吳棟杰，楊美紅

（1.柳州市中醫(yī)醫(yī)院皮膚科，廣西 柳州，545001；2.廣西醫(yī)科大學(xué)附屬柳州市人民醫(yī)院皮膚科，廣西 柳州，545001）

黃褐斑（melasma）是由遺傳、日光照射、性激素水平變化、黑素合成增加、皮損處血管增生、炎癥反應(yīng)及皮膚屏障受損[1]等因素導(dǎo)致的顏面部出現(xiàn)黃褐色的色素沉著斑，對(duì)稱分布于兩側(cè)臉頰，亦稱蝴蝶斑。據(jù)報(bào)道，亞洲育齡期女性黃褐斑的發(fā)病率高達(dá)30%[2]。該病病程長，治療困難，易復(fù)發(fā)，治愈率低等特點(diǎn)，給患者生理和心理上產(chǎn)生了巨大影響。目前臨床上治療黃褐斑的主要方法有外用脫色劑、遮光劑防曬，大劑量服用維生素、谷胱甘肽，以及中醫(yī)治療、物理治療、化學(xué)治療等。目前臨床上治療黃褐斑往往選擇聯(lián)合多種方法治療，但聯(lián)合治療費(fèi)用高、過程繁瑣，患者接受度低，為提高患者治療的積極性及依從性，本研究擬選用目前臨床上常用的四種治療方法作為單一手段對(duì)黃褐斑進(jìn)行治療，探討各種治療方法的臨床療效以及安全性，為臨床治療提供參考?，F(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）所有患者均符合《中國臨床皮膚病學(xué)》中黃褐斑的臨床診斷[3]；（2）患者均有典型臨床表現(xiàn)，如顏面部黃褐色或咖啡色深淺、形狀不一的皮疹；（3）所有患者對(duì)本研究均知情同意，自愿接受黃褐斑面積和嚴(yán)重指數(shù)（MASI）評(píng)分[4]、臨床診療、問卷調(diào)查及隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并病灶局部紅腫、鱗屑、膿皰、破潰、滲出等其他表現(xiàn)的患者；（2）合并其他顏面部皮膚疾病如重度痤瘡、脂溢性皮炎、日光性皮炎、瘢痕、軟組織感染等的患者；（3）近3個(gè)月內(nèi)有相關(guān)用藥和美容激光、注射等治療史；（4）存在自身免疫性疾病、糖尿病、高血壓等慢性病史的患者；（5）哺乳期及妊娠婦女。

選取2020年1月至2022年1月于柳州市人民醫(yī)院皮膚性病科和醫(yī)療美容門診就診的黃褐斑患者128例。按就診先后順序和患者選擇的治療方案隨機(jī)進(jìn)行編號(hào)，分為A組外用氫醌乳膏、B組果酸換膚術(shù)、C組強(qiáng)脈沖光治療、D組1064nm調(diào)Q激光治療，每組32例；其中A組男性10例，女性22例，年齡23～51（34±8.5）歲，病程1～4（2.4±1.19）年；B組男性11例，女性21例，年齡23～54（34±8.09）歲，病程1～4（2.3±1.14）年；C組男性9例，女性23例，年齡23～54歲（34±8.64）歲，病程1～5（2.3±1.23）年；D組男性11例，女性21例，年齡23～51（33±7.19）歲，病程1～4（2.4±1.10）年。4組患者的性別、年齡、病程比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），具可比性。本研究經(jīng)柳州市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 治療方法

（1）A組：外用氫醌乳膏治療。選用已批準(zhǔn)上市的2%氫醌乳膏（廣東人人康藥業(yè)有限公司，商品名：千白，國藥準(zhǔn)字H20040088，規(guī)格：10g:0.2g），患者自行居家使用，使用方法：清水潔面，涂抹氫醌乳膏于色沉處（避開正常皮膚），半小時(shí)后使用保濕類乳霜、面膜、防曬等。早晚各一次，如戶外活動(dòng)較多或防曬不足可夜間使用，療程3個(gè)月。

（2）B組：果酸換膚治療。選用已批準(zhǔn)上市的高濃度果酸化學(xué)換膚劑（上海際研生物科技有限公司，商品名：果酸溶液，規(guī)格1ml/支，濃度35%），由皮膚美容主診醫(yī)師操作治療。操作流程：包裹顏面部四周和頭發(fā)充分暴露全面部，清水潔面，將濃度35%果酸溶液均勻涂抹于患處，進(jìn)行剝脫5-8分鐘，中和劑（產(chǎn)品自帶）均勻噴灑于患處中和果酸2分鐘，清水潔面，蒸餾水冷噴儀冷噴或冰塊冷敷患處15分鐘，涂抹保濕霜，囑患者第二天起盡早使用防曬霜防曬等。每2周來院復(fù)診、剝脫1次，療程3個(gè)月。

