于麗婷 沈星偉 王 卓 張順國 高怡瑾

上海交通大學醫(yī)學院附屬上海兒童醫(yī)學中心 1.藥劑科，2.血液/腫瘤科（上海 200127）

隨著近年來制藥技術的高速發(fā)展和臨床試驗的全面推進，抗腫瘤新藥層出不窮，藥物種類不再局限于傳統的化療藥物，還包括分子靶向藥物、免疫檢查點抑制劑等，但化療仍是腫瘤最主要的治療手段之一[1]。化療引起的惡心嘔吐（chemotherapy induced nausea and vomiting，CINV）是化療過程中最常見的不良反應之一。年齡是已知的CINV 風險因素之一，高達70.0%的兒童化療患者出現相關癥狀，比成人更嚴重[2]。因此化療期間CINV 的預防對于降低嘔吐率和醫(yī)療成本以及提高患兒生活質量起到了至關重要的作用[2-3]。目前多個關于預防高致吐性化療（highly emetogenic chemotherapy，HEC）和中度致吐性化療（moderately emetogenic chemotherapy，MEC）相關CINV 的指南推薦神經激肽-1 受體拮抗劑（neurokinin-1 receptor antagonists，NK-1RA）聯合5-羥色胺受體拮抗劑（5-hydroxytryptamine 3 receptor antagonists，5-HT3RA）和地塞米松的止吐方案[4-7]。NK-1 RA 是一類新型CINV 預防藥物，主要通過與中樞神經系統的神經激肽-1受體（NK-1R）結合，從而拮抗P物質起到預防CINV的效果[8]，主要藥物有阿瑞匹坦、福沙匹坦、羅拉匹坦等[9]。福沙匹坦是口服劑型阿瑞匹坦的前藥，以注射用福沙匹坦二甲葡胺的形式應用于臨床，于2020年初在中國上市。雖然國外已有相關文獻報道福沙匹坦對于預防患兒的CINV 有良好療效[10-11]，但是目前國內關于福沙匹坦預防CINV 的研究尚不全面，暫時沒有福沙匹坦預防兒童CINV 的有效性和安全性的臨床研究報道。本研究分析了福沙匹坦預防HEC化療患兒CINV的療效和不良反應，為兒童合理使用神經激肽-1（NK-1）類止吐藥物提供依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象

本研究為前瞻性、單盲、隨機安慰劑對照的臨床研究。選擇2021 年7 月至11 月在腫瘤科確診惡性腫瘤并接受HEC 治療的患兒為研究對象。納入標準：①年齡6 個月～15 歲，經病理學檢查確診為惡性腫瘤（包括神經母細胞瘤、肝母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、尤文氏肉瘤等）并需要接受化療的患兒，性別不限；②接受HEC方案；③患兒卡氏功能狀態(tài)評分＞60或更高預期壽命＞3個月；④患兒自愿入組，且家屬簽署知情同意書，家屬有較好依從性，能準確記錄嘔吐日記。排除標準，符合以下任意一條的患兒排除入組：①對NK-1 RA 或NK-1 RA 過敏的兒童；②活動性感染；③骨髓功能異常（絕對中性粒細胞計數＜1.0×109/L，血小板計數＜100×109/L）；④血清肌酐超過年齡正常值上限（ULN）；⑤血清天冬氨酸氨基轉移酶和丙氨酸氨基轉移酶異常者，血清膽紅素超過該年齡ULN 的1.5 倍；⑥化療開始前24 h 嘔吐；⑦研究藥物使用前72 h 內開始全身皮質類固醇治療，或計劃接受皮質類固醇作為化療方案的一部分；⑧使用苯二氮卓類或阿片類藥物。

本研究獲醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準（批號：SCMCIRB-K 2021083-1）和臨床試驗批準（臨床試驗號：NCT05230654）。

將研究對象按簡單隨機法分為對照組和福沙匹坦組。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 通過醫(yī)院信息系統收集患兒臨床資料，包括基線特征（診斷、年齡、性別、身高、體重）和是否接受過化療。統計患兒化療后嘔吐情況，包括化療后24 h內及化療后5 d的嘔吐次數、不良反應以及是否采用補救措施。

