李景莎,趙玉英

(中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九八〇醫(yī)院心血管內(nèi)科,石家莊050000)

頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉引起嚴重凝血功能障礙及出血的副作用已知,但少見,引起嚴重內(nèi)臟出血的病例更鮮有報道。現(xiàn)將本科室應用此藥引起嚴重內(nèi)臟出血的病例及救治過程報道如下,希望為臨床工作者提供更多的診療經(jīng)驗。

1 臨床資料

患者,老年女性,81歲,因“間斷胸悶、氣短4年,納差10 d”于2022年6月18日入住中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九八〇醫(yī)院心血管內(nèi)科。既往4年前行冠狀動脈支架植入術(shù),有慢性心功能不全、高血壓病、糖尿病及糖尿病腎病病史。入院查體:體溫38.0℃,脈搏67次/min,呼吸18次/min,血壓147/60mmHg(1mmHg=0.133kPa),雙肺呼吸音清,未聞及干濕性啰音,心率67次/min,律齊,未聞及心臟雜音,劍突下輕壓痛,肝區(qū)壓痛,墨菲(Murphy)征陽性。血常規(guī)示:白細胞19.8×109/L,中性粒細胞百分數(shù)81.7%,血紅蛋白100g/L,血小板212×109/L。凝血指標:凝血酶原時間1.1s,國際標準化比值1.0,部分凝血酶原時間31.9s,凝血酶原時間活動度100%,纖維蛋白原含量6.8g/L。生化指標:肌酐147μmol/L,丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶10.7U/L,白蛋白28.4g/L,電解質(zhì)、血淀粉酶等指標正常。查腹部超聲示膽囊炎合并膽汁淤積,進一步行胰膽管水成像提示急性膽囊炎合并泥沙樣結(jié)石。患者除了心臟病及糖尿病等慢性病診斷外,急性膽囊炎伴膽汁淤積診斷明確,也是此次入院需要緊急處理的急性病癥。

請肝膽外科醫(yī)師會診后給予禁食水,頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉3g,靜脈滴注,2次/d,并于入院后第4天在超聲引導下行膽囊穿刺置管引流術(shù),經(jīng)過積極治療,患者體溫正常,腹痛減輕,白細胞及中性粒細胞均降低,可少量流食。入院后第8天患者膽囊穿刺置管處出現(xiàn)少量滲血,第9天滲血量明顯增多,滲血速度明顯增快,急查凝血指標,凝血酶原時間最高升至183.8s,國際標準化比值最高15.65,血小板降至69×109/L,查血常規(guī)示血紅蛋白急速降至58g/L,急查腹部超聲示肝右后葉可見一大小約62mm×20mm低回聲區(qū),考慮血腫。急查氨基轉(zhuǎn)移酶正常,肌酐較前無明顯變化,白細胞及中性粒細胞、降鈣素原較入院時有所下降,提示感染并未加重。結(jié)合上述指標,嚴重凝血功能異常已除外肝腎功能不全、感染加重等可能原因。經(jīng)血液科醫(yī)師會診,考慮不除外藥物性出血,查看頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉說明書及查閱相關(guān)文獻報道,考慮此藥引起凝血功能異常的可能性大,立即停藥,并給予輸注冷沉淀凝血因子20U,人凝血酶原復合物共1200U,肌注維生素K1,10mg,3次/d,并給予對癥輸血。

經(jīng)過上述積極處理,患者無生命危險,次日復查凝血指標明顯好轉(zhuǎn),后期連續(xù)復查凝血指標恢復正常,血紅蛋白及血小板逐漸升高,穿刺置管處未再滲血?；颊哂?月5日順利出院。出院前腹部CT示肝臟血腫消失。

2 討 論

本例患者為高齡女性,有冠心病、心功能不全、高血壓、糖尿病、糖尿病腎病等多種慢性病,入院前10d出現(xiàn)納差,營養(yǎng)狀況不佳,入院后發(fā)現(xiàn)急性膽囊炎伴泥沙樣結(jié)石,感染指標較高并伴有高熱,抗感染首選頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉,并同時行膽囊穿刺引流術(shù)?；颊叱霈F(xiàn)嚴重出血的時間在應用頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉1周左右,與文獻報道一致[1]?；颊咧猿鲅慷?出血速度較快,凝血功能嚴重異常為主要原因,同時與患者進行了有創(chuàng)操作也有一定相關(guān)性,即在有創(chuàng)穿刺置管處引起了嚴重甚至危及生命的內(nèi)臟出血,因膽囊穿刺需穿過肝臟,腹部超聲也顯示在肝臟部位有較大血腫,我們認為出血部位在肝臟,所以患者出血較嚴重。回顧之前有關(guān)文獻,頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉引起出血量如此大、出血速度如此快的類似報道較少。

頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉是臨床最常用、應用時間較長的帶有β-內(nèi)酰胺酶抑制劑(舒巴坦)的三代頭孢菌素,因其具有抗菌譜廣、抗菌力強、毒力低等特點,在臨床廣泛應用,尤其在重度感染的患者中應用較多。但其引起凝血障礙等副作用也逐漸受到臨床醫(yī)師的關(guān)注。有研究表明,頭孢哌酮含有N-甲基硫化四氮唑側(cè)鏈,這個側(cè)鏈結(jié)構(gòu)與谷氨酸相似,導致與維生素K競爭性結(jié)合γ谷氨酰羧肽酶,導致維生素K合成障礙,進而影響依賴維生素K的凝血酶原及凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成減少[2]。另外,頭孢哌酮大部分以原型通過膽道排入腸內(nèi),抑制了腸道菌群,尤其是大腸桿菌,其是體內(nèi)合成維生素K的主要細菌。部分高齡患者往往合并進食差、營養(yǎng)狀況不佳、腸道菌群紊亂等問題,導致本身維生素K嚴重缺乏,進而影響凝血功能。本例患者符合上述特點,入院前已出現(xiàn)飲食差及營養(yǎng)狀況不佳,住院期間曾出現(xiàn)腹瀉,不除外本身即存在腸道菌群紊亂,連同藥物副作用的影響,導致了嚴重的凝血功能障礙,同時并發(fā)了嚴重的內(nèi)臟出血。至于頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉是否會引起血小板的減少,各文獻報道不一,有文獻報道應用頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉會引起血小板的減少[3,4],但王宇等[1]研究發(fā)現(xiàn)此藥可引起凝血功能障礙,但未發(fā)現(xiàn)血小板有明顯下降。此例患者有冠心病病史,長期服用阿司匹林抗血小板,入院時血小板為212×109/L,應用頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉后最低降至69×109/L,考慮血小板減少與阿司匹林無關(guān),為頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉引起,停藥后血小板也逐漸回升至接近正常范圍。頭孢哌酮引起凝血功能障礙的特點以凝血酶原時間延遲最為明顯,其余凝血指標也有所變化,但變化幅度均較凝血酶原時間小,同時伴有血小板的明顯下降,本例患者的血凝特點及血小板的減少與既往文獻報道符合[3-5],也正是嚴重凝血功能異常及血小板的降低共同促進了致死性出血的發(fā)生。

復習相關(guān)文獻,應用頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉在發(fā)現(xiàn)嚴重凝血功能異常時,多數(shù)予以輸注新鮮血漿及補充維生素K。血漿中凝血因子含量較少,需輸注較多量才能補充足夠的凝血因子,此患者高齡合并心功能不全,需控制液體量,故除了維生素K,我們未應用血漿,而是選擇了人凝血酶原復合物,其主要成分為凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ,如前所述這些凝血因子也正是維生素K依賴的凝血因子,其作用更直接,同時也減少了輸液量,防止因大量輸液引起患者心功能衰竭的急性發(fā)作。

此病例警示臨床工作者,對于高齡、飲食差、營養(yǎng)狀況欠佳、合并多種慢性疾病的患者,在應用頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉時,需嚴格掌握適應證及藥物劑量、療程,用藥過程中要常規(guī)對患者進行凝血指標監(jiān)測,同時要關(guān)注皮膚黏膜、牙齦、大便等是否有出血傾向,若此類患者住院期間接受了有創(chuàng)治療(如本病例),要對上述指標密切關(guān)注,必要時盡早補充維生素K以預防致死性出血事件的發(fā)生。在用藥過程中如果出現(xiàn)凝血功能異常合并出血情況時,在排除潛在疾病后,應想到藥物性出血的可能,需立即停藥并給予補充維生素K,嚴重時可輸注新鮮冰凍血漿、冷沉淀凝血因子,甚至作用更強、更直接的凝血酶原復合物,必要時給予對癥輸血治療。經(jīng)過上述積極救治,患者一般預后較好。