楊英豪 司梁燕 梁棟

慢性丙型肝炎(chronichepatitis C,CHC)指的是感染丙型肝炎病毒且病程達半年以上或病程不清但符合慢丙肝診斷標(biāo)準(zhǔn)的一種肝臟疾病,CHC是引起肝臟纖維化及原發(fā)性肝癌的常見病因之一。代謝相關(guān)脂肪性肝病(metabolic associated fatty liver disease,MAFLD)原稱非酒精性脂肪性肝病,其主要病理表現(xiàn)為肝臟的炎癥及纖維化,是現(xiàn)階段全世界最為常見的肝臟慢性疾病之一。在既往對兩種疾病的研究中,常將二者彼此排除,以使得研究更加準(zhǔn)確。然而在臨床中發(fā)現(xiàn),有相當(dāng)部分的慢丙肝患者合并有肝細胞的脂肪變性,繼而進展為非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。本文旨在對CHC合并MAFLD患者的流行病學(xué)、機制、進展、預(yù)后和治療方案等方面進行闡述。

一、流行病學(xué)概述

據(jù)統(tǒng)計,全球約有7100萬人患有CHC。具體到各個國家及地區(qū)則流行率各有高低,我國HCV感染者約為560萬,丙肝慢性化率為55%～85%,流行率為0.43%[1]。具體到HCV基因型,我國以1b為主(56.8%),基因3型(G3-HCV)中a、b亞型各占比約為46%、54%。全球成年人MAFLD患病率為6.3%～45%[2],是最為多見的慢性肝臟疾病,我國MAFLD整體患病率高于25%,其中有10%～30%表現(xiàn)為NASH,肝臟炎癥隨病程逐步進展為晚期不可逆纖維化,進而導(dǎo)致肝硬化、肝癌。我國丙肝流行率就世界整體而言是低流行區(qū)域,然而CHC患者中,約有50%的患者合并有肝細胞脂肪變,相較于普通成年人肝脂肪變發(fā)生率遠遠增高[3-4]。因此,了解CHC患者發(fā)生肝脂肪變、并發(fā)MAFLD的機制,對CHC患者預(yù)后的影響及對應(yīng)治療方案是十分必要的。

二、機制探討

經(jīng)由病理檢查發(fā)現(xiàn),非基因3型(即G1、G2、G4、G5、G6)CHC患者肝細胞脂肪變與MAFLD位置相似,多發(fā)生于小葉中央?yún)^(qū),而G3型CHC患者脂肪樣變多發(fā)生于小葉中央?yún)^(qū)。由此可得出,非基因3型中,肝細胞脂肪樣變的機制與MAFLD相近,主要表現(xiàn)為影響肝臟正常的葡萄糖、脂質(zhì)代謝途徑;而G3-CHC中,除影響肝臟正常代謝途徑外,HCV病毒載量與肝脂肪變存在直接聯(lián)系[5-6]。非G3-CHC患者肝脂肪變主要與胰島素抵抗(IR)及脂質(zhì)代謝途徑受損有關(guān),這兩種也是MAFLD的主要影響因素。由HCV病毒導(dǎo)致的肝臟炎癥及氧化應(yīng)激反應(yīng)對患者肝臟脂肪變同樣具有促進作用[7]?？傊?無論是“病毒性”(肝臟炎癥、氧化應(yīng)激反應(yīng))還是“代謝性”(胰島素抵抗、脂肪代謝受損),二者屬于協(xié)同關(guān)系,相互影響,共同導(dǎo)致了CHC患者肝脂肪變[8-9]?；?型患者肝脂肪變機制同樣包含“病毒性”與“代謝性”,不能簡單認為G3型與胰島素抵抗、脂質(zhì)代謝受損無關(guān),而二者在對基因3型患者影響中所占比例仍有待研究[10]。

