潘可　覃亞倫

關(guān)鍵詞：驅(qū)動(dòng)通路；泛癌；基因集；調(diào)和平均數(shù)；粒子群優(yōu)化；元啟發(fā)式

中圖分類(lèi)號(hào)：TP301 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1009-3044（2023）20-0023-05

0引言

癌癥是一種復(fù)雜的疾病，其發(fā)病機(jī)制涉及分子水平上的多種因素。因此，從分子層面深入認(rèn)識(shí)癌癥的發(fā)生發(fā)展過(guò)程，對(duì)于提高癌癥的診斷、治療和藥物設(shè)計(jì)等方面的水平具有重要的意義。隨著深度測(cè)序技術(shù)的飛速發(fā)展，科研人員開(kāi)展了癌癥基因組圖譜計(jì)劃[1]、國(guó)際腫瘤基因組協(xié)作組[2]等大型癌癥基因組計(jì)劃，獲得了海量的癌癥數(shù)據(jù)。如何利用這些數(shù)據(jù)來(lái)有效地識(shí)別出促進(jìn)癌癥發(fā)展的驅(qū)動(dòng)基因，已成為生物信息學(xué)中至關(guān)重要的挑戰(zhàn)之一。早期的研究主要致力于識(shí)別單個(gè)驅(qū)動(dòng)基因[3-4]，然而由于癌癥基因組具有突變異質(zhì)性[3-5]，這類(lèi)方法的識(shí)別效果并不理想。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，癌癥發(fā)生的標(biāo)靶信號(hào)與信號(hào)通路的調(diào)控是由多個(gè)驅(qū)動(dòng)基因共同作用的結(jié)果，驅(qū)動(dòng)通路中任何一個(gè)驅(qū)動(dòng)基因發(fā)生突變均會(huì)導(dǎo)致通路失調(diào)，從而引發(fā)癌癥[6]。因此，在通路水平上分析突變，識(shí)別靶向同一通路的基因集合，對(duì)于揭示異質(zhì)性模式和理解癌癥形成更具有生物學(xué)意義[7]。驅(qū)動(dòng)通路識(shí)別問(wèn)題可從單癌和泛癌兩個(gè)層面來(lái)研究[8-11]，論文主要關(guān)注泛癌驅(qū)動(dòng)通路識(shí)別問(wèn)題。

識(shí)別不同癌癥之間的公共驅(qū)動(dòng)通路是揭開(kāi)癌癥奧秘的重要問(wèn)題之一，也是研制靶向多種癌癥的藥物的關(guān)鍵所在。近年來(lái)，這一問(wèn)題已取得一定的研究進(jìn)展。2017年，Zhang等人[11]提出了ComMDP和SpeMDP兩種數(shù)學(xué)規(guī)劃模型，分別用于從頭識(shí)別不同癌癥的共同及特有驅(qū)動(dòng)基因集。2021年，Wu[12]等人基于人類(lèi)蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)和泛癌體細(xì)胞突變數(shù)據(jù)，提出了一種新的驅(qū)動(dòng)模塊識(shí)別方法ECSWalk，以解決突變基因異質(zhì)性問(wèn)題，提高驅(qū)動(dòng)模塊檢測(cè)的準(zhǔn)確性。同年，Wu[13]等人對(duì)R種癌癥的公共驅(qū)動(dòng)模塊識(shí)別問(wèn)題進(jìn)行研究，提出了一種癌癥公共驅(qū)動(dòng)模塊識(shí)別模型，并設(shè)計(jì)求解該模型的識(shí)別方法IDM-SPS。上述方法中，大多數(shù)使用了基因相互作用網(wǎng)絡(luò)、蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)或已知通路信息等先驗(yàn)知識(shí)[12-13]，由于目前先驗(yàn)知識(shí)仍然很不完整[8]，使用先驗(yàn)知識(shí)來(lái)識(shí)別可能會(huì)阻礙發(fā)現(xiàn)新的突變基因組合。ComMDP算法利用驅(qū)動(dòng)通路的高覆蓋和高互斥特性，首先嘗試從頭識(shí)別方法來(lái)探測(cè)多種癌癥間的公共驅(qū)動(dòng)通路，獲得了若干具有生物學(xué)意義的驅(qū)動(dòng)通路[11]。它將用于單一癌癥的最大權(quán)重子矩陣問(wèn)題[9]擴(kuò)展到多種癌癥問(wèn)題求解，即試圖找到一個(gè)使每種癌癥對(duì)應(yīng)的權(quán)重和最大化的基因集。然而，由于不同癌癥的樣本數(shù)量差異很大，絕對(duì)權(quán)重值可能反映了完全相反的突變狀況，同時(shí)權(quán)重累加和最大不能確保各權(quán)重都最大。針對(duì)這個(gè)問(wèn)題，論文提出了一種基于相對(duì)權(quán)重值和調(diào)和平均數(shù)的新模型CDP（common drive path?way），并設(shè)計(jì)求解該模型的粒子群優(yōu)化算法P-CDP。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，識(shí)別準(zhǔn)確度主要受到模型的影響，基于模型CDP的識(shí)別方法能夠獲得較基于ComMDP方法更高的識(shí)別準(zhǔn)確度；提出的粒子群優(yōu)化算法在求解大規(guī)模問(wèn)題時(shí)仍具有較好的性能；與ComMDP方法相比，論文提出的識(shí)別方法能夠識(shí)別出被ComMDP方法遺漏且具有生物學(xué)意義的驅(qū)動(dòng)通路。

