金 燕,鄭 鵬 綜述,周澤芳審校

1.重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,重慶 400016;2.重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院第一分院神經(jīng)內(nèi)科,重慶 400015

腦血管疾病位居中國成人死亡原因的首位,在農(nóng)村及城鎮(zhèn)的死亡構(gòu)成比中分別占第2位和第3位,缺血性卒中具有高發(fā)病率、高致殘率、高病死率及高復發(fā)率的特點[1],而動脈粥樣硬化在缺血性卒中中占有重要地位,且與該病復發(fā)高風險相關[2],大血管閉塞導致的缺血性卒中病情重、預后差,給個人、家庭和社會帶來沉重的負擔。在卒中發(fā)生后,盡早識別及積極的血管再通治療十分重要,目前對卒中病情識別和評估主要是在疾病發(fā)生后的病史詢問、體格檢查及頭顱影像學檢查[3],還沒有找到可快速測定、普遍適用的靈敏度高的生化指標用于缺血性卒中的診治。

紅細胞分布寬度(RDW)可反映紅細胞大小分布范圍,既往主要用于輔助缺鐵性貧血、β-珠蛋白生成障礙性貧血的診斷及鑒別[4],近年來更多研究關注到RDW在白血病、淋巴瘤等血液疾病中的診斷、分型及預后評估價值[5-6],還可單獨預測疾病的發(fā)生及死亡,對患者短期及長期的臨床結(jié)局都有預測價值[7]。近年來,越來越多的研究發(fā)現(xiàn)RDW在缺血性卒中患者中的應用價值,尤其是在動脈粥樣硬化性缺血性卒中及血管再灌注中的作用[7-11]。在此,本文主要對RDW在動脈粥樣硬化性狹窄及缺血性卒中中的研究現(xiàn)狀進行綜述。

1 RDW與缺血性卒中的發(fā)生、預后相關

1.1RDW與缺血性卒中的發(fā)病、復發(fā)率及死亡有關 RDW與卒中發(fā)生獨立相關[7,9,11],Meta分析結(jié)果顯示,腦卒中患者RDW水平明顯高于非腦卒中患者,較高的RDW水平與卒中,特別是缺血性卒中的風險增加相關(HR=1.34,95%CI1.1～1.54,P<0.001)[8-9],對接受冠狀動脈搭橋術后的患者,術前高RDW是術后發(fā)生缺血性卒中的獨立風險因素[OR=1.02,95%CI1.01～1.049,曲線下面積(AUC)為0.696],RDW對術后缺血性卒中發(fā)生的預測價值優(yōu)于中性粒細胞與淋巴細胞比值(OR=1.62,95%CI1.15～2.35,AUC為0.684)。在無冠狀動脈事件和卒中史人群的前瞻性研究中,高RDW也與缺血性腦卒中發(fā)生率增加相關(95%CI1.10～1.58,P<0.05),頸動脈內(nèi)膜增厚和斑塊形成與RDW有關(P<0.05),推測動脈硬化可能是RDW和缺血性卒中之間的一個關鍵點[10]。高RDW也是兒童發(fā)生急性缺血性卒中的危險因素,與大血管、小血管亞型缺血性卒中有關,內(nèi)皮系統(tǒng)紊亂所致的異常血流模式或缺氧損傷,炎癥細胞因子的表達可能與高RDW和缺血性卒中發(fā)生相關[11]。RDW與小動脈閉塞型卒中復發(fā)相關,卒中患者3個月時,RDW每增加1%,復發(fā)的風險增加5.1%,在12個月的隨訪中,RDW標準差每增加1個單位,復發(fā)的風險增加3.4%[12]。在<70.1歲的患者中,較高的RDW與卒中患者全因死亡率增加相關,RDW對卒中后30 d死亡率的預測拐點為16.7%,RDW<16.7%時,與患者卒中后30 d死亡率存在非線性關系(OR=1.14,95%CI1.07～1.21,P<0.000 1)[13]。有研究發(fā)現(xiàn),卒中后死亡患者在第1周表現(xiàn)出更高的RDW、更高的丙二醛水平和更高的腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平,而且RDW與丙二醛、TNF-α水平呈正相關,推測更高的氧化狀態(tài)和炎癥狀態(tài)可能與腦梗死患者死亡率和RDW有關[14]。

