賈群娣 熊海? 張玉飛 王鵬 吳翠雪 鐘懷昌 周亞希 萬(wàn)洋

1 西藏大學(xué)醫(yī)學(xué)院 西藏拉薩 850000

2 四川大學(xué)華西公共衛(wèi)生學(xué)院/華西第四醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)/神經(jīng)內(nèi)科 四川成都 610041

在所有成年人中,骨礦物質(zhì)是由骨骼生長(zhǎng)發(fā)育完成時(shí)累積的骨量(所謂的峰值骨量)以及在余生中所丟失的骨量決定的[1]。據(jù)估計(jì)，峰值骨量每提高約10%，將導(dǎo)致成人期骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生率減少50%，相當(dāng)于將更年期的出現(xiàn)推遲約13 年[2]。峰值骨量在60%到80%之間的差異都是由遺傳因素所造成的，其余的則受環(huán)境因素的影響，包括食物攝入[1]。到達(dá)人骨量峰值時(shí)，骨量隨著年紀(jì)的增加而減少，絕經(jīng)后骨骼丟失增加，骨質(zhì)疏松性骨折的危險(xiǎn)也增大。五十歲以后，女性發(fā)生脆性骨折的風(fēng)險(xiǎn)約為50%，男性則約為20%[3，4]。研究表明，我國(guó)40～49 歲群體的骨質(zhì)疏松發(fā)生率為3.2%，50 歲之上群體的骨質(zhì)疏松發(fā)生率為19.2%，65 歲之上群體骨質(zhì)疏松發(fā)生率則達(dá)到了32.0%。由于我國(guó)是一個(gè)民族眾多、地域廣闊的國(guó)家，不同地區(qū)、不同民族的群體之間的身體狀況也有一定的差異區(qū)別[5]。根據(jù)相關(guān)研究顯示缺乏維生素D 以及高原特殊的缺氧環(huán)境都會(huì)對(duì)骨密度產(chǎn)生影響。藏族人群中基因與骨質(zhì)疏松的關(guān)系，據(jù)目前相關(guān)研究結(jié)果顯示尚未得出一致結(jié)論。關(guān)于西藏藏族人群骨健康與主要影響因素相關(guān)性的研究較少，需要更多的研究調(diào)查數(shù)據(jù)。

1 高原居民骨密度現(xiàn)狀

李澍[6]等人通過調(diào)查青海西寧地區(qū)的健康老年人骨礦物含量正常值及骨質(zhì)疏松癥的流行病學(xué)特征，發(fā)現(xiàn)高原地區(qū)存在龐大的骨質(zhì)疏松高危人群。根據(jù)閱讀的相關(guān)文獻(xiàn)，2022 年王鵬[7]等人在研究中發(fā)現(xiàn)，西藏地區(qū)尼瑪縣等6 個(gè)高海拔縣區(qū)60 歲及以上藏族人群的骨質(zhì)疏松檢出率低于西寧、青島60 歲及以上人群骨質(zhì)疏松檢出率。2017 年楊秀琳[8]等人在其研究中發(fā)現(xiàn)西藏藏族50 歲以上男性及女性O(shè)P 檢出率分別低于大慶漢族、四川涼山彝族及丹東滿族50 歲以上男性及女性O(shè)P 檢出率，且肌肉量與骨量異常發(fā)生呈負(fù)相關(guān)，其分析原因包括在戶外時(shí)間長(zhǎng)、紫外線暴露多、飲食中蛋白質(zhì)含量較高等，這些都有利于骨健康。但馬定千[9]等人通過對(duì)比分析西寧高原地區(qū)675 例正常人與低海拔地區(qū)正常人的相關(guān)數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)海拔越高，人群的骨密度越低。王歡[10]等人在其文章中提到年紀(jì)輕和高原生活時(shí)間較短者骨密度值降低顯著。

2 蛋白質(zhì)攝入與骨質(zhì)疏松

相關(guān)研究表明蛋白質(zhì)攝入會(huì)影響胰島素樣生長(zhǎng)因子-1 的產(chǎn)生，從而促進(jìn)骨骼的生長(zhǎng)。楊婭[11]在其研究中發(fā)現(xiàn)人體日常所需的各種營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，主要從奶制品、酥油、肉食類等食物中獲取，藏族牧區(qū)居民以牛、羊肉為主的肉類作為他們的主要食物。2017 年羅潔霞[12]在其研究中提到每千克食物中蛋白質(zhì)含量由高到低分別為水產(chǎn)品、肉類、蛋類、糧食、奶類、蔬菜、水果。以牛羊肉為主的高蛋白攝入飲食結(jié)構(gòu)有利于藏族居民骨骼的生長(zhǎng)。

