崔好好,邵 慶

0 引言

甲狀腺相關(guān)眼病(thyroid-associated ophthalmopathy,TAO)是一種累及眼瞼、眼外肌、淚腺、眶脂肪等多種眼眶組織的炎癥性疾病。其臨床表現(xiàn)多樣,包括軟組織腫脹、眼瞼退縮、眼球突出、眼球運動受限、復(fù)視、壓迫性視神經(jīng)病變等。TAO多出現(xiàn)于毒性彌漫性甲狀腺腫(Graves病)患者中,研究表明約40%的Graves病患者會發(fā)生TAO[1];但此病也可出現(xiàn)于甲狀腺功能減低或正常者中[2]。TAO的病因和發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜,由遺傳、環(huán)境、免疫等多種因素共同參與,至今仍未完全闡明。既往研究顯示,TAO發(fā)病機(jī)制的核心是對促甲狀腺激素受體和機(jī)體其他一些蛋白質(zhì)的免疫耐受缺失,繼而導(dǎo)致自身免疫反應(yīng)和組織重塑[3]。TAO的治療依據(jù)其活動性和嚴(yán)重程度有不同的選擇。對于輕度TAO,推薦控制危險因素、補硒、局部治療等方式;對于中-重度TAO,活動期主要采用糖皮質(zhì)激素沖擊、免疫抑制劑、單克隆抗體等內(nèi)科治療,非活動期采用緩解眼部癥狀的手術(shù)治療[4]。A型肉毒毒素(botulinum toxin type A,BTX-A)是由肉毒桿菌產(chǎn)生的一種神經(jīng)毒素,能夠可逆性地抑制膽堿能神經(jīng)末梢釋放乙酰膽堿,阻斷神經(jīng)沖動的傳導(dǎo)。1984年,Scott[5]首次報道了將BTX-A應(yīng)用于治療TAO引起的限制性斜視以及眼瞼退縮。隨后陸陸續(xù)續(xù)有研究證實BTX-A在TAO治療中的臨床價值,特別是對于存在手術(shù)禁忌證、缺乏手術(shù)時機(jī)及手術(shù)意愿的TAO患者[6-7]。本文就此類研究的相關(guān)進(jìn)展做一綜述。

1 BTX-A的作用機(jī)制

BTX-A屬于肉毒桿菌神經(jīng)毒素(botulinum neurotoxins,BoNTs)的7種血清型之一,也是在臨床上應(yīng)用最為廣泛的一種類型。BTX-A已被證明能安全有效地治療各種膽堿能亢進(jìn)狀態(tài),其適應(yīng)證包括局灶性痙攣、肌張力障礙、自主神經(jīng)過度活躍、美容等。BoNTs主要依靠總分子量約150kDa的3個功能結(jié)構(gòu)域發(fā)揮作用,N端結(jié)構(gòu)域稱為輕鏈(light chain,LC,約50kDa),其他2個結(jié)構(gòu)域構(gòu)成重鏈(heavy chain,HC,約100kDa)。LC是一種鋅依賴性蛋白酶,HC則是運載工具,HC的C端結(jié)構(gòu)域(約50kDa)負(fù)責(zé)識別特定的細(xì)胞表面受體,HC的N端結(jié)構(gòu)域(約50kDa)負(fù)責(zé)將LC遞送至細(xì)胞質(zhì)溶膠中。神經(jīng)肌肉接頭處的運動神經(jīng)末梢上存在能與HC的C端結(jié)構(gòu)域特異性結(jié)合的細(xì)胞表面受體,當(dāng)其與HC的C端結(jié)構(gòu)域結(jié)合后,BoNTs可通過受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用進(jìn)入運動神經(jīng)末梢,由此形成的內(nèi)體發(fā)生酸化并引發(fā)BoNTs發(fā)生構(gòu)象變化,使得LC通過內(nèi)體膜轉(zhuǎn)移至細(xì)胞質(zhì)中。細(xì)胞膜上存在一組被稱為SNARE的特定蛋白,包括syntaxin 1、SNAP-25、VAMP1、VAMP2、VAMP3等,可介導(dǎo)神經(jīng)元中突觸小泡膜與突觸前膜相融合,使得突觸小泡中的乙酰膽堿能夠釋放至突觸間隙,LC通過特異性地酶切SNARE蛋白阻止這一過程進(jìn)行,從而阻止神經(jīng)沖動的傳導(dǎo),引起肌肉麻痹[8-10]。BTX-A的LC主要酶切SNAP-25蛋白。BoNTs對肌肉的麻痹作用出現(xiàn)于注射后2～4d,并維持8～12wk。