1.2.2 化療方案 所有入組患兒根據其相應腫瘤選擇化療方案，包括：含順鉑方案，含卡鉑方案，環(huán)磷酰胺+蒽環(huán)類方案，大劑量環(huán)磷酰胺、大劑量異環(huán)磷酰胺、大劑量甲氨蝶呤方案等，所選方案根據美國國家癌癥綜合網（national comprehensive cancer network，NCCN）止吐指南[5]均為HEC方案。

1.2.3 止吐方案 參考NCCN 止吐指南[5]以及相關研究的用藥方案[6-7]制定給藥方案。①福沙匹坦組，第1 天化療前1 h 靜脈滴注福沙匹坦（商品名：善啟，正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司，150 mg/支），4 mg/kg，1次/d，僅用1 d；化療前30 min靜脈注射地塞米松（廣州白云山天心制藥股份有限公司，1 mL:5mg），使用福沙匹坦后2 d內地塞米松為每次0.1 mg/kg，1次/12 h，之后為每次0.4 mg/kg，1次/12 h，直到最后1 劑化療結束后2 d；化療前15 min 靜脈注射昂丹司瓊（商品名：歐貝，齊魯制藥有限公司，2 mL:4 mg），每次5 mg/m2，1次/8 h，直到最后1劑化療結束后2 d。②對照組，將福沙匹坦替換為同體積的生理鹽水，其他治療與福沙匹坦組相同。

1.2.4 評估標準 有效性評估采用急性、延遲性和整體嘔吐達到完全控制率（complete control rate，CCR）的比例。CCR 指沒有嘔吐，沒有惡心，沒有使用補救性藥物。安全性主要是評估所有患兒在用藥期間發(fā)生的不良反應。不良反應分級參照美國癌癥研究所不良事件通用術語標準5.0 版（Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE V 5.0）[12]。急性嘔吐定義為在給第1 劑化療藥后直到最后1 劑化療后24 h 內出現的嘔吐；延遲性嘔吐定義為在最后1劑化療后24 h至5 d內出現的嘔吐。對于療程為1 d 和3 d 的化療，急性嘔吐分別評估到第2天和第4天。整體嘔吐包括急性嘔吐和延遲性嘔吐。輕度嘔吐：嘔吐1、2次；中度：嘔吐3～5次；重度：嘔吐≥6次。

1.2.5 骨髓抑制 按WHO 分級標準[13]，白細胞減少1、2 級：WBC（2.0～3.9）×109/L，3、4 級：WBC＜1.9×109/L；中性粒細胞減少1、2 級：中性粒細胞計數（1～1.9）×109/L，3、4級：中性粒細胞計數＜0.9×109/L；血小板減少：PLT＜99.0×109/L。

1.3 統計學分析

采用SPSS 22.0 統計軟件進行數據分析。非正態(tài)分布計量資料以中位數M（P25～P75）表示，組間比較采用Wilcoxon 秩和檢驗。計數資料以例數（百分比）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確概率法檢驗。單向有序列聯表兩組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況

本研究共評估119例患兒，排除不符合入組標準患兒5例，觀察過程中失訪7例，最終入組107例，其中福沙匹坦組55例，對照組52例、見圖1。男性51例，女性56例，中位年齡3.5（1.4～7.3）歲，兩組患兒之間性別、年齡、體重、是否接受過化療、診斷分布差異無統計學意義（P＞0.05），有可比性。見表1。

圖1 患兒入組情況

表1 福沙匹坦組和對照組臨床特征比較

2.2 嘔吐控制情況

福沙匹坦組和對照組之間整體、急性、延遲性嘔吐階段CINV 程度分布差異均有統計學意義（P＜0.05）。整體、急性、延遲性嘔吐階段，福沙匹坦組的CCR較高，輕度、中度嘔吐患兒比例較低，無重度嘔吐患兒。見表2。

表2 福沙匹坦組和對照組不同嘔吐類型有效性比較[n (%)]

2.3 不良反應情況

福沙匹坦組25 例（45.5%）發(fā)生不良反應，發(fā)生率低于對照組（34 例，65.4%），差異有統計學意義（χ2=4.29，P=0.038）；兩組患兒均未出現嚴重不良事件。兩組患兒頭痛、厭食、乏力、血液系統毒性反應等不良反應發(fā)生率差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 福沙匹坦組和對照組不良反應比較[n (%)]