3 鈣、維生素D 與骨質(zhì)疏松

大多數(shù)對(duì)兒童和青少年的研究表明，補(bǔ)充元素鈣或乳制品可提高骨礦物質(zhì)的獲取率。一項(xiàng)Meta 分析回顧了19 項(xiàng)鈣干預(yù)研究[13]發(fā)現(xiàn)補(bǔ)鈣對(duì)全身骨礦含量(BMC)和上肢骨密度有積極影響，上肢的變化在停止補(bǔ)鈣后持續(xù)到18 個(gè)月。一項(xiàng)研究在對(duì)80 名年齡在12歲到22 歲之間的年輕女性進(jìn)行前瞻性隨訪后發(fā)現(xiàn)，每天500 到1900mg 之間的鈣攝入量與骨密度增加或計(jì)算出的骨強(qiáng)度無(wú)關(guān)[14]。在隨訪的前18 個(gè)月期間，女孩們參加了一項(xiàng)關(guān)于補(bǔ)鈣的對(duì)照試驗(yàn)，結(jié)果顯示，在青春期，補(bǔ)鈣組的骨骼質(zhì)量每年額外增加1.3%[15]。

鈣是人體中不可缺少的重要元素，在各種細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)中起主要作用。鈣有助于骨骼變得強(qiáng)硬，他不僅可以補(bǔ)充骨骼肌力，還能提高骨密度。低鈣攝入可能會(huì)通過繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)增加骨骼重塑，從而損害骨骼健康[16]。范志紅[17]在其文章中提到每250 克牛奶中含有275 毫克鈣，相對(duì)于其他食物來(lái)說更易吸收。西藏地區(qū)的高海拔特性及與眾不同的高原氣候，水果蔬菜較少，因而人體中所需的一些營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)主要從奶制品等食物中獲得。

維生素D3 屬于脂溶性維生素和類固醇激素[18]，也是一切具有多種功能的生物活性物質(zhì)中，極為特殊的成分，可促進(jìn)腸道對(duì)鈣的吸收，來(lái)維持骨量的正常。維生素D3既屬于一種激素也可以稱為一種細(xì)胞因子，參與細(xì)胞生長(zhǎng)分化以及凋亡等的生理和病理學(xué)反應(yīng)過程[19-21]。1,25(OH)2D3 能增加存在于腸黏膜細(xì)胞中的鈣結(jié)合蛋白的合成，增強(qiáng)腸黏膜對(duì)鈣、磷的吸收率。在腎臟中，1,25(OH)2D3 可以增強(qiáng)近端腎小管對(duì)鈣和磷的重吸收率，提高血鈣水平，并提高骨礦物質(zhì)密度。在骨組織中，1,25(OH)2D3 在生理劑量濃度下直接影響于骨礦物質(zhì)新陳代謝，促進(jìn)骨基質(zhì)產(chǎn)生和類骨質(zhì)礦化。大用量時(shí)，1,25(OH)2D3 可調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞生成并促進(jìn)骨吸收。血清1,25(OH)2D3 水平可反映機(jī)體內(nèi)活性維生素D 的絕對(duì)含量，但在機(jī)體內(nèi)新陳代謝迅速，半衰期較短（4～6 小時(shí)），且貯存量較低。25(OH)D3作為維生素D 在人體內(nèi)的貯藏形式是衡量人體維生素D 新陳代謝的重要依據(jù)。臨床上，血維生素D3 水平通常通過監(jiān)測(cè)血清25(OH)D3 濃度來(lái)表達(dá)。而食物來(lái)源則僅占人類維生素D 來(lái)源的一小部分，其中80%以上的維生素D 是在陽(yáng)光下暴露在紫外線B 輻射下在皮膚中合成的[22]。

何清華[23]等人經(jīng)研究分析四川高原藏族與平原漢族的維生素D 水平發(fā)現(xiàn)二者維生素D 水平普遍較低，其中高原藏族人群維生素D 缺乏更為明顯。陳思維[24]等人通過調(diào)查分析平均海拔在3300.5 米的剛察縣地區(qū)發(fā)現(xiàn)該地區(qū)維生素D 缺乏，其分析原因高原環(huán)境下機(jī)體代謝會(huì)受到影響,可能影響維生素D 吸收，其他可能因素還包括飲食習(xí)慣、種族差異、生活習(xí)慣等。

4 高原環(huán)境與骨質(zhì)疏松

青藏高原一般海拔在3000～5000 米之間，平均海拔4000 米以上。青藏高原地理環(huán)境的主要特征為：缺氧、氣溫低、氣候干燥、強(qiáng)紫外線、日照時(shí)間長(zhǎng)、晝夜溫差大等。其中，缺氧對(duì)骨骼的發(fā)生發(fā)展影響極大[25]，而缺氧又會(huì)影響骨組織代謝，對(duì)骨骼健康產(chǎn)生的負(fù)面影響極大，破壞了骨形成和骨吸收之間的平衡。