1 符號(hào)定義及問(wèn)題模型

3.2 CB 數(shù)據(jù)集

在表2中，基于COADREAD和BLCA樣本，針對(duì)參數(shù)k 設(shè)置了8組實(shí)驗(yàn)（3 ≤ k ≤ 10） 。表中字母C和P 分別表示算法ComMDP和P-CDP，后續(xù)表均以此方式表示。

如表2所示，P-CDP方法識(shí)別的基因集W?函數(shù)值較ComMDP方法識(shí)別的基因集W?函數(shù)值要大。P-CDP 方法共識(shí)別12個(gè)基因TP53， HCN1， APC， IFNA6， RB1， POLB， CTNNB1， HRAS， TGFBR2， CHD1， MAP3K1，C10orf71（ 加粗基因表示僅被P-CDP方法識(shí)別），其中4個(gè)基因未被ComMDP方法所識(shí)別。ComMDP算法識(shí)別的基因涉及6 個(gè)信號(hào)通路：viral carcinogenesis 通路[17] （HRAS， RB1， CCND1）， PI3K-Akt signaling pathway 通路[18] （IFNA6， HRAS， EPHA2， CCND1）， thyroid hormonesignaling pathway通路[19] （HRAS， CTNNB1， CCND1）， sig?naling pathways regulating pluripotency of stem cells 通路 [20] （APC， HRAS， CTNNB1）， FoxO signaling pathway通路[21] （HRAS， CCND1， TGFBR2） 和hippo signaling path?way通路[22] （TGFBR2， APC， CTNNB1， CCND1）。P-CDP 方法能夠識(shí)別出富集在前3 個(gè)通路的新基因：viralcarcinogenesis [17] （TP53， HRAS， RB1， POLB），PI3K-Aktsignaling pathway 通路[18] （TP53， IFNA6， HRAS）， thyroidhormone signaling pathway通路[19] （TP53， HRAS， CTNNB1），且其識(shí)別的基因還富集在一個(gè)重要的致癌通路MAPK signaling pathway[23] （TP53， HRAS， TGFBR2，MAP3K1）。由于P 值均小于0.0001，因此在不同k 取值下識(shí)別的基因集均具有統(tǒng)計(jì)顯著性。

3.3 CBB數(shù)據(jù)集

將BRCA 樣本整合至CB 數(shù)據(jù)集構(gòu)建CBB 數(shù)據(jù)集，針對(duì)k 的不同取值識(shí)別公共驅(qū)動(dòng)基因集。識(shí)別結(jié)果如表3所示，與ComMDP方法獲得的基因集相比，P-CDP方法獲得的基因集仍然均具有較大的W?函數(shù)值。P-CDP 方法總共識(shí)別12 個(gè)基因TP53， GATA3， CDH1， MTAP， MAP3K1， HCN1， SDK1， MAGEL2， PIK3R1， DBIL5P， BRCA2， MLL2，其中5 個(gè)基因未被ComMDP方法所識(shí)別。ComMDP方法識(shí)的基因涉及5 個(gè)重要的信號(hào)通路：apoptosis通路 [24] （TP53， PIK3CA），PI3K-Akt signaling pathway 通路[18] （TP53， PIK3CA，TNXB）， neurotrophin signaling pathway 通路[25] （TP53，PIK3CA， MAP3K1）， bacterial invasion of epithelial cells 通路[26] （PIK3CA， CDH1） 和 MAPK signaling pathway通路[23] （TP53， MAP3K1， NF1）。P-CDP方法能夠識(shí)別富集在前4 個(gè)信號(hào)通路上的新基因：apoptosis 通路 [24]（TP53， PIK3R1）， PI3K-Akt signaling pathway 通路[18]（TP53， PIK3R1）， neurotrophin signaling pathway 通路[25]（TP53， PIK3R1， MAP3K1）， bacterial invasion of epithe?lial cells 通路[26] （PIK3R1， CDH1）。由于P 值均小于0.0001，因此在不同k 取值下識(shí)別的基因集均具有統(tǒng)計(jì)顯著性。