1.2RDW與缺血性卒中的早期診斷 有研究表明,缺血性卒中患者的RDW與健康者比較,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)[15],VAY等[16]發(fā)現(xiàn)RDW是隱源性卒中唯一獨立預測因子,這與貧血、炎癥及脂質(zhì)等影響因素無關,當RDW>14%時,隱源性卒中發(fā)生率可能增加2.5倍。另外,缺血性卒中患者的RDW明顯高于癲癇和多發(fā)性硬化等疾病患者,證明RDW可能有助于區(qū)分有卒中癥狀與類似卒中發(fā)作。當RDW為14.05%時,區(qū)分青年卒中與類卒中的靈敏度為74%,特異度為88%[17]。Meta分析也支持RDW對缺血性卒中的早期診斷價值[18],而且與假卒中相比,在卒中發(fā)病初期頭部CT正常的患者RDW升高,可能為建議這部分患者盡早完善頭部磁共振檢查明確及排除卒中提供了依據(jù)[17]。

1.3RDW對缺血性卒中嚴重程度的評估 在發(fā)病24 h內(nèi)的急性缺血性卒中患者中,MOHINDRA等[19]發(fā)現(xiàn)RDW隨著昏迷評分和神經(jīng)功能損傷評分的嚴重程度增加而增加,RDW與卒中嚴重程度相關,RDW可能是急性缺血性卒中嚴重程度的潛在預測因子;HONG等[20]以48 h內(nèi)的缺血性卒中患者為研究對象,發(fā)現(xiàn)神經(jīng)功能損傷程度與RDW的分級呈正相關,且獨立于其他混雜風險因素,而且神經(jīng)功能損傷與紅細胞沉降率、白細胞計數(shù)和中性粒細胞有關,表明炎癥反應與RDW和神經(jīng)元損傷密切相關。此外,未接受再灌注治療的急性缺血性卒中患者,RDW與出血轉(zhuǎn)化呈劑量效應關系,再灌注治療后急性缺血性卒中患者RDW與出血轉(zhuǎn)化的相關性減弱,可能是再灌注治療對出血轉(zhuǎn)化的強大作用弱化了二者之間的關系[21]。在WANG等[22]的前瞻性研究中,入院時RDW可預測缺血性卒中患者3個月后不良功能和死亡率,死亡率和改良的Rankin量表(mRS)評分、RDW呈正相關,當RDW≥14.0%時,功能不良的比例更高。

綜上所述,RDW與缺血性卒中的發(fā)生、復發(fā)、嚴重程度及預后相關,現(xiàn)有研究仍支持氧化損傷和炎癥細胞因子可解釋二者之間的相關性。

2 RDW在腦血管再通治療中的應用

2.1RDW對腦血管再通治療后的神經(jīng)功能預后評估 少數(shù)研究表明,RDW與靜脈溶栓后患者神經(jīng)功能受損嚴重程度、生活質(zhì)量評分、住院時間及出血轉(zhuǎn)化無相關性,不能預測卒中患者靜脈溶栓后神經(jīng)功能損傷和預后[22-23],但更多的研究證明RDW對血管再通治療預后有預測作用。HE等[24]通過對患者靜脈溶栓期內(nèi)不同時間節(jié)點RDW檢測,發(fā)現(xiàn)在溶栓前、溶栓后24、48、72 h RDW可預測患者7 d內(nèi)出血轉(zhuǎn)化及3個月卒中復發(fā)的概率,72 h高RDW對于上述臨床結(jié)局的預測價值最強。FAN等[25]的研究表明,RDW每增加1%,出血轉(zhuǎn)化的風險增加1.5倍。在血管再通急性缺血性卒中患者中,治療前RDW對卒中后不良功能也具有預測價值,RDW與短期mRS評分呈正相關(OR=3.369,95%CI2.214～5.125),預測短期不良功能結(jié)果的RDW最佳臨界值為12.8%,其AUC為0.818(95%CI0.761～0.876),RDW對男性患者預測價值高于女性[26]。Meta分析結(jié)果顯示,基線RDW與行靜脈溶栓治療的急性缺血性卒中患者1年臨床轉(zhuǎn)歸無關,但可作為溶栓后患者死亡風險標志[23]。