2002 年傅晨[26]等人經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，隨著海拔高度增加，高原居民的骨密度值逐漸降低，且生活在海拔2800 米的高原居民中的年齡<29 歲者及在高原生活時(shí)間<5 年者骨密度的下降現(xiàn)象更為突出。2021 年張文虔等人通過對(duì)西藏拉薩市（海拔3600 米）和日喀則地區(qū)（海拔4300 米）40 歲以上藏族人群進(jìn)行調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)從發(fā)病率來(lái)看，日喀則地區(qū)骨密度異常發(fā)病率高于拉薩地區(qū)，其原因可能在于，日喀則地區(qū)海拔高度要高出拉薩地區(qū)很多，兩地區(qū)皆長(zhǎng)期暴露在低寒缺氧的環(huán)境中，但缺氧程度不同[27]。

此外，另有研究表明，高海拔環(huán)境對(duì)骨質(zhì)疏松癥沒有影響。魏春梅[28]等人通過研究不同海拔高度的漢族圍絕經(jīng)期婦女的骨密度，發(fā)現(xiàn)高海拔地區(qū)圍絕經(jīng)期婦女骨密度與平原地區(qū)無(wú)區(qū)別，但營(yíng)養(yǎng)狀況、生活習(xí)慣等環(huán)境因素作為混雜因素，作者并未將其進(jìn)行處理。

不同的研究通過模擬高原條件表明，低氣壓、低氧等條件對(duì)骨量、骨組織結(jié)構(gòu)及其功能均可造成負(fù)面影響[29-32]。低氧的環(huán)境不僅破壞了骨代謝平衡，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松，而且可能影響骨修復(fù)的效率，骨缺損狀態(tài)下低氧環(huán)境可延遲骨痂重建[33，34]。目前關(guān)于高原環(huán)境下骨質(zhì)疏松的研究基本確定了其存在及相關(guān)病理變化，但關(guān)于其具體發(fā)生機(jī)制尚不明確。

5 基因與骨質(zhì)疏松

雙生子和家系遺傳基因的研究有力證實(shí)了遺傳因素對(duì)骨量有決定性影響，目前發(fā)現(xiàn)并報(bào)道了大量相關(guān)候選基因能影響骨密度（BMD）值，但對(duì)候選基因多態(tài)性位點(diǎn)研究結(jié)果不一致[35]。

維生素D(vitaminD，VD)是一種脂溶性維生素，是重要的骨代謝調(diào)節(jié)激素之一，可調(diào)節(jié)骨鈣的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，功能上可防止佝僂病，最主要的是維生素D3與D2。維生素D 受體(VDR)基因序列上存在多個(gè)內(nèi)切酶酶切位點(diǎn)，證明VDR 基因具有明顯的多態(tài)性，目前研究發(fā)現(xiàn)至少有二十幾個(gè)VDR 多態(tài)性位點(diǎn)。研究較為深入的位點(diǎn)有FokI、BsmI、ApaI、TaqI4 種[36]。VDR 基因目前一直被認(rèn)為是能控制骨量的基因之一，但其多態(tài)性對(duì)骨量和骨密度變化的作用在不同群體中的實(shí)驗(yàn)結(jié)論還具有很大的爭(zhēng)論[37]。這可能與性別、年齡、種族、樣本量、生活環(huán)境等諸多影響因素有關(guān)。

鄭峰[38]等人通過對(duì)青海省人民醫(yī)院的205 例藏族絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松性骨折女性患者以及同期該院體檢的209 例藏族絕經(jīng)后無(wú)骨質(zhì)疏松女性進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)Bsm Ⅰ位點(diǎn)bb 以及Fok Ⅰ位點(diǎn)ff 屬于絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松性骨折的易感基因型。

王琦[39]等人的研究結(jié)果未發(fā)現(xiàn)藏族VDR 基因的BsmI 多態(tài)性與峰值骨量的獲得和骨量丟失速率相關(guān)。但是骨質(zhì)疏松癥受多種因素的影響,Dawson-Hughes 等人[40]的研究顯示低鈣飲食時(shí)BB 基因型鈣吸收較少,這表明VDR 基因?qū)橇康挠绊懯艿搅似渌蛩氐挠绊慬41，42]。為確定VDR 基因是否為骨質(zhì)疏松發(fā)生的易感基因,尚需測(cè)定各種族人群的更大規(guī)模樣本以及綜合考慮諸多混雜因素的協(xié)同作用。

規(guī)范攝入適量鈣與維生素D為骨健康的保護(hù)因素，高原缺氧環(huán)境為骨骼健康的危險(xiǎn)因素，相關(guān)研究表明，西藏藏族人群的蛋白質(zhì)及鈣攝入相對(duì)充足，但維生素D 尤其缺乏。因此可以對(duì)骨量異常的人群進(jìn)行維生素D 的定期監(jiān)測(cè)[43]。VDR 基因多態(tài)性對(duì)骨密度值的影響在西藏藏族人群中尚缺乏大樣本研究數(shù)據(jù)支持。

【參考文獻(xiàn)】（略）