（3）C組：強(qiáng)脈沖光（intense pulsed light,IPL）治療。由皮膚美容主診醫(yī)師采用我科強(qiáng)脈沖光治療儀（型號(hào)：Lumines One/M22）對(duì)患者進(jìn)行治療，操作流程：術(shù)前簽署知情同意，清水潔面，操作者和患者均佩戴護(hù)目鏡保護(hù)眼鏡，將治療參數(shù)設(shè)置為波長560～590 nm、脈寬3.5ms、能量16J/cm2，外涂耦合凝膠于全面部，治療手具貼合皮膚平行移動(dòng)逐區(qū)域治療（手具和每處皮膚接觸的地方發(fā)射1次，無時(shí)間限制，覆蓋完治療區(qū)域即可），先在耳前進(jìn)行實(shí)驗(yàn)性光斑治療，局部無明顯疼痛或紅腫出現(xiàn)后再逐漸治療全臉，術(shù)后清水潔面，透明質(zhì)酸冷敷貼進(jìn)行面部冷敷，涂防曬霜，避免日曬。每4周治療1次，療程3個(gè)月。

（4）D組：1064nm調(diào)Q激光治療。由皮膚美容主診醫(yī)師采用1064nm調(diào)Q激光治療儀[（美國）賽諾龍公司，型號(hào)：Medlite C6]進(jìn)行操作治療，操作流程：術(shù)前簽署知情同意，清水潔面，75%醫(yī)用酒精消毒患處，操作者和患者均佩戴護(hù)目鏡保護(hù)眼睛，儀器參數(shù)設(shè)置為4mm光斑、頻率10 Hz、能量≤3J/cm2，治療手具貼合皮膚平行移動(dòng)逐區(qū)域治療（無時(shí)間限制，覆蓋完治療區(qū)域即可），以局部出現(xiàn)微紅為治療結(jié)束標(biāo)準(zhǔn)，無微紅出現(xiàn)的地方可重復(fù)治療，術(shù)后清水潔面，透明質(zhì)酸冷敷貼面膜進(jìn)行面部冷敷，涂防曬霜、避免日曬。每2周進(jìn)行1次治療，療程3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）黃褐斑面積和嚴(yán)重指數(shù)（melasma area severity index MASI）評(píng)分[4]：于入組前和入組后6個(gè)月，按黃褐斑的面積、顏色深度和顏色均勻性分別進(jìn)行定量評(píng)分。按前額、右面頰、左面頰、下頜4個(gè)區(qū)域進(jìn)行評(píng)估，分別賦予 30%、30%、30%和 10%的得分權(quán)重。依色素斑累及的每個(gè)區(qū)域面積百分比分別計(jì)分（A）：1分為 <10%，2分為 10%～ 29%，3 分為30%～49%，4分為50%～ 69%，5分為70%～ 89%，6分為90%～ 100%；顏色深度（D）和均勻性（H）評(píng)分，計(jì)為0～ 4分：0為無，1分為輕微，2分為中度，3分為明顯，4 分為最大限度。MASI得分=前額［0.3A（D+H）］+右面頰［0.3A（D+H）］+左面頰［0.3A（D+H）］+下頜［0.1A（D+H）］。總分范圍0～48分，得分越高則表示黃褐斑癥狀越嚴(yán)重。

（2）醫(yī)生整體評(píng)價(jià)（physician′s global assessment，PGA）[5]：入組6個(gè)月后，由參與本研究并持有皮膚美容主診醫(yī)師資格證的醫(yī)生進(jìn)行評(píng)估。根據(jù)色斑治療后殘留情況進(jìn)行評(píng)估，計(jì)為0～6分：0分為完全清除（100%）或僅殘留極少的色素沉著，1分為基本被清除（≥90%），2分為明顯改善（75%～89%），3分為中度改善（50%～74%），4分為輕度改善（25%～49%），5分為無改善（＜25%），6分為較治療前加重。得分越高說明患者色斑改善情況越差。

（3）患者滿意度評(píng)價(jià)：入組6個(gè)月后，通過問卷形式（根據(jù)患者主觀滿意情況）調(diào)查患者對(duì)治療效果的滿意度，結(jié)果分為非常滿意（改善＞75%）、滿意（改善50%～75%）、一般改善（改善25%～49%）、不滿意（改善＜ 25%），統(tǒng)計(jì)每組的滿意率［（非常滿意+滿意）例數(shù)/總例數(shù)×100%］。

（4）復(fù)發(fā)率：入組12個(gè)月后，對(duì)治療后PGA得分為0-3分的患者重新評(píng)估，當(dāng)PGA≥4分則判定為復(fù)發(fā)。

