCC患者的總體生存期類似[39]。對(duì)于BCLC B期患者,TACE是主要治療方法,其中位總生存期為30個(gè)月,客觀緩解率約50%[40]。經(jīng)動(dòng)脈放射栓塞(TARE)是TACE的替代方案。在單個(gè)腫瘤中位直徑2.7 cm的HCC患者中,TARE的客觀緩解率可達(dá)88.3%[41]。一項(xiàng)納入220例患者的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn),TACE在NAFLD相關(guān)HCC和非NAFLD(包括HCV,酒精性肝病)相關(guān)HCC患者中,二者的疾病進(jìn)展時(shí)間(13.0月vs 8.5月)和總生存期(23.2月vs 28.0月)無明顯差異[42]。這表明TACE和TARE均可安全地用于治療NAFLD相關(guān)HCC患者,患者臨床結(jié)局與其他病因所致的HCC患者無明顯差別。

4. 全身治療:BCLC C期的晚期HCC患者以及不符合局部治療條件的中期HCC患者(BCLC B期)可進(jìn)行全身治療[43]。目前用于全身治療的藥物大致分為兩類:靶向藥物(包括小分子酪氨酸激酶抑制劑和抗血管生成藥物)和免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICIs)。盡管目前沒有專門針對(duì)NAFLD相關(guān)HCC設(shè)計(jì)的III期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[44],但既往已有的III期研究數(shù)據(jù)顯示ICIs不僅表現(xiàn)出生存獲益,還誘導(dǎo)超過20個(gè)月的長期應(yīng)答率。例如,相比索拉菲尼,阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗顯著改善患者一線治療的總生存期(13.2個(gè)月vs 19.2個(gè)月,P<0.05)[45]。另一項(xiàng)根據(jù)病因評(píng)估靶向治療和免疫治療對(duì)HCC患者生存率的薈萃分析顯示,與非病毒相關(guān)HCC患者相比,免疫治療對(duì)病毒相關(guān)HCC患者更有效,而在接受靶向治療的患者中未觀察到與病因相關(guān)的差異[44]。而且,該研究結(jié)果與NAFLD相關(guān)HCC患者肝內(nèi)CD8+T細(xì)胞異常激活一致,這限制了ICIs在NAFLD相關(guān)HCC患者中的抗腫瘤作用[44, 46]。但是,該薈萃分析中非病毒相關(guān)HCC患者的病因不僅包括NAFLD,還包括酒精性肝病等病因[46]。因此,在未來的臨床試驗(yàn)中,需要根據(jù)病因?qū)W進(jìn)一步開展研究,闡明免疫治療對(duì)NAFLD相關(guān)HCC患者生存預(yù)后的影響。

四、總結(jié)和展望

NAFLD在全球范圍內(nèi)的流行加劇了慢性肝病總體疾病的負(fù)擔(dān)。NAFLD到HCC的進(jìn)展過程受代謝紊亂、腸道微生物菌群、種族和遺傳多態(tài)性等多種因素的影響。在過去的十幾年里,闡明NAFLD相關(guān)HCC病理生理學(xué)的研究已取得實(shí)質(zhì)性進(jìn)展。同時(shí),無肝硬化的NAFLD患者中發(fā)生HCC的臨床現(xiàn)象和潛在的病理機(jī)制也受到學(xué)界越來越多的關(guān)注和探索。確定導(dǎo)致無肝硬化的NAFLD患者中HCC發(fā)展的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素,并開發(fā)治療NAFLD的有效措施,是預(yù)防HCC發(fā)生的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。當(dāng)前極為重要的是識(shí)別具有HCC高風(fēng)險(xiǎn)的NAFLD患者,并制定科學(xué)的篩查和監(jiān)測(cè)策略,促進(jìn)NAFLD相關(guān)HCC的早診早治,改善患者的臨床預(yù)后。未來,還需要更多的高質(zhì)量臨床研究為NAFLD相關(guān)HCC診療策略的制定提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。