2.2RDW與患者血管內(nèi)治療后病死率相關 與YE等[23]的研究一致,WANG等[27]對前循環(huán)急性腦梗死患者行血管介入治療后隨訪,RDW與卒中1年后臨床結(jié)局相關,與美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表評分結(jié)合可提高對卒中1年后不良臨床結(jié)局的預測價值,RDW預測病死率的最佳臨界值為13.05%(AUC為0.806;95%CI0.709～0.902,P<0.001),靈敏度為93.1%,特異度為60.3%。在行溶栓治療的腦卒中患者的第1個月單因素與生存分析中發(fā)現(xiàn),RDW每增加1%,風險比為1.16,患者發(fā)生缺血性卒中后1年內(nèi)死亡的95%CI為1.06～1.23,在逐步調(diào)整全血細胞計數(shù)參數(shù)、基線臨床變量、卒中后早期感染相關變量后,RDW仍然是1年死亡預測因子,特別是在年齡>75歲的患者和早期腦卒中后感染患者中,而且這種預測作用與缺血性卒中的臨床和影像學病變或溶栓后的早期反應無關[28]。

在目前的研究中,RDW是急性缺血性卒中患者血管內(nèi)再通治療預后的簡單、可靠、易獲得的預測指標,但沒有明確闡述二者之間的機制,RDW預測的最佳臨界值在各研究中也未統(tǒng)一,可以明確的是,再灌注后出血轉(zhuǎn)化本質(zhì)上是血腦屏障遭到破壞,血細胞通過血管滲出到腦梗死區(qū)域刺激相應的神經(jīng)組織,缺氧、氧化損傷及再灌注治療本身均可引起血腦屏障損傷,氧化應激及其所誘導的炎癥反應對紅細胞生成和大小有調(diào)控作用[24-26]。為此,筆者有理由認為氧化損傷和炎癥狀態(tài)是RDW與再灌注治療之間的關聯(lián),但還需更多研究闡明其機制。

3 RDW與腦動脈粥樣硬化的關系

動脈粥樣硬化可能與RDW和缺血性卒中有關[10],在缺血性卒中患者中,經(jīng)頸動脈彩超檢查,研究者發(fā)現(xiàn)頸動脈內(nèi)中膜增厚及頸動脈粥樣斑塊可被RDW預測[29-30]。代謝綜合征患者的RDW與頸動脈內(nèi)中膜增厚呈正相關,RDW變化1%,頸動脈內(nèi)中膜厚度增加約0.5 mm[30],有研究還在普通人群中觀察到RDW與斑塊總面積增加有關,RDW每增加1%,斑塊總面積增加0.6 mm2[31],這種關系獨立于傳統(tǒng)動脈粥樣硬化的危險因素。CROMBAG等[32]通過頸動脈MRI檢查,發(fā)現(xiàn)斑塊內(nèi)出血與頸動脈狹窄有關,血流剪切力在其中起主要作用,斑塊內(nèi)出血也與頸動脈粥樣硬化斑塊表面鈣化獨立相關[33]。RDW與動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展之間的聯(lián)系可被紅細胞膜膽固醇水平、血紅蛋白、血紅素、鐵和磷脂在動脈粥樣硬化中的作用解釋[34]。但RDW與動脈粥樣硬化之間的機制十分復雜,在最新的研究中,紅細胞通過與血流相互作用,產(chǎn)生紅細胞膜及血紅蛋白氧化產(chǎn)物等,在損傷血管內(nèi)皮細胞、誘發(fā)血管壁炎癥反應、氧化損傷、斑塊破裂出血中發(fā)揮重要作用,RDW受炎癥狀態(tài)和氧化應激影響,這為二者之間的聯(lián)系提供了理論依據(jù)[35-36]。