（5）不良反應(yīng)：觀察并統(tǒng)計(jì)4組患者在治療期間皮膚局部出現(xiàn)紅腫、灼痛、水皰等情況；以及入組后6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)痤瘡、毛細(xì)血管擴(kuò)張、反黑、瘢痕等情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 基線情況

入組時(shí)4組平均年齡、病程、（MASI）評(píng)分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=0.172，F(xiàn)=0.061，F(xiàn)=0.243,P均＞0.05）。4組患者均堅(jiān)持完成臨床診療、問卷調(diào)查及隨訪，無1例失訪。見表1。

表1 4組基線情況

2.2 入組6個(gè)月后療效情況

（1）（MASI）評(píng)分：4組入組前后有明顯改善，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=1.746，P=0.043；t=2.884，P=0.003；t=4.025，P=0.001；t=7.578，P=0.001；P均＜0.05）。其中D組（MASI）評(píng)分明顯低于其它組，與A、B、C組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=4.138，P=0.001；t=3.146，P=0.001；t=2.867，P=0.003；P均＜0.05）。見表2。

表2 治療6個(gè)月后療效比較

（2）（PGA）評(píng)價(jià)：（PGA）評(píng)分≤3分A組8例（25.00%），B組11例（34.37%），C組14例（43.75%），D組22例（68.75%）。其中D組與A、B、C組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=12.298，P=0.001；χ2=7.569，P=0.006；χ2=4.064，P=0.044；P均＜0.05）。A、B、C三組兩兩比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（A組與B組比較χ2=0.674，P=0.412；A組與C組比較χ2=2.494，P=0.114；B組與C組比較χ2=0.591，P=0.442；P均＞0.05）。見表2。

（3）患者滿意度評(píng)價(jià)：患者主觀認(rèn)為對(duì)治療非常滿意或滿意的例數(shù)，既滿意度改善≥50%，A組9例（28.13%），B組10例（31.25%），C組11例（34.38%），D組19例（59.38%）。其中D組患者滿意度高于其它組，與A、B、C組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.349，P=0.012；χ2=5.107，P=0.024；χ2=4.016，P=0.045；P均＜0.05）。A、B、C三組兩兩比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（A組與B組比較χ2=0.075，P=0.784；A組與C組比較χ2=0.291，P=0.589；B組與C組比較χ2=0.071，P=0.790；P均＞0.05）。見表2。

2.3 不良反應(yīng)及復(fù)發(fā)率情況

（1）治療期間出現(xiàn)不良反應(yīng)A組8例，發(fā)生率25.00%；B組7例，發(fā)生率21.86%；C組4例，發(fā)生率12.50%；D組6例，發(fā)生率18.75%。4組治療期間發(fā)生不良反應(yīng)兩兩比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05），其中C組與A、B、D組比較（χ2=1.641，P=0.200；χ2=0.988，P=0.320；χ2=0.474，P=0.491）。見表3。

表3 4組不良反應(yīng)及復(fù)發(fā)率比較[n(%)]

（2）入組6個(gè)月后出現(xiàn)不良反應(yīng)A組4例，發(fā)生率12.5%；B組3例，發(fā)生率9.38%；C組1例，發(fā)生率3.13%；D組2例，發(fā)生率6.25%。4組入組6個(gè)月后發(fā)生不良反應(yīng)兩兩比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）,其中C組與A、B、D組比較（χ2=1.953，P=0.162；χ2=1.067，P=0.302；χ2=0.350，P=0.554）。見表3。

（3）入組12個(gè)月后重新評(píng)估（PGA）評(píng)分≤3分的患者，復(fù)發(fā)，即PGA評(píng)分≥4分的A組3例3（37.50%），B組4例（36.47%），C組6例（42.86%），D組9例（40.91%）。4組治療12個(gè)月后復(fù)發(fā)率兩兩比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）,其中C組與A、B、D組比較（χ2=0.026，P=0.873；χ2=0.047，P=0.829；χ2=0.006，P=0.941）。見表3。

