王倩婷,杜秀萍

早產(chǎn)(preterm birth,PTB)是指妊娠>28周且<37周的分娩,在此期間出生的新生兒稱為早產(chǎn)兒,體重約為1 000～2 499 g。根據(jù)原因,可分為自發(fā)性(sPTB)、未足月胎膜早破早產(chǎn)(preterm preturely rutured membranes,PPROM)和治療性早產(chǎn)(preterm birth for medical and obsterical indications,mPTB)。根據(jù)時間PTB可分為晚期PTB(34+0～36+6周)、中期PTB(32+0～33+6周)、早期PTB(28+0～31+6周)[1]。全球PTB發(fā)生率約10.60%,我國早產(chǎn)率約6.70%,均呈現(xiàn)逐年上升的趨勢[2],居世界第2位[3]。PTB不僅是新生兒及5歲以下兒童死亡的主要原因,也是遠期不良預后的主要原因。Kayiga等[4]研究中指出極早PTB(28周以下)和早期PTB占所有分娩的0.5%,生存機會最低。積極開展PTB的機制研究,有利于PTB的預防和控制,降低新生兒死亡率及相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。本綜述旨在根據(jù)最近隨機對照試驗和薈萃分析等結(jié)果,總結(jié)PTB的相關(guān)因素。

1 人口學特征

1.1 種族

一項納入94項研究的Meta分析指出,不同的地理區(qū)域及時間,黑人和南亞女性的PTB和小于胎齡兒(small for gestational age,SGA)等不良結(jié)局發(fā)生率高于白人女性[5]。

1.2 年齡

Fuchs等[6]在一項大型隊列研究中指出37周前的早產(chǎn)率呈“U”形曲線,30～34歲組發(fā)生率最低,為5.7%。Meta分析表明與40歲以下的婦女相比,>40歲的婦女圍產(chǎn)期不良結(jié)局,如死產(chǎn)、圍產(chǎn)期死亡、宮內(nèi)生長受限、PTB、剖宮產(chǎn)和孕產(chǎn)婦死亡等的風險更高[7]。

1.3 孕前體質(zhì)量指數(shù)及孕期增重

一項回顧性隊列研究表示超重與PTB總體呈顯著正相關(guān),且各年齡組之間一致[8]。孕期增重(gestational weight gain,GWG)是為了適應與維持妊娠期間相關(guān)器官的生長和擴張以及胎兒生長、發(fā)育相關(guān)方面的需求。Jin等[9]在一項回顧性分析中表明GWG過度可導致新生兒體重異常,增加不良分娩結(jié)局的發(fā)生率。此外,較高的ω-6與ω-3脂肪酸比值會增加促炎類花生酸的產(chǎn)生,并且與超重、肥胖女性的妊娠期縮短有關(guān)。

1.4 孕婦教育水平和工作強度

一項前瞻性研究表明孕婦教育水平高、配偶教育水平高、孕次少是PTB發(fā)生的保護因素[2]。因此在婦幼保健工作中應有計劃、針對性、有重點地開展孕前及孕期保健宣傳,提高自我保健意識。Kader等[10]在一項前瞻性隊列研究中表示,孕期經(jīng)常上夜班(>25次)患PTB的風險增加,在妊娠早期經(jīng)常(>8次)連續(xù)工作3個或更多晚上,并且經(jīng)常(>18次)從夜班倒班的患者,PTB的風險增加3～4倍。

2 生活習慣

Lapehn等[11]指出在過去5年,三項表觀基因組分析、評估了胎盤DNA甲基化與母親吸煙之間的關(guān)系,妊娠期和生長期葡萄糖調(diào)節(jié)遺傳學(Gen3G)隊列評估了441對母嬰的DNA甲基化,發(fā)現(xiàn)71個差異甲基化的CpG位點與母親吸煙有關(guān)。在妊娠和兒童表觀遺傳學(PACE)聯(lián)合體內(nèi)的薈萃分析中,也對母親吸煙進行了評估,這些CpG中的一部分還與胎齡(121 CpG)、PTB(44 CpG)等相關(guān)。Addila等[12]在一項前瞻性隊列研究中發(fā)現(xiàn),有飲酒習慣的孕婦PTB的發(fā)生率為6.05%,原因可能是懷孕期間飲酒會損害胎盤的生長,導致胎盤血管收縮,干擾胎盤向胎兒輸送必要的營養(yǎng)物質(zhì)和充足的氧氣。

3 孕前用藥史及病史

3.1 葉酸、不良妊娠史

未使用葉酸補充劑的婦女發(fā)生不良妊娠結(jié)局的可能性較高,而補充葉酸的婦女則相對較低[13]。何麗蕓等[14]表明有PTB史的母親更容易發(fā)生PTB,可能與產(chǎn)婦既往發(fā)生不良孕產(chǎn)史時引起子宮內(nèi)組織感染、受損、組織增生有關(guān),另外既往有PTB史、流產(chǎn)史的婦女可能存在引起PTB的生理及遺傳因素。文獻指出與既往自然分娩組相比,既往剖宮產(chǎn)組PTB的危險性增加。因此要求醫(yī)務人員在醫(yī)療過程中嚴格遵守剖宮產(chǎn)指征,減少不必要的剖宮產(chǎn)術(shù)。

3.2 輔助生殖技術(shù)