2 BTX-A治療TAO引起的限制性斜視

TAO患者因眼外肌肥大與纖維化常伴發(fā)限制性斜視,由此引起的復(fù)視癥狀和外貌改變會嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[11]。TAO引起的限制性斜視多可通過手術(shù)矯正,然而若患者的病情尚處于活動期,此時斜視度數(shù)多不穩(wěn)定,斜視矯正手術(shù)的方案較難制定,術(shù)后也易出現(xiàn)斜視復(fù)發(fā);此外,若患者存在行眶減壓手術(shù)的指征,由于眶減壓手術(shù)后眼眶和眼球的相對位置會發(fā)生改變,斜視類型與斜視度可隨之改變,故需先行眶減壓手術(shù),等病情穩(wěn)定后(一般需6mo)再行斜視矯正手術(shù)[12]。對于此類需要等待手術(shù)時機(jī)的患者,更適合采用非手術(shù)治療。三棱鏡是緩解斜視引起的復(fù)視癥狀的常用非手術(shù)治療方法,但由于TAO患者大多同時具有水平和垂直斜視,且斜視度數(shù)常超過三棱鏡的矯正范圍,故三棱鏡在TAO斜視治療中通常難以取得令人滿意的效果[13]。而BTX-A的應(yīng)用為處于病情活動期或需等待手術(shù)時機(jī)的TAO斜視患者提供了一種治療選擇。

BTX-A治療TAO斜視的原理是BTX-A注射至增粗眼外肌的肌腹中,以降低該條眼外肌對眼球運動的限制,進(jìn)而改善斜視?？稍诩‰妶D引導(dǎo)下經(jīng)結(jié)膜沿眼外肌走行方向?qū)TX-A注射入眼外肌肌腹中[5],亦可通過相關(guān)解剖學(xué)標(biāo)志和對眼外肌走行的了解,直接經(jīng)結(jié)膜注射,無需肌電圖引導(dǎo)。對于眼球運動受限明顯的TAO斜視患者,若結(jié)膜暴露困難,可經(jīng)眼瞼沿眼外肌走行進(jìn)行注射[14]。Gair等[15]對接受BTX-A治療的60例TAO斜視患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn),BTX-A對于病程較短、斜視度數(shù)較小的患者效果較好;Akbari等[16]對20例TAO斜視患者的BTX-A治療效果進(jìn)行了影響因素分析,結(jié)果發(fā)現(xiàn)內(nèi)斜視、較小的斜視度以及較低的旋轉(zhuǎn)斜視程度與較高的治療成功率有關(guān)。盡管多數(shù)研究推薦在病程早期應(yīng)用BTX-A進(jìn)行治療,但對于病程較長的患者,BTX-A仍可能有效。Duun等[17]報道了8例注射BTX-A的TAO斜視患者,其中1例患者的斜視病程長達(dá)2a,結(jié)果顯示所有患者的眼球運動均較前改善,復(fù)視癥狀也均有減輕。該研究認(rèn)為BTX-A治療TAO斜視的效果取決于以下3種因素在限制性斜視形成中的作用,即肌肉痙攣、肌肉結(jié)構(gòu)重塑、肌肉纖維化。在TAO病程早期,眼外肌主要表現(xiàn)為炎性反應(yīng)所致的肌肉痙攣,此時注射BTX-A可使痙攣的眼外肌松弛,患者在融合功能的幫助下可消除或明顯緩解原在位的復(fù)視癥狀,此階段BTX-A治療效果較佳。隨著病程的延長,長時間痙攣會導(dǎo)致眼外肌出現(xiàn)結(jié)構(gòu)(包括肌節(jié)的數(shù)量和排列)重塑,但這一變化仍具有可逆性,此時注射BTX-A消除肌肉痙攣后可使肌肉結(jié)構(gòu)重塑改善,BTX-A治療仍有效。至病程后期,眼外肌因長期痙攣和炎癥會出現(xiàn)纖維化改變,對BTX-A治療將不再有反應(yīng)。上述斜視病程長達(dá)2a的患者,眼外肌可能并未完全纖維化,尚存在肌肉結(jié)構(gòu)重塑的因素,故BTX-A治療后仍有一定的效果。徐海燕等[18]采用超聲對活動期和靜止期TAO患者注射BTX-A后的眼外肌厚度進(jìn)行評估,結(jié)果發(fā)現(xiàn)活動期患者的眼外肌厚度在注射后1、3mo均較注射前明顯下降,而靜止期患者的眼外肌厚度注射前后無明顯變化。該研究結(jié)果進(jìn)一步支持了Dunn等[17]的推測,認(rèn)為活動期患者的眼外肌由于炎癥水腫出現(xiàn)痙攣、厚度增加,BTX-A注射可解除痙攣、降低厚度;靜止期患者的眼外肌主要為纖維化改變,BTX-A注射無法緩解纖維化,故眼外肌厚度無明顯變化。