3 討論

黃褐斑（melasma）俗稱蝴蝶斑，通常累及面部的日光暴露區(qū)，治療困難且極易復(fù)發(fā)，目前對(duì)該病的發(fā)病機(jī)制尚未完全明了，研究發(fā)現(xiàn)遺傳易感性、日光照射、性激素水平變化是黃褐斑三大主要發(fā)病因素，同時(shí)黑素合成增加、皮損處血管增生、炎癥反應(yīng)及皮膚屏障受損等均參與該病的發(fā)生。組織病理發(fā)現(xiàn)所有黃褐斑患者幾乎都存在表皮黑色素含量增加，因此治療原則主要是減少黑素生成、抗炎、抑制血管增生、修復(fù)皮膚屏障、抗光老化等。目前沒有哪種治療被證明對(duì)所有的黃褐斑有效，臨床上通常會(huì)采用聯(lián)合治療，包括避免誘發(fā)因素、防曬，配合使用修復(fù)皮膚屏障的功效性護(hù)膚品、美白類護(hù)膚品，結(jié)合臨床分期與分型，聯(lián)合系統(tǒng)及外用藥物、化學(xué)剝脫、激光和中醫(yī)藥治療等[5]。但部分患者對(duì)于系統(tǒng)用藥、聯(lián)合治療的副作用仍有疑慮，且治療相對(duì)繁瑣，依從性較差，寧愿選擇不治療或單一方法的治療方案，但關(guān)于單一方法治療的效果如何罕見報(bào)道。為了解單一治療方案的治療效果及安全性，本研究分析了臨床上常用的外用氫醌乳膏、果酸換膚、強(qiáng)脈沖光（IPL）、1064nm調(diào)Q激光4種治療方案的治療情況和安全性。氫醌乳膏是治療黃褐斑的一線外用治療藥物[6]，可以抑制酪氨酸轉(zhuǎn)化為左旋多巴，此外還可以抑制其它黑色素細(xì)胞的代謝過程，避免黑色素細(xì)胞生成大量的黑色素顆粒，常用濃度2%～5%，濃度越高脫色效果越強(qiáng)，但皮膚刺激性也越大，主要不良反應(yīng)有接觸性皮炎、皮膚干燥、脫屑、永久性色素脫失等，通常聯(lián)合系統(tǒng)用藥、光電技術(shù)和中醫(yī)中藥等治療。果酸換膚是治療黃褐斑的有效輔助方法，特別是單純色素型，由于果酸相對(duì)分子質(zhì)量小，水溶性和滲透力強(qiáng)，尤其是乙醇酸，皮膚滲透性最強(qiáng)，通過促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞更替，加速黑素顆粒從基底層到角質(zhì)層的轉(zhuǎn)運(yùn)及排出，減輕色素沉著；一般以20%為起始濃度，可增至35%[7]，治療操作簡單，不良反應(yīng)有暫時(shí)性紅斑、輕度腫脹、刺痛、灼熱等不適感，治療3～7 天可能出現(xiàn)結(jié)痂或脫屑。強(qiáng)脈沖光治療黃褐斑是利用選擇性光熱解原理，強(qiáng)脈沖光穿透皮膚，被組織中的色素團(tuán)選擇性吸收，引發(fā)色素團(tuán)的破壞、分解，通過自體吸收或經(jīng)皮滲出，若操作不當(dāng)或能量密度過高時(shí)，可出現(xiàn)水皰、色素沉著等不良反應(yīng)，嚴(yán)重的不良反應(yīng)如色素減退或色素脫失等；有學(xué)者單獨(dú)利用該方法治療黃褐斑綜合有效率56.7%[8]。1064nm調(diào)Q激光是利用選擇性光熱作用，使黑素顆?；蚝谒匦◇w驟然受熱而發(fā)生爆破，碎片被細(xì)胞質(zhì)中的巨噬細(xì)胞吞噬而排出體外，以此達(dá)到祛除黑色素的目的[9],主要不良反應(yīng)有色素脫失或加重以及炎癥后色素沉著等。

本研究結(jié)果顯示，入組6個(gè)月后（足療程3個(gè)月后）1064nm調(diào)Q激光治療黃褐斑在面積和嚴(yán)重指數(shù)（MASI）評(píng)分、醫(yī)生整體評(píng)價(jià)（PGA）、患者滿意度評(píng)價(jià)方面明顯優(yōu)于其它組，但4組患者整體滿意度并不高，1064nm調(diào)Q激光治療滿意度不足60%，其它組患者滿意度均不足35%，葛紅梅等報(bào)道單獨(dú)使用1064nm調(diào)Q激光治療黃褐斑有效率57.4%、患者滿意率60%[9]，與本研究結(jié)果患者滿意率59.38%相當(dāng)。4種治療方法不良反應(yīng)少、安全性較高，治療期間氫醌乳膏組出現(xiàn)不良反應(yīng)最高，原因可能是藥物引起的接觸性皮炎和光化學(xué)反應(yīng)導(dǎo)致。入組12個(gè)月后1064nm調(diào)Q激光組復(fù)發(fā)率最高，達(dá)40.91%，但各組復(fù)發(fā)率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能和該病誘發(fā)因素眾多，如性激素水平、不良作息和飲食習(xí)慣、濫用化妝品及過度日曬等有關(guān)。綜上所述，黃褐斑單一治療療效欠佳，臨床醫(yī)生需要為每個(gè)患者制定個(gè)體化綜合治療方案，避免黃褐斑的誘發(fā)因素，并將防曬貫穿于整個(gè)治療過程中。