3 討論

化療是惡性腫瘤治療的重要手段，雖然醫(yī)藥技術不斷發(fā)展，對抗腫瘤的治療和技術日新月異，但化療仍然不能被完全替代[14]。如果不能很好地預防和控制CINV，會引起患者嚴重脫水、電解質混亂、營養(yǎng)不良等，進而影響化療的順利進行[15]，兒童患者的癥狀往往比成人更加嚴重，特別是使用HEC藥物（鉑類、大劑量環(huán)磷酰胺及藥物聯合的HEC方案）的患兒，如果不預防性使用止吐藥物，嘔吐率將＞90.0%。

CINV的發(fā)生受到多途徑影響，作用機制十分復雜[16]。神經激肽受體中的NK-1R與P物質結合能力最強，從而引發(fā)惡心、嘔吐等反應，CINV 的延遲性嘔吐與P 物質密切相關，因此NK-1 RA 對于預防延遲性嘔吐有良好效果[9]。目前我國上市的NK-1RA類藥物主要有口服阿瑞匹坦膠囊和注射用福沙匹坦粉針劑，由于阿瑞匹坦膠囊沒有兒童規(guī)格，體重低于40 kg的患兒使用時需要制備混懸液，服藥過程中容易發(fā)生用藥劑量錯誤、儲存難或者出現吐藥的現象，患兒依從性較差，因此福沙匹坦對于兒童腫瘤患者有優(yōu)勢。

福沙匹坦靜脈給藥后在血液中轉化為阿瑞匹坦起到止吐作用。美國食品和藥物管理局（FDA）于2018年4月批準6個月以上兒童可使用福沙匹坦[17]。國內外已有大量有關阿瑞匹坦預防成人和兒童患者CINV的研究，且已經比較成熟。多項研究證實，阿瑞匹坦可有效控制MEC和HEC引起的惡心嘔吐[18-20]。國外也有兒童使用福沙匹坦的臨床研究，例如有研究納入了26 例患兒使用NK-1 RA 進行一級和二級預防HEC導致的CINV，其中有16例使用阿瑞匹坦作為一級預防，7例使用福沙匹坦，結果表明兒科患者使用阿瑞匹坦和福沙匹坦耐受性良好[10]。還有研究選取6 個月～18 歲的患兒，比較福沙匹坦和昂丹司瓊預防CINV 有效性，結果顯示昂丹司瓊組急性和延遲性嘔吐率都顯著高于福沙匹坦組（66.7 %對25.0 %，P＜0.001；79.5 % 對42.5%，P＜0.001）[21]。另一項研究分析了83 例血液腫瘤患兒的303 個療程，發(fā)現福沙匹坦組（福沙匹坦+格拉司瓊+地塞米松）與對照組（格拉司瓊+地塞米松）相比，急性和延遲性嘔吐次數明顯減少，兩組的不良事件無顯著差異[22]。本研究中福沙匹坦預防兒童HEC 所致CINV 的CCR 率、不良反應情況與國外兒童相關研究結果相符[10,21-22]。福沙匹坦最常見的不良反應是靜脈炎，成人發(fā)生率為2.0%[23]，由于本研究所有患兒都通過中心靜脈通路進行靜脈給藥，因此沒有靜脈炎發(fā)生。

本研究存在一定的局限性。首先，本研究采用單盲的試驗方法可能造成研究結果偏差；其次，使用多日化療方案的患兒只在第1天注射了福沙匹坦，而FDA建議兒童（6個月～17歲）接受多日化療方案應在第1天注射用福沙匹坦，在第2天和第3天口服阿瑞匹坦，但這并不影響與對照組的評估比較；再者，兒童的惡心癥狀很難量化，因為惡心的感覺比嘔吐更主觀，兒童可能無法表達惡心的感覺，也沒有局部驗證的量表來量化惡心癥狀，因此在本研究中沒有包括對于惡心癥狀的評估；最后，本研究屬于單中心研究，有待進一步多中心前瞻性臨床研究證實。

綜上所述，采用福沙匹坦+昂丹司瓊+地塞米松預防腫瘤患兒HEC 所致CINV 有效且安全，但有待多中心前瞻性隨機研究驗證，從而為兒科臨床合理選擇NK-1類藥物提供更為可靠的依據。