BTX-A存在多種制劑,常用的包括保妥適、吉適、衡力等,不同制劑的效果并不相同,且換算關(guān)系并不明確。以吉適和保妥適為例,既往文獻(xiàn)推算的換算比例為2.5∶1～4∶1[16,19]。關(guān)于TAO斜視患者BTX-A注射劑量的討論伴隨整個斜視治療史延續(xù)至今,但直至目前仍無定論。不同研究采用的BTX-A制劑類型各異,注射方式不統(tǒng)一,以致注射劑量存在較大差異,但多在5～15U(保妥適)的范圍內(nèi)。Scott[5]提出,TAO斜視患者因其眼外肌肥大和纖維化,注射劑量應(yīng)大于同斜視度的共同性斜視的治療劑量;此外,由于發(fā)生了纖維化,眼外肌即使已被BTX-A麻痹,也較難被拮抗肌拉長,因此需要更長的療程。Dunn等[17]在8例患者中應(yīng)用1.25～5U(研究者配制)的注射劑量,發(fā)現(xiàn)注射5U時治療效果較佳且多能保持?jǐn)?shù)月,而注射1.25、2.5U的患者均因眼位不佳接受了2次及以上的注射。Gair等[15]則認(rèn)為更大的注射劑量會帶來更多的局部并發(fā)癥,因此應(yīng)該選用有效范圍內(nèi)的最小劑量。Akbari等[16]選擇了較大注射劑量(吉適 25U),但并未發(fā)現(xiàn)注射后出現(xiàn)視神經(jīng)病變等嚴(yán)重并發(fā)癥。目前尚無研究探討B(tài)TX-A注射劑量與眼外肌增粗程度和患者癥狀之間的相關(guān)性,考慮到BTX-A的作用具有可逆性、副作用會隨時間自然緩解,且尚未見嚴(yán)重并發(fā)癥報道,因此臨床上對于斜視程度較大的患者,多酌情選擇較大的注射劑量。

小角度斜視通常僅需單獨應(yīng)用BTX-A即可獲得較滿意的結(jié)果,對于大角度斜視,BTX-A也能起到輔助手術(shù)治療的作用。已有研究報道BTX-A能夠減少TAO斜視手術(shù)需求以及降低手術(shù)量。Granet等[20]對22例患者根據(jù)眼眶CT上是否存在眼外肌肥大的表現(xiàn)分別應(yīng)用了每條眼外肌注射15U或5～10U(保妥適)的治療方案,結(jié)果顯示6例患者達(dá)到正位或6PD以內(nèi)的隱斜視,1例患者尚存12PD內(nèi)斜視,該7例患者均無需手術(shù);另有6例患者的斜視度得到較大改善,明顯降低了斜視手術(shù)量。該研究還發(fā)現(xiàn)斜視度小于20PD的患者行BTX-A治療的成功率顯著高于斜視度大于20PD的患者,與既往文獻(xiàn)[5,15]中BTX-A更適合治療小度數(shù)TAO斜視的結(jié)論一致。對于其他類型的斜視,如先天性內(nèi)斜視、調(diào)節(jié)性內(nèi)斜視、外展神經(jīng)麻痹等,BTX-A同樣能夠降低手術(shù)量、提高手術(shù)成功率,甚至可取得優(yōu)于斜視矯正手術(shù)的治療效果[21-23]。