基于上述實(shí)驗(yàn)，P-CDP方法共識(shí)別出11個(gè)Com?MDP 方法未識(shí)別的基因：POLB， MTAP， SDK1， PIK3R1， DBIL5P， MLL2， CHKB， GPS2， NFE2L2， CABLES1 和ATM。其中4 個(gè)基因（POLB，PIK3R1， CHKB， ATM） 參與了8個(gè)重要通路，5個(gè)基因（MTAP，MLL2，GPS2， NFE2L2， CABLES1） 已被證實(shí)與多種癌癥的發(fā)病相關(guān)。例如，甲基硫代腺苷磷酸化酶MTAP是一種經(jīng)常被p16編碼的基因，在不同類(lèi)型的腫瘤中，MTAP 缺失與腫瘤侵襲性增加和預(yù)后不良有關(guān)；賴(lài)氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶KMT2D（也稱(chēng)為MLL2） 是最常見(jiàn)的突變基因之一，其突變可能會(huì)通過(guò)擾動(dòng)控制B細(xì)胞激活通路的抑癌基因的表達(dá)來(lái)促進(jìn)惡性增生；GPS2 參與增殖、凋亡、DNA修復(fù)等許多生理和病理過(guò)程，在脂肪肉瘤中起著抑癌作用；NFE2L2 也稱(chēng)為NRF2，是常見(jiàn)的抑癌基因之一，NRF2的激活會(huì)加快癌細(xì)胞的增殖和生長(zhǎng)；CABLES1 是新型垂體腫瘤易感基因，參與腎上腺垂體負(fù)反饋細(xì)胞周期調(diào)節(jié)。

4 結(jié)論

識(shí)別跨多種類(lèi)型癌癥的公共驅(qū)動(dòng)通路是一項(xiàng)極其重要的任務(wù)。論文對(duì)這一問(wèn)題進(jìn)行了深入研究，并取得了兩項(xiàng)重要成果：首先，提出了一種改進(jìn)的數(shù)學(xué)模型，能夠從頭開(kāi)始識(shí)別多種癌癥類(lèi)型之間的公共驅(qū)動(dòng)基因集。該模型采用相對(duì)權(quán)重值代替絕對(duì)權(quán)重值，避免了大樣本量癌癥對(duì)權(quán)重值的決定作用，并引入調(diào)和平均數(shù)，使各矩陣平均權(quán)重值較高且差距較小。其次，通過(guò)引入一種短粒子編碼方式，提出了一種求解該模型的粒子群優(yōu)化算法 P-CDP。

利用模擬數(shù)據(jù)和真實(shí)的生物數(shù)據(jù)對(duì)提出的粒子群優(yōu)化算法進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)測(cè)試。結(jié)果表明，該算法在求解大規(guī)模問(wèn)題時(shí)仍具有較好的性能。論文對(duì)比分析了ComMDP和P-CDP兩種方法的識(shí)別性能，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，P-CDP方法能夠識(shí)別出未被ComMDP方法識(shí)別的重要基因。首先，對(duì)于ComMDP方法識(shí)別的基因所富集的生物通路，算法P-CDP可以識(shí)別出富集于這些通路中的新基因；其次，算法P-CDP識(shí)別的基因還富集于其他重要的癌癥相關(guān)生物通路；最后，算法PCDP能夠識(shí)別出在癌癥形成和發(fā)展中起至關(guān)重要作用的基因。

綜上所述，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，P-CDP能夠成功地識(shí)別出ComMDP所忽略的一些具有重要生物學(xué)意義的驅(qū)動(dòng)通路。因此，它有可能成為一種有效的補(bǔ)充工具，幫助我們更好地識(shí)別癌癥通路。