Leu等人經(jīng)回顧性研究表明[11],CHC患者出現(xiàn)IR以及2型糖尿病的風(fēng)險較普通人增加2倍。引起IR的HCV的主要成分包括HCV核心蛋白、絲氨酸蛋白酶、非結(jié)構(gòu)蛋白-3(NS3)以及非結(jié)構(gòu)蛋白-5(NS5),其促使病毒衣殼形成、干擾素刺激基因(interferon-stimulated genes,ISGs)和聚合酶活性的下調(diào)。HCV通過多種途徑引起IR,G1型HCV的核心蛋白激活了雷帕霉素靶蛋白,并誘導(dǎo)胰島素受體底物-1(IRS1)在抑制性絲氨酸殘基處的磷酸化,G3型HCV的核心蛋白表達SOCS-7的上調(diào)及PPARγ的下調(diào),提示病毒引起IR取決于病毒載量,且不同基因型其作用位點并不相同[12-13]。雖然瘦素(leptin)及脂聯(lián)素(adiponectin/ADPN) 與IR有關(guān),但Jung等人研究發(fā)現(xiàn)HCV導(dǎo)致的IR是特異性病毒效應(yīng),取決于病毒載量,與這兩者無明顯相關(guān)性[14]。

MAFLD多與高脂血癥相關(guān),但CHC則不同,CHC多引起較低水平的LDL和VLDL,以及包含低甘油三酯和低膽固醇在內(nèi)的低脂血癥[15-16]。VLDL釋放途徑損傷是肝臟脂肪變的主要影響因素之一,HCV感染破壞了VLDL釋放途徑,從而導(dǎo)致脂蛋白的穩(wěn)態(tài)被破壞[17]。Kumara等人經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)[18],肝Kupffer細胞的啟動、細胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制蛋白-3(SOCS3)的激活以及腫瘤壞死因子α(TNFα)水平升高也會導(dǎo)致肝VLDL釋放途徑受損。機體內(nèi)的HCV病毒顆粒偽裝成病毒脂質(zhì)顆粒(lipo-viral particles,LVP),經(jīng)由VLDL釋放途徑,分泌到循環(huán)系統(tǒng)中[19]。而關(guān)于病毒脂質(zhì)顆粒,目前研究較少,僅了解其為含有HCV-RNA、HCV蛋白及載脂蛋白的LDL或VLDL,暫無其他系統(tǒng)性描述[20]。脂蛋白脂肪酶參與LDL及VLDL的代謝途徑,可針對性抑制HCV感染。如果脂蛋白脂肪酶下降,會加重VLDL釋放途徑受損,對HCV抑制效果下降,加重脂肪肝的形成?？傊?病毒RNA、結(jié)構(gòu)蛋白和非結(jié)構(gòu)蛋白通過與載脂蛋白-B(LDL、VLDL的主要蛋白成分)、脂蛋白結(jié)合,作為主要影響因素引起肝臟脂質(zhì)代謝途徑障礙,使得脂蛋白脂肪酶水平降低,脂蛋白輸出下降,脂肪酸β氧化障礙,激活促脂肪生長因子,導(dǎo)致肝臟脂肪變[21-23]。

三、進展及預(yù)后

根據(jù)自然病程,CHC患者會逐漸進展為晚期不可逆肝纖維化、肝硬化乃至肝癌。特別是近年MAFLD患病率逐年上升,探明其是否會影響丙肝預(yù)后,是值得研究及探討的問題。Sanyal等人證明[24],與單純CHC患者相比,CHC并發(fā)NAFLD的患者更有可能進展為晚期肝纖維化。Dyal等人通過隊列研究來觀察MAFLD相關(guān)代謝性疾病是否會影響CHC患者的疾病演變,得出CHC患者進展為晚期不可逆肝纖維化的風(fēng)險顯著增加,比值范圍為1.80～14.3[25]。當(dāng)肝臟纖維化遇到G3型HCV時,情況變得不同。Westin J等人研究發(fā)現(xiàn)[26],G3-HCV更易引起纖維化。普遍認為,纖維化是脂肪變性及纖維素抵抗共同引起的,同時也不可忽略HCV基因特異性對纖維化的影響。然而當(dāng)具體到這些因素是如何影響肝纖維化進程機制時,目前多采取回顧性研究抑或是病例對照,缺乏機制的詳細闡明。目前了解的是,患者肝內(nèi)氧化應(yīng)激等炎癥反應(yīng)導(dǎo)致肝星狀細胞發(fā)生過度增殖。Paradis V等人研究發(fā)現(xiàn)[27],高胰島素血癥也可直接刺激肝星狀細胞,加重肝纖維化進程。同時,細胞因子如TNFα、細胞色素P450 2E1的水平升高,導(dǎo)致活性氧(ROS)水平升高,最終加速肝纖維化進展。而肝的脂肪變性又是HCV患者肝癌的獨立危險因素。對于CHC患者,合并MAFLD患者患 HCC的風(fēng)險比單純CHC患者高2～3倍,同時MAFLD也會增加HCC切除術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險[28]。根據(jù)Inoue M的隊列研究顯示,當(dāng)患者過于肥胖時(BMI>30),肝細胞癌風(fēng)險會大大提升。同時,Kontchou G等人研究發(fā)現(xiàn),當(dāng)HCV合并糖尿病時,會增加患者患HCC的風(fēng)險[29]。