一般認(rèn)為BTX-A阻礙神經(jīng)沖動傳導(dǎo)的作用能夠維持3mo,但考慮到肌肉麻痹期間發(fā)生的肌節(jié)改變與肌肉重塑,其效果可能會延長到6mo。但目前尚無研究明確BTX-A治療TAO斜視的療效維持時間及其與注射劑量和次數(shù)的相關(guān)性。研究者常根據(jù)對患者癥狀和體征的判斷決定是否以及何時進(jìn)行再次注射。Duun等[17]觀察到1例斜視患者在注射時肌電圖信號較弱,癥狀無改善,判斷為注射失敗,僅1wk后就進(jìn)行了追加注射。Akbari等[16]則觀察患者注射后1mo時斜視度的變化,若降低幅度小于20%,則予二次注射;對于癥狀改善后再次復(fù)發(fā)的患者,則根據(jù)其意愿選擇再次注射或手術(shù)治療。Gardner等[24]觀察57例注射過25次以上BTX-A的患者發(fā)現(xiàn),注射間隔時間會隨時間推移而延長,斜視角也會隨時間推移減小。由此可見,BTX-A可反復(fù)多次應(yīng)用,療效維持時間可能隨注射次數(shù)增加而逐漸延長,最終可能取得穩(wěn)定的眼位改善效果。

3 BTX-A治療TAO引起的上瞼退縮

上瞼退縮(upper eyelid retraction,UER)是TAO的主要體征和診斷標(biāo)準(zhǔn)之一,如未及時診治,不僅影響美觀,而且會因瞼裂閉合不全導(dǎo)致結(jié)膜與角膜暴露,引發(fā)干眼、角膜損傷、結(jié)膜炎等,嚴(yán)重者可導(dǎo)致暴露性角膜炎,最終威脅視力[1]。UER的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚,可能與以下3點有關(guān):(1)交感神經(jīng)過度興奮,刺激Müller肌出現(xiàn)功能亢進(jìn);(2)提上瞼肌或Müller肌發(fā)生炎癥和退行性改變;(3)當(dāng)下直肌存在限制時,上直肌的神經(jīng)沖動將增加以維持眼位,同時提上瞼肌的神經(jīng)沖動也增加[25]。

如前所述,眶減壓手術(shù)需先于斜視矯正手術(shù)進(jìn)行;由于斜視矯正術(shù)后眼瞼位置會發(fā)生相應(yīng)改變,故斜視矯正術(shù)后需再隔6mo,且停止藥物或其他保守治療的情況下再考慮行眼瞼手術(shù)[26]。因此,手術(shù)治療UER的時機(jī)有時較難尋覓,且在等待手術(shù)期間,角膜與結(jié)膜持續(xù)處于暴露狀態(tài),患者常有明顯眼部不適,甚至出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥。此外,部分TAO患者的UER具有隨時間自然緩解的傾向。研究發(fā)現(xiàn),37%患者的上瞼位置可于UER出現(xiàn)后1a內(nèi)恢復(fù)正常,49.4%于2a內(nèi)恢復(fù)正常[27]。因此與直接手術(shù)相比,采用注射諸如曲安奈德、肉毒毒素、填充劑等暫時性措施更為明智。大量研究表明BTX-A對絕大多數(shù)UER具有良好的治療效果。Scott[5]認(rèn)為BTX-A對于多數(shù)UER可作為首選治療,但若患者存在上瞼遲滯,提示其提上瞼肌已發(fā)生纖維化,此時BTX-A的治療效果可能不佳。Uddin等[28]首次應(yīng)用在瞼結(jié)膜面從瞼板上緣進(jìn)針將BTX-A注入結(jié)膜下的注射方法,結(jié)果顯示所有患者的UER均有改善,且無垂直斜視等并發(fā)癥出現(xiàn)。相較于經(jīng)皮注射,結(jié)膜下注射的優(yōu)勢在于對眼輪匝肌和上直肌的影響更小,從而減少了并發(fā)癥的可能,此后的研究也多采取結(jié)膜下注射。

