傅育情,胡冠宇,錢義明

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院急診醫(yī)學(xué)科,上海200437)

膿毒癥是由感染引起的反應(yīng)失調(diào)進而危及生命的器官功能障礙。作為臨床急危重癥最嚴重的并發(fā)癥之一,常見于感染、休克或創(chuàng)傷等危重患者。其預(yù)后兇險,易進展為嚴重膿毒癥、膿毒性休克,甚至多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome,MODS)。全球每年有近5000萬患者罹患此病,病死率高達50%～70%[1]。我國膿毒癥患者死亡率高達66.7%,遠超全球平均水平[2]。膿毒癥概念經(jīng)歷了數(shù)次更新迭代,對其發(fā)病機制的了解逐漸深入,循證醫(yī)學(xué)證據(jù)也不斷優(yōu)化,糾正膿毒癥患者的血流動力學(xué)障礙卻始終是膿毒癥患者救治的關(guān)鍵點之一。

1 膿毒癥與血流動力學(xué)障礙

膿毒癥血流動力學(xué)變化的病理生理過程涉及多種因素和多種信號通路。膿毒癥發(fā)生時,體內(nèi)的病原體相關(guān)分子模式和損傷相關(guān)分子模式誘導(dǎo)大量炎癥因子產(chǎn)生并損傷血管內(nèi)皮,導(dǎo)致血管內(nèi)皮通透性增加,血管內(nèi)液體漏入組織間隙,人體有效循環(huán)血容量顯著減少,組織器官灌注不足,組織細胞代謝功能失調(diào)。同時,由于微循環(huán)障礙的存在,氧氣無法經(jīng)由微循環(huán)供給到組織細胞,導(dǎo)致體內(nèi)大量乳酸堆積,加劇炎癥反應(yīng),形成惡性循環(huán)。若機體無法度過這一失代償階段,最終將因多器官功能障礙而衰竭死亡[3-5]。

從機制上看,患者存在液體相對不足。研究顯示,液體治療可以改善微血管灌注,其療效取決于補液時機:液體可在膿毒癥識別后12～24 h內(nèi)改善微血管灌注,而對后期的改善作用有限甚至有害。當液體改善了微循環(huán)時,器官功能也隨之改善。可見早期液體復(fù)蘇與早期循環(huán)維持有助于改善病情,保證器官氧供,避免損傷進一步加重。

2 膿毒癥血流動力學(xué)障礙的治療

2.1 膿毒癥的基礎(chǔ)治療

《中國膿毒癥/膿毒性休克急診治療指南(2018)》中,膿毒癥的治療包括:液體復(fù)蘇;抗感染治療;應(yīng)用血管活性藥物;應(yīng)用糖皮質(zhì)激素;抗凝治療;腎臟替代治療;機械通氣;鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛;血糖管理;應(yīng)激性潰瘍的預(yù)防。拯救膿毒癥運動(surviving sepsis campaign, SSC)指南中針對膿毒癥和膿毒性休克治療包括早期容量復(fù)蘇、活性血管藥物、及時控制感染、糖皮質(zhì)激素等。

膿毒性休克的血液動力學(xué)類型取決于患者的前負荷狀態(tài),但與感染性病原體的類型無明顯關(guān)系。當前負荷不足時,血液動力學(xué)類型是低排高阻(低動力休克),而在完全液體復(fù)蘇后,幾乎所有的感染性休克都是高排低阻(高動力休克)。當感染導(dǎo)致心肌抑制時,早期休克液體復(fù)蘇不足導(dǎo)致心肌缺血和心室舒張功能不全,即使在后期完全液體復(fù)蘇后,也仍可能表現(xiàn)出低排高阻。SSC指南明確指出當呼吸狀態(tài)穩(wěn)定后盡快進行容量復(fù)蘇,糾正低灌注及血流動力學(xué)紊亂;并嘗試通過動態(tài)監(jiān)測血流動力學(xué)來評估和預(yù)測膿毒性休克液體反應(yīng),從而優(yōu)化液體管理。SSC指南推薦多巴酚丁胺作為膿毒癥心肌抑制的首選藥物,具有較好的強心、擴血管作用。左西孟旦能增強膿毒癥患者左心室收縮功能,抑制心肌損傷[6]。去甲腎上腺素、多巴胺等升壓藥物可在一定程度上影響患者的血流動力學(xué)水平及預(yù)后[7]。國內(nèi)臨床試驗證明血必凈對嚴重膿毒癥患者血流動力學(xué)及微循環(huán)灌注有一定的改善作用[8]。參附注射液聯(lián)合替加環(huán)素能有效改善組織器官灌注指標,糾正血流動力學(xué)紊亂[9]。參附注射液中含有的烏頭類生物堿及人參皂苷具有調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮功能、促進微循環(huán)的類β受體激動劑效果[10]。

2.2 膿毒癥血流動力學(xué)障礙的治療及困境

膿毒癥血流動力學(xué)管理主要包括容量治療、使用血管活性藥物、體外膜氧合(extra corporeal membrane oxygenation,ECMO)等循環(huán)支持策略[11]。