4 RDW與腦動脈粥樣硬化的相關機制

4.1RDW與血流動力學在動脈粥樣硬化中的作用 在一項通過磁共振成像對血流模式的分析中發(fā)現(xiàn),紅細胞大小改變血液的流動模式,血流紊亂增加血細胞和血管壁之間的相互作用,這種相互作用誘導內(nèi)皮細胞的變化促進動脈粥樣硬化發(fā)生[37];異常的血流模式誘發(fā)的炎癥相關基因表達[如血管細胞黏附因子1(VCAM-1)、細胞間黏附分子-1]可增加巨噬細胞與內(nèi)皮之間的相互作用,也可促進白細胞、血小板與內(nèi)皮細胞的相互作用,以此推進動脈粥樣硬化的發(fā)生,高RDW改變血流模式,誘導動脈粥樣硬化的機制可解釋RDW對動脈粥樣硬化的預測作用[37]。在分離的人冠狀動脈和小鼠頸動脈中發(fā)現(xiàn)血流紊亂部位有大量紅細胞沉著[38-39],來源紅細胞的鐵在斷裂動脈腔內(nèi)連續(xù)累積,被認為是早期內(nèi)膜損傷機制。內(nèi)膜損傷的發(fā)生與內(nèi)膜下出血、內(nèi)皮VCAM-1表達的增加及脂質(zhì)條紋出現(xiàn)有關,其機制均與內(nèi)皮破裂部位ly6g+中性粒細胞的積累有關,VCAM-1的表達與受傷內(nèi)膜的增厚程度呈正比,表明當局部血流動力學不穩(wěn)定時,紅細胞聚集在血管內(nèi)皮處,損傷內(nèi)皮細胞并促進其他血細胞參與到動脈粥樣硬化的炎癥反應中;同時,內(nèi)膜下間隙中紅細胞膜的脂質(zhì)載荷可以產(chǎn)生蠟質(zhì)和膽固醇晶體,激活炎癥小體,并誘導細胞黏附分子的表達在斑塊破裂中起作用[38],這些病理過程也被證實是由血流動力學應力引起的。

4.2RDW與紅細胞膜在動脈粥樣硬化中的作用 紅細胞膜上磷脂酰絲氨酸暴露程度隨著細胞老化而增加,紅細胞膜外化的磷脂酰絲氨酸有助于紅細胞與血管內(nèi)皮結(jié)合,導致潛在的動脈粥樣硬化[40],研究表明,高膽固醇血癥患者有更多的紅細胞增生問題,而且高膽固醇血癥患者紅細胞磷脂酰絲氨酸外化百分比更高,降脂治療并不能改變高膽固醇血癥患者紅細胞增多的情況,高水平的紅細胞增生和紅細胞與內(nèi)皮細胞的黏附可能發(fā)展為動脈粥樣硬化,增多的紅細胞大小不一引起RDW發(fā)生變化[40-41]。

紅細胞膜上膽固醇水平升高可引起更大的紅細胞更新和RDW升高[34],而且早前就有研究發(fā)現(xiàn),在人類冠狀動脈病變斑塊壞死核心的紅細胞膜可為破裂斑塊提供豐富的游離膽固醇,導致斑塊壞死核心擴大,其可能參與到斑塊不穩(wěn)定中[42-43]。在動物實驗中,高脂飲食后兔的紅細胞膜上膽固醇水平升高,相比正常飲食兔子,高脂飲食150 d后兔子的平均動脈粥樣硬化斑塊面積為(0.39±0.03)mm2,占動脈粥樣硬化斑塊總面積的(47±2)%,脂質(zhì)核大小也與紅細胞膽固醇水平有關,高脂飲食組斑塊內(nèi)紅細胞膜覆蓋總脂質(zhì)核心面積的(12±1)%,在他汀藥物治療后,脂質(zhì)核心變小,紅細胞膜上膽固醇水平也減少[44],據(jù)此得出紅細胞膜上膽固醇為斑塊生長提供豐富脂質(zhì)的結(jié)論。此外,血清中膽固醇水平與紅細胞膜上膽固醇水平呈正相關,紅細胞膜上膽固醇水平也是維持紅細胞膜穩(wěn)定性的重要因素,細胞膜變形能力發(fā)生障礙時,其通過斑塊中新生血管時容易被破壞,促進動脈粥樣硬化進展[38,45]。