BTX-A治療UER的注射劑量尚無定論,多數(shù)研究采用的劑量為2.5～10U(保妥適或衡力)。Morgenstern等[29]對18例活動期TAO患者的UER進(jìn)行BTX-A治療(保妥適 2.5～10U),結(jié)果顯示17例(94.4%)患者上瞼位置明顯下降,同時也發(fā)現(xiàn)3例患者對側(cè)眼出現(xiàn)上瞼位置抬高,分析認(rèn)為BTX-A對治療活動期TAO患者的UER具有確切療效,對側(cè)眼上瞼抬高可能是由于疾病進(jìn)展,也可能是由于注射眼行BTX-A治療后,支配其上瞼抬起的神經(jīng)沖動增加,根據(jù)Hering法則,對側(cè)眼的神經(jīng)沖動也同等增加,從而發(fā)生對側(cè)眼上瞼位置增高。因此進(jìn)行單側(cè)眼治療時應(yīng)及時評估對側(cè)眼的瞼緣高度。韓媛媛等[30]對17例(眼)患者進(jìn)行注射治療(衡力 2.5～10U),其中16例(94%)患者的UER有明顯改善。盡管目前的研究多顯示BTX-A治療UER的有效率達(dá)90%以上,但因多數(shù)研究缺乏對照組,考慮到部分TAO患者的UER具有自然緩解的趨勢,尚不清楚上瞼位置降低是否完全歸功于BTX-A,因此BTX-A治療的實際有效率或許低于文獻(xiàn)報道。另外,目前尚無研究明確BTX-A注射量與上瞼位置降低量之間是否存在劑量效應(yīng)關(guān)系。Castaeda等[31]對兩組活動期TAO患者分別注射5U和10U(保妥適)的BTX-A,發(fā)現(xiàn)注射后第4wk兩組患者上瞼位置均較注射前明顯降低,但兩組間無明顯差異。對于相同的注射劑量,不同個體的上瞼位置降低量也不盡相同。研究認(rèn)為BTX-A對UER的改善程度與上直肌群是否增粗有關(guān)[30]。另有研究采用超聲生物顯微鏡對提上瞼肌-Müller肌復(fù)合體的厚度進(jìn)行測量,并未發(fā)現(xiàn)BTX-A治療UER的效果與提上瞼肌-Müller肌復(fù)合體的厚度具有相關(guān)性,與年齡、性別、甲狀腺病史、癥狀持續(xù)時間、BTX-A注射劑量也無相關(guān)性,但與上瞼退縮值是否大于3mm有關(guān)[32]。故對于上瞼退縮值大于3mm的患者,酌情增加BTX-A注射劑量可能效果更佳。與TAO斜視類似,目前仍無研究關(guān)注BTX-A治療UER的療效維持時間,臨床上多通過結(jié)合BTX-A的藥效時間和患者的癥狀和體征決定是否以及何時再次注射。

除BTX-A外,UER的局部治療用藥還包括皮質(zhì)類固醇曲安奈德和填充劑透明質(zhì)酸等。相較于曲安奈德,BTX-A的優(yōu)勢在于起效更為迅速,注射方式更簡便,其副作用如上瞼下垂、復(fù)視、斜視等具有可逆性,而曲安奈德具有升高眼壓、影響胃腸道、升高血壓和血糖等一系列副作用,增加患者的心理負(fù)擔(dān)。BTX-A的不足之處在于維持時間不夠長久,并且由于BTX-A的作用機(jī)制是通過減弱提上瞼肌復(fù)合體的功能以降低上瞼高度,患者治療后常有眼瞼沉重感。而曲安奈德能夠同時減輕目標(biāo)肌肉和眶周組織的炎癥水腫,因此治療后患者常有睜眼輕松感[33-34]。Hassan Hussien等[35]對比BTX-A與透明質(zhì)酸治療UER的效果,結(jié)果顯示二者在10wk內(nèi)對患者上瞼位置的改善程度無明顯差異,但10wk以后,BTX-A作用逐漸消退,透明質(zhì)酸的作用則更為穩(wěn)定持久。此外,BTX-A單次注射成本較曲安奈德更高,不具有價格優(yōu)勢。