四、治療

鑒于CHC合并MAFLD患者會加快疾病進程,進展為晚期肝纖維化乃至肝癌的風(fēng)險增加,對二者的早期治療顯得至關(guān)重要,治療主要包括抗病毒及改善肝脂肪變的治療。成功的治療方案可以改善機體對胰島素的敏感性及脂質(zhì)代謝紊亂,阻止肝病的進一步進展。

針對HCV的治療,主要目標(biāo)在于清除HCV病毒,改善病毒性因素對肝脂肪變的影響,盡量防止其發(fā)展為晚期不可逆肝纖維化、肝硬化乃至肝癌?？共《舅幬锇ǜ蓴_素、利巴韋林或直接抗病毒藥物。現(xiàn)干擾素治療方案已逐漸棄用,利巴韋林也僅針對個別人群(如晚期肝硬化、抗病毒治療失敗等),改為針對HCV的直接抗病毒(direct antiviral agent,DAA)治療。直接抗病毒藥物包括泛基因類如達拉他韋、索磷布韋、維帕他韋等。針對特異基因型的抗病毒藥物也需要關(guān)注,鑒于我國HCV基因型以1b為主,針對該基因型的特異方案有:阿舒瑞韋聯(lián)合達拉他韋等[30]?；?型因其對疾病進展的影響,也需關(guān)注,我國G3基因型主要存在雙位點的突變,即L31M+A30K,且十分普遍。目前針對中國G3基因型的具有臨床試驗的僅索磷布韋、維帕他韋,也可聯(lián)用利巴韋林。對于G3型CHC,及早針對病毒進行治療,可以有效改善G3型的病毒性及代謝性途徑,延緩肝硬化病程[31-32]。

針對HCV導(dǎo)致的肝脂肪變的治療,主要包含改變生活習(xí)慣及藥物方面的治療[33]。生活習(xí)慣方面主要是飲食及運動習(xí)慣的改變,飲食方面主要是減少攝入高熱量食物,增加膳食纖維攝入量。近來研究提出,地中海飲食(即低熱量飲食)可以緩解肝脂肪變程度,同時也可改善胰島素抵抗及糖尿病對肝臟的損傷。運動方面則是指通過合適強度的體能鍛煉,來降低肝臟脂肪蓄積程度[34]。必要時可給予藥物治療,藥物治療主要以吡格列酮、二甲雙胍等治療2型糖尿病的藥物,該類藥物不僅可以緩解肝脂肪變程度,也能有效改善胰島素抵抗[35]。

五、總結(jié)及展望

綜上所述,部分CHC患者合并有MAFLD,且其機制復(fù)雜,包含有“代謝性”和“病毒性”途徑引起的胰島素抵抗和脂質(zhì)代謝紊亂,對于不同基因型,其引起肝脂肪變的主導(dǎo)因素不同。近年來隨著研究的深入,逐漸發(fā)現(xiàn)個別基因的改變、脂肪因子的出現(xiàn)也會導(dǎo)致或加重肝臟脂肪變程度,導(dǎo)致MAFLD。而CHC合并MAFLD會使得晚期不可逆肝纖維化、肝硬化、肝癌的危險因素增加。針對此種情況,提出了抗病毒及改善脂質(zhì)代謝紊亂的治療方案。值得注意的是,雖然研究逐步深入,仍有部分基因的改變、脂肪因子與CHC患者肝脂肪變的關(guān)系等待明確,也缺乏更為行之有效的聯(lián)合治療方案。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。