容量管理的首要目標是維持組織器官灌注,保證組織細胞氧利用正常。初始液體復(fù)蘇劑量存在較大爭議,液體劑量與預(yù)后的相關(guān)性尚未得到隨機對照試驗證實。近年來,隨著重癥超聲在臨床的開展,發(fā)現(xiàn)膿毒癥患者血流動力學(xué)表現(xiàn)與病程長短無明顯相關(guān)性。多個臨床研究發(fā)現(xiàn),膿毒癥患者的心血管表型在疾病初期表現(xiàn)出不同類型,而早期的液體復(fù)蘇量應(yīng)根據(jù)即時的心血管表型進一步確定[12]。SSC指南中沒有給出明確的推薦意見。因此,如何選擇恰當?shù)囊后w復(fù)蘇量是臨床面臨的難題之一[13]。

膿毒癥患者在經(jīng)過充分的液體復(fù)蘇后,如循環(huán)系統(tǒng)仍不能維持穩(wěn)定,應(yīng)及時使用血管活性藥物。SSC認為血管活性藥物的使用因人而異,應(yīng)根據(jù)患者的臨床特點來選擇[14]。但目前SSC指南中的相關(guān)推薦意見仍是針對群體化治療的建議,在面對不同患者時,情況也更加復(fù)雜,是否使用血管活性藥物、選擇何種血管活性藥物仍面臨較大的挑戰(zhàn)。

ECMO為急危重癥患者提供臨時的心肺功能支持,能夠維持組織器官的灌注和氧攝取率。但ECMO在膿毒癥治療中的應(yīng)用尚有爭議,最新指南并不推薦該項技術(shù)用于膿毒癥的常規(guī)救治。更有研究發(fā)現(xiàn)接受靜脈-動脈模式體外膜肺氧合(VA-extracorporeal membrane oxygenation,VA-ECMO)救治的膿毒性休克患者,其心力衰竭和血流動力學(xué)障礙的程度更高,但乳酸清除率、90d死亡率得到顯著改善[15]。膿毒癥血流動力學(xué)障礙的治療尚有很多困難亟需解決。

3 中醫(yī)藥干預(yù)膿毒癥血流動力學(xué)障礙的可行性

3.1 中醫(yī)藥干預(yù)膿毒癥

祖國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)并無“膿毒癥”的病名,根據(jù)患者的起病因素,多將其歸為“傷寒”“風溫”“走黃”“內(nèi)陷”等范疇,或根據(jù)患者的臨床表現(xiàn),將其辨為“喘證”“厥證”“脫證”等。臨床多按“四證”進行辨證論治:毒熱證、臟腑氣阻證、血瘀證和急性虛證;治以清熱解毒、通里攻下、活血化瘀及扶正固本[16]。

3.1.1 清熱解毒法 膿毒癥發(fā)展過程中,熱毒貫穿始終,既是發(fā)病原因,亦是病理產(chǎn)物。前人從熱毒的病因出發(fā),總結(jié)出“清熱解毒”的治療原則。于偉鳳[17]運用清熱解毒法治療熱毒蘊肺型膿毒癥,明顯改善肺、胃腸等器官功能損害,治療組和對照組的中醫(yī)證候療效總有效率分別為87%和67%。崔凱等[18]使用清熱解毒逐瘀方聯(lián)合連續(xù)性腎臟替代療法治療膿毒癥并發(fā)急性腎損傷,顯著降低患者病情嚴重程度,改善中醫(yī)證候評分。

3.1.2 活血化瘀法 膿毒癥以虛為本,每多兼瘀。中醫(yī)證素分析發(fā)現(xiàn),氣虛證和血瘀證是膿毒癥患者最常見的證素,位列前四,所占比例合計達30%[19]?！胺泊蠛鬅岵『?脈絡(luò)之中必有推蕩不盡之瘀血?！痹谀摱景Y的發(fā)展過程中,既可因病致瘀,又可因瘀致病,“瘀”貫穿疾病始終。亦有學(xué)者認為膿毒癥血熱迫血妄行,離經(jīng)之血積而成瘀;或氣虛生血無源,氣血不足,運血無力而致瘀[20]。正如《素問·玉機真臟論》曰:“氣虛身中,卒至五臟絕閉,脈道不通,氣不往來,譬如墜溺,不可為期”。

3.1.3 扶正固本法 膿毒癥本虛標實,正氣虛弱、邪毒內(nèi)蘊,應(yīng)匡扶正氣,固本培元。陶蘭亭[21]使用參附注射液、生脈注射液對膿毒癥患者行扶正固本法治療,明顯改善患者急性生理和慢性健康估測評分、序貫性器官衰竭評分,延長患者生存時間。曾匯霞等[22]證實益氣扶正法可有效緩解膿毒癥患者的臨床癥狀,改善凝血功能,抑制炎癥反應(yīng),具有一定的臨床應(yīng)用價值。