在歐美人群中,TAO引起的眼瞼退縮常見于上瞼,因此治療策略多關(guān)注UER,但不同種族的流行病學(xué)有些許差異。研究發(fā)現(xiàn),在中國中-重度TAO患者中發(fā)生下瞼退縮的比例約19.77%,高于歐美人群,因此研究者認(rèn)為對于亞洲人群,下瞼退縮也應(yīng)被納入診斷標(biāo)準(zhǔn)[36]。目前下瞼退縮多采取手術(shù)治療,BTX-A在下瞼退縮中的應(yīng)用尚待探究。

4 BTX-A注射的并發(fā)癥

BTX-A注射最常見的并發(fā)癥是眼瞼下垂,此外還可能導(dǎo)致垂直斜視、欠矯過矯、眼球穿通傷、視神經(jīng)病變、瞳孔強(qiáng)直等[37]。BTX-A需以溶液形式給藥,因此即使注入目標(biāo)肌肉,也可彌散至周圍組織從而引起并發(fā)癥。一項關(guān)于BTX-A治療先天性內(nèi)斜視的Meta分析發(fā)現(xiàn),注射后發(fā)生眼瞼下垂的概率為27%,發(fā)生垂直斜視的概率為12%,且與患者年齡和注射劑量無關(guān)[38]。這兩種副作用一般都是暫時的,會隨著BTX-A作用的消退而消失[39]。然而,對于存在UER的TAO患者,上瞼下垂恰好能夠改善過分開大的瞼裂。TAO斜視患者注射BTX-A后早期出現(xiàn)過矯多提示遠(yuǎn)期眼位較好,但少數(shù)患者可能會一直處于過矯狀態(tài)[40]。Leung等[41]曾報道1例67歲的TAO患者注射BTX-A引起眼球穿通傷,患者全身麻醉后非肌電圖引導(dǎo)下接受7.5U(保妥適)、總體積為0.15cm3的BTX-A注射,注射后即刻出現(xiàn)注射眼瞳孔散大至8mm,眼內(nèi)壓升至50mmHg,急性房角關(guān)閉;當(dāng)即予降眼壓處理,術(shù)后1wk發(fā)現(xiàn)鼻上方視網(wǎng)膜裂孔,行激光光凝,術(shù)后2wk瞳孔和視力恢復(fù)至基線。分析認(rèn)為瞳孔散大的原因是BTX-A進(jìn)入玻璃體腔引起的眼壓升高所致,而BTX-A本身對視網(wǎng)膜無毒性。視神經(jīng)病變是BTX-A引起的罕見嚴(yán)重并發(fā)癥,目前僅有個案報道。注射BTX-A前患者的視力、色覺、視野和瞳孔均正常,但注射后出現(xiàn)了視神經(jīng)病變的表現(xiàn),口服皮質(zhì)類固醇治療后基本恢復(fù)至基線狀態(tài)[42-43]。瞳孔強(qiáng)直僅在BTX-A治療兒童內(nèi)斜視中報道過1例,TAO患者中目前尚無相關(guān)報道。

5 小結(jié)與展望

既往研究多注重BTX-A對TAO的對癥治療,最近BTX-A的應(yīng)用方面有了新的突破。TGF-β是一種多功能細(xì)胞因子,通過其跨膜受體絲氨酸/蘇氨酸激酶激活細(xì)胞質(zhì)中的Smad蛋白。其中,Smad2和Smad3被TGF-β受體Ⅰ型磷酸化,隨后分別與Smad4形成異質(zhì)復(fù)合物,進(jìn)而促進(jìn)成纖維細(xì)胞分化為肌成纖維細(xì)胞,并合成Ⅰ型和Ⅲ型膠原以及纖維連接蛋白。Qi等[44]發(fā)現(xiàn)BTX-A能夠抑制TGF-β刺激的TAO眼眶成纖維細(xì)胞中Smad2的磷酸化,從而改善成纖維細(xì)胞的過度活化、抑制其增殖以及減少細(xì)胞外基質(zhì)的沉積。這提示BTX-A可用于緩解眶內(nèi)軟組織腫脹和眼外肌纖維化的可能性,或有助于從根源減輕TAO的限制性因素,為病因治療提供了新思路。已有研究利用BTX-A抑制成纖維細(xì)胞增殖的功能,將其用于減少術(shù)后瘢痕以及病理性瘢痕的形成[45-47]。