紅細胞膜和鈣化的區(qū)域在所有血管組織類型中最常見,表明紅細胞膜在斑塊鈣化中起主要作用[46],體外實驗證實,溶解的紅細胞膜對鈣化的促進程度與NO供體DETA-NO相似,而精氨酸酶-1通過增加NO的生物利用度進一步增強其促骨作用,經(jīng)NO清除劑處理或抑制NO合酶或NO受體可溶性鳥苷酸環(huán)化酶處理后,人動脈平滑肌細胞的紅細胞膜骨誘導作用減弱,推測在動脈粥樣硬化病變的高度氧化環(huán)境中,因為機械、滲透或其他局部壓力,導致紅細胞脆性和裂解易感性的增加,紅細胞迅速溶解,紅細胞膜溶解后局部釋放NO,NO可以通過激活sGC、釋放cGMP和激活PKG,以及隨后的RUNX2磷酸化和分化成成骨細胞發(fā)揮作用,使得平滑肌細胞成骨分化和鈣沉積,從而在晚期動脈粥樣硬化進展中發(fā)揮作用[47]。RDW受維生素D、C反應蛋白、白細胞介素(IL)-6、IL-1β和TNF-α水平影響,維生素D缺乏、礦物質(zhì)代謝異常被認為與動脈粥樣硬化的發(fā)展有關,而血管中被動、直接的磷酸鈣沉淀是其機制之一[35,47]。

4.3RDW與血紅蛋白在動脈粥樣硬化中的作用 血紅蛋白是人體的載氧體,為動脈粥樣硬化氧化損傷提供豐富的活性氧[48],在人腦動脈粥樣硬化破裂的斑塊中,氧化的血紅蛋白和鐵基血紅蛋白的多肽誘導肌動蛋白細胞骨架重新排列,降低內(nèi)皮細胞的連接阻力,破壞內(nèi)皮細胞的完整性,促進炎癥細胞與內(nèi)皮細胞的黏附性;血紅蛋白的多肽反應激活核因子-κβ轉(zhuǎn)錄因子表達,誘導IL-1β、TNF-α、核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3和半胱氨酸天冬酶-1等炎癥基因的表達,促進血管壁炎癥反應,加速動脈粥樣硬化的進展和破裂[49]。紅細胞通過受損內(nèi)皮及紅細胞吞噬作用促進血紅蛋白自動氧化和鐵介導的非酶促及酶促反應產(chǎn)生活性氧,而谷胱甘肽恢復蛋白的表達減少,使得紅細胞脂質(zhì)過氧化增加,紅細胞過早老化,促進巨噬細胞鐵死亡,導致M2型巨噬細胞中谷胱甘肽過氧化物酶4減少和脂質(zhì)過氧化終產(chǎn)物丙二醛的形成增加,使動脈粥樣硬化斑塊壞死核心區(qū)擴大,纖維帽面積和病變膠原水平減少,增加斑塊破裂引起并發(fā)癥的風險[39];在斑塊內(nèi)出血的高氧環(huán)境中,血紅蛋白被氧化,釋放的血紅素和鐵基血紅蛋白(FHb)通過誘導低密度脂蛋白、斑塊脂質(zhì)過氧化和隨后的細胞死亡參與動脈粥樣硬化的進展[39,48];FHb還可抑制核因子-κB受體活化因子相互作用及其隨后的信號通路,阻止破骨細胞從巨噬細胞分化,導致血管壁的礦物質(zhì)吸收不足,阻斷脈管系統(tǒng)中的內(nèi)源性鈣再吸收能力,使斑塊容易破裂[50]。紅細胞是斑塊內(nèi)出血的主要成分,這些研究也為斑塊內(nèi)出血是動脈粥樣硬化斑塊破裂及血栓形成的主要決定因素提供依據(jù)。α1微球蛋白可通過減少對紅細胞膜的氧化損傷,減少紅細胞的溶解,抑制血紅蛋白和斑塊脂質(zhì)的氧化,減緩動脈粥樣硬化斑塊的進展[48]。鐵死亡抑制劑LiProx-1可以降低內(nèi)皮細胞通透性,減少紅細胞對血管內(nèi)皮的浸潤,減少因?qū)t細胞吞噬作用誘導的巨噬細胞的死亡來改善動脈粥樣斑塊形成,有望成為抗動脈粥樣硬化的新選擇[50]。