3.1.4 攻下通里法 通里攻下法主方為大承氣湯,亦有單藥大黃或復(fù)方制劑?；凇傲酝橛谩薄胺闻c大腸相表里”理論,腸道屏障功能破壞后,腸道內(nèi)毒素積聚和菌群轉(zhuǎn)移,刺激細胞因子和炎癥介質(zhì)的連鎖反應(yīng),引發(fā)全身炎癥反應(yīng)綜合征和MODS,故通腑至關(guān)重要。大承氣湯通過調(diào)節(jié)磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B信號通路、抑制炎癥反應(yīng)等,多成分、多靶點、多通路治療膿毒癥[23]。陳曦[24]和田兆華[25]運用通里攻下法治療膿毒癥急性胃腸損傷,可顯著降低血中內(nèi)毒素水平,增加胃腸蠕動,調(diào)整腸道菌群,改善胃腸功能,提高整體療效。

3.2 中醫(yī)藥干預(yù)血流動力學(xué)障礙

膿毒癥的發(fā)生與正氣衰弱,邪毒入侵,正邪斗爭,入里化熱,熱毒熾盛有關(guān)。膿毒癥毒邪內(nèi)生,氣血運化失調(diào),損及五臟六腑,致使臟腑功能衰竭。尤其是陰陽之氣無法順接,氣機嚴重紊亂。臨床表現(xiàn)以皮膚瘀斑、口唇紫紺、舌暗、脈澀等為主。

劉清泉教授認為,膿毒癥主因外感邪毒,致毒熱內(nèi)盛,煉液化痰,痰毒阻滯,絡(luò)脈氣血運行不暢,瘀毒內(nèi)阻,耗傷氣血,導(dǎo)致陽氣衰弱,陰陽失調(diào),久則五臟六腑衰而竭之。將其病機歸結(jié)為“正虛毒損、絡(luò)脈瘀滯”,并提出了“基于氣血理論改善膿毒癥凝血功能障礙”的治療原則,提倡治以扶正益氣、解毒化瘀。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認為血瘀證的本質(zhì)是血流運行不暢,即血流動力學(xué)障礙,形成血栓、斑塊等病理產(chǎn)物,產(chǎn)生一系列的病理生理變化。中西醫(yī)對于膿毒癥在認識上本質(zhì)相同。

膿毒癥患者存在的炎性級聯(lián)反應(yīng)導(dǎo)致毛細血管內(nèi)皮損傷,血管通透性增加,可能并發(fā)毛細血管滲漏綜合征。目前相關(guān)研究較少,部分文獻參考“水腫”“痰飲”“溫病”等辨證論治,認為病機總屬陽氣虧虛,病理因素以瘀血、痰濁、水飲為主,治當益氣溫陽、活血利水[26]。

4 膿毒癥血流動力學(xué)障礙治療的未來與發(fā)展方向

大循環(huán)與微循環(huán)的匹配是膿毒癥血流動力學(xué)治療中的難點。大循環(huán)指標無法準確反映微循環(huán)狀態(tài),可能對液體復(fù)蘇策略、治療方式以及預(yù)后判斷產(chǎn)生誤導(dǎo)。2021年版SSC指南中引入了毛細血管再充盈時間,首次將外周灌注指標作為液體復(fù)蘇指導(dǎo)指標。器官灌注與毛細血管再充盈時間之間的相關(guān)性已得到證實,但尚無強力證據(jù)支持毛細血管再充盈時間指導(dǎo)液體復(fù)蘇能夠改善患者預(yù)后。

膿毒癥血流動力學(xué)治療的目標是恢復(fù)微循環(huán)灌注、保證組織細胞氧攝取率、保護心臟功能、促進心肌細胞早期修復(fù),從而改善患者預(yù)后。為探索膿毒癥血流動力學(xué)治療的新措施,必須充分了解其變化的本質(zhì),重視早期識別、早期診斷和規(guī)范化的治療。

隨著對膿毒癥的深入研究,近年來,以抑制炎癥反應(yīng)、緩解免疫抑制、改善凝血功能異常、阻止內(nèi)皮細胞損傷、減輕器官功能障礙為治療靶點的治療藥物逐漸涌現(xiàn)[27]。但目前大部分藥物還處于臨床試驗階段,幾乎沒有針對微循環(huán)的藥物。

中醫(yī)治療膿毒癥的前景非常廣闊,治療手段包括中藥、針灸等。目前的研究重點僅集中于膿毒癥的一小部分,希望以后能進一步深入研究?，F(xiàn)已有大量臨床試驗開展并證實了中醫(yī)藥對膿毒癥患者具有良好的臨床療效及安全性,能夠改善血流動力學(xué)障礙,但中醫(yī)藥的推廣應(yīng)用仍需更多科學(xué)、可靠的臨床試驗證據(jù),中醫(yī)藥在治療膿毒癥方面的循證依據(jù)等級也有待提高。