TAO患者常伴眼壓升高,其機(jī)制包括鞏膜上靜脈壓增高導(dǎo)致房水回流障礙、眼外肌壓迫眼球壁、黏多糖在小梁網(wǎng)和眼外肌沉積、激素類藥物的應(yīng)用、眼表暴露繼發(fā)前房炎癥等[48]。TAO最常累及的眼外肌是下直肌,因此在向上注視時眼球最易受到纖維化的眼外肌壓迫,眼壓明顯高于第一眼位。Kikkawa等[49]首次報道了BTX-A對眼壓的影響,發(fā)現(xiàn)BTX-A對第一眼位眼壓的降低作用有限,但能明顯改善向上注視時的眼壓,并且這種改善效果的持續(xù)時間能夠超過BTX-A的作用時間。眶減壓手術(shù)、斜視矯正手術(shù)、眼眶放療、局部降眼壓藥物都能夠直接或間接降低眼壓,因此BTX-A并不作為常規(guī)的降眼壓療法。但對于Bell征陽性的TAO患者,BTX-A可能有助于防止其睡眠時出現(xiàn)眼壓過高;對于下直肌增粗明顯的患者,BTX-A也可能具有一定的意義。

BTX-A是治療眉間皺紋的常用方法[50]。伴上瞼退縮的TAO患者通過眉間肌過度活動輔助閉合眼瞼并由此產(chǎn)生眉間皺紋。有學(xué)者嘗試在明顯伴有皺眉肌亢進(jìn)的TAO患者中應(yīng)用BTX-A,發(fā)現(xiàn)所有患者注射后均能維持4～6mo的眉間區(qū)平坦,且所有患者均對外貌改善表示滿意[50]。介于TAO患者因疼痛、眼球運動障礙、視物模糊和外貌變化有沉重的社會心理健康負(fù)擔(dān)[51],BTX-A在美容方面的作用可能緩解對外貌要求較高的患者的心理負(fù)擔(dān),提升其生活質(zhì)量。

眼球突出、眼瞼退縮、上瞼遲滯、眨眼頻率降低、限制因素導(dǎo)致的Bell征不明顯等多種因素使得TAO患者常伴有干眼,此前研究多通過BTX-A注射改善UER的方法緩解干眼[52]。新近研究發(fā)現(xiàn),在上、下眼瞼的鼻側(cè)注射BTX-A也可顯著改善干眼的癥狀和體征,其可能的機(jī)制為:(1)通過麻痹眼輪匝肌以降低淚液泵的功能,從而減少淚液引流;(2)通過降低眨眼時眼瞼對眼球的壓力,從而減少角結(jié)膜上皮的摩擦損傷;(3)BTX-A具有降低淚液中血清素水平的作用,可減輕干眼患者的眼痛癥狀[53-54]。

隨著生物—心理—社會醫(yī)學(xué)模式的發(fā)展,現(xiàn)代醫(yī)療越來越注重患者的主觀感受。研究顯示,TAO嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[55],對于激素沖擊效果不佳的患者,手術(shù)治療因指征嚴(yán)格常常不能及時緩解癥狀。BTX-A治療則填補了這一空缺,且因其作用的暫時性與可逆性,往往不會留下永久的器質(zhì)性改變,也避免了對后期手術(shù)產(chǎn)生負(fù)面影響。在治療效果持續(xù)期間,BTX-A能夠有效緩解TAO的各種癥狀與體征,提升患者的生活質(zhì)量,降低社會心理健康負(fù)擔(dān)。此外,BTX-A治療可能使患者免于手術(shù),從而避免了手術(shù)造成的創(chuàng)傷和可能并發(fā)癥,是值得繼續(xù)開發(fā)的領(lǐng)域。對于全身情況不佳、存在手術(shù)禁忌證、缺乏手術(shù)意愿的患者,BTX-A的應(yīng)用將為其提供一種安全的選擇。然而,BTX-A療效的影響因素、注射劑量如何選擇、療效的維持時間、再次注射的時機(jī)等問題尚未被完全闡明,有待進(jìn)一步研究探索,以期為臨床上應(yīng)用BTX-A治療TAO提供更多理論依據(jù)和實踐指導(dǎo)。