動脈粥樣硬化發(fā)展過程中的慢性炎癥狀態(tài)和氧化損傷通過調(diào)節(jié)紅細胞生成改變RDW[36],RDW隨著時間的推移、壞死核心區(qū)擴大及整體膠原蛋白水平降低而增加[34,39]。RDW不是直接導致動脈粥樣硬化的病因,在動脈粥樣硬化的復雜病理進程中,RDW通過影響血流模式、紅細胞膜變化、血紅蛋白及氧化產(chǎn)物等介導的氧化損傷及炎癥反應途徑與動脈粥樣硬化關聯(lián),是作為各種因素介導的綜合效應,基于此,RDW作為動脈粥樣硬化的預測指標值得被認可。

5 總結(jié)與展望

動脈粥樣硬化可以解釋RDW在心血管疾病發(fā)病率和死亡率之間的關系[31],動脈粥樣硬化也是缺血性卒中的主要原因,明確動脈粥樣硬化的病變程度對于缺血性卒中的預防和治療有重要價值?，F(xiàn)有研究認為高RDW可反映血流模式紊亂,紅細胞沉積在血管壁可觸發(fā)血管內(nèi)皮細胞與血細胞的炎癥反應[37],紅細胞膜上磷絲氨酸暴露更有利于紅細胞和血管內(nèi)皮的相互作用,局部炎癥和氧化損傷破壞紅細胞,裂解的紅細胞膜為動脈粥樣硬化提供豐富脂質(zhì),在促進斑塊鈣化方面亦發(fā)揮重要作用,紅細胞裂解后氧化的血紅蛋白和鐵基血紅蛋白多肽,鐵死亡介導的氧化應激和炎癥反應可加速動脈粥樣硬化的進展和破裂,鐵死亡抑制劑及α1微球蛋白通過減輕氧化損傷和炎癥反應發(fā)揮抗動脈粥樣硬化,這已經(jīng)成為新的研究熱點[48,50],在抗動脈粥樣硬化應用中未來可期。RDW是血常規(guī)中一項廉價、簡單、易獲得的指標,越來越多的研究證實RDW與呼吸系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、腸道疾病和腫瘤的相關性,其臨床意義不應僅限于貧血的診斷,在缺血性卒中中,RDW可以作為其發(fā)生、診斷、復發(fā)、嚴重程度和死亡的標志物[9,19],也可作為動脈粥樣硬化嚴重程度的預測因子[31,34],但目前的研究以回顧性為主,而且沒有闡明RDW與缺血性卒中的相關機制,氧化損傷、炎癥細胞因子、微循環(huán)障礙可能是二者之間的關聯(lián),筆者也傾向于認為RDW對疾病的作用是由一些其他因素介導的,RDW是這些因素的綜合效應,且相對于炎癥因子等其他檢驗指標,RDW具有廉價、簡單、安全的特點,能夠表觀多個因子的綜合作用,可通過這項指標輔助判斷哪些患者需進行動脈粥樣硬化相關檢查,從而進一步評估腦血管的情況,RDW具有疾病診斷、預測和治療決策支持的重要潛在價值,對于指導卒中預防及血管再通治療預后評估十分重要。當然RDW作為疾病直接診斷依據(jù)還需更大樣本、多中心研究證實,更多關于RDW在卒中預防、預后相關價值等值得深入研究以期更好地幫助臨床醫(yī)生對卒中疾病的預防、診療和管理,確定最佳治療方案。