一項隊列研究表明與自然受孕的女性相比,使用促排卵受孕的女性PTB的可能性是其兩倍以上,而使用人工受精和胚胎移植技術(shù)的女性則約為4倍[15]。Pohjonen等[16]在Meta分析中表示,使用供體精子進行宮內(nèi)授精(artificial insemination by donor,AID)后出生的兒童以及伴侶精子進行宮內(nèi)授精(artificial insemination with husband sperm,AIH)后出生的兒童與自然受孕相比,沒有發(fā)現(xiàn)PTB的風險增加。

3.3 多囊卵巢綜合征、宮頸機能不全、子宮內(nèi)膜異位癥

Liu等[17]在報告中指出患有多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome,PCOS)的女性更容易并發(fā)PTB。宮頸機能不全指宮頸無法保留其正常的形態(tài)及功能至妊娠足月,可反復發(fā)生晚期流產(chǎn)或PTB,由宮頸機能不全引起的PTB約占PTB總數(shù)的8%[18]。對于宮頸機能不全的患者再次妊娠時,應該動態(tài)隨訪宮頸長度,及早進行干預。Breintoft等[19]在隊列研究中表示,與無子宮內(nèi)膜異位癥的女性相比,子宮內(nèi)膜異位癥女性PTB風險增加,且以mPTB為主。

4 妊娠期疾病

4.1 多胎妊娠

多胎妊娠被歸類為高危妊娠,雙胎妊娠的PTB風險是單胎妊娠的5～7倍,而三胎妊娠的PTB風險甚至高出10倍。有研究指出多胎并發(fā)癥的病因繼發(fā)于胎盤質(zhì)量加倍,子宮擴張能力有限,無法允許胎兒充分生長,發(fā)生胎兒生長受限,從而導致PTB[20]。

4.2 胎盤炎癥因素

Strauss等[21]在研究中表示羊膜腔內(nèi)炎癥與sPTB有關(guān):這種病理性炎癥過程可能是由微生物侵入羊膜腔(即羊膜內(nèi)感染)或細胞應激或死亡期間釋放的危險信號(即無菌羊膜內(nèi)炎癥)引起的,在這兩種情況下,細胞因子如白細胞介素(IL)-1、IL-6、IL-8和腫瘤壞死因子α (TNF-α)等,在PTB和分娩的病理生理過程中起著核心作用。Cao等[22]表明,過度顯性基因模型AA + GG與IL-10-1082A/G(rs1800896)多態(tài)性AG可能與PTB的遺傳易感性有關(guān),并可能具有針對PTB風險的保護功能。但IL-4-590C/T(rs2243250)、IL-10-592A/C(rs1800872)和 IL-10-819T/C(rs1800871)多態(tài)性與多態(tài)性之間關(guān)聯(lián)不明確,需要更多的研究來證實。

Gomez-Lopez等[23]表明,恢復穩(wěn)態(tài)巨噬細胞可以預防與炎癥相關(guān)的PTB以及不良新生兒結(jié)局,破譯這些免疫細胞亞群可能有助于確定預防PTB的新方法。促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(corticotropin-releasing hormone,CRH)和孕酮表達受體作用的失調(diào)可能是胎盤在sPTB中的作用的關(guān)鍵。Paquette等[24]在文中表示sPTB胎盤的黃體酮水平較高,雌激素和雌激素前體水平低,這些差異的生化基礎(chǔ)尚不清楚,但可能反映了胎盤和/或胎兒腎上腺線粒體功能的改變,這些改變會影響膽固醇側(cè)鏈裂解或類固醇激素的分泌。

4.3 牙周病

牙周病(periodontal disease,PD)可以增強全身免疫應答反應并改變血液中的細胞因子譜,組蛋白修飾(histone modification,HM)似乎是誘導這一過程的因素之一;癌癥研究數(shù)據(jù)顯示,癌癥使用HM使受損的免疫監(jiān)視正?；⒂|發(fā)抗腫瘤免疫應答,這可能支持HM在調(diào)節(jié)免疫過程中的相關(guān)作用,也支持PD與妊娠不良結(jié)局(如低出生體重、PTB)之間的可能聯(lián)系[25]。

4.4 妊娠期糖尿病

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus,GDM)孕婦發(fā)生PTB、SGA、大于胎齡兒(larger than gestational age,LGA)的風險較高。妊娠期孕婦受內(nèi)分泌變化的影響,胎盤分泌孕酮、胎盤泌乳素等激素,對胰島素形成抵抗,干擾血糖調(diào)節(jié),妊娠期胰島素敏感性降低30%～70%,需要更多胰島素來維持正常血糖水平,若不能及時分泌胰島素,孕婦血糖升高,持續(xù)的高血糖環(huán)境使血管出現(xiàn)內(nèi)膜增厚、管徑變小等病變,血壓升高,出現(xiàn)妊娠期高血壓疾病(hypertensive disorders of pregnancy,HDP),致使mPTB增加[26]。

4.5 妊娠期高血壓疾病

目前非靶向代謝組學方法已在血清、尿液、胎盤等多種生物樣本中應用,HDP孕婦和健康孕婦的代謝物譜存在廣泛差異,并已檢測出了包含線粒體功能障礙、脂質(zhì)代謝紊亂等多種與HDP相關(guān)的代謝改變,脂質(zhì)和肉堿是最常被報告的代謝產(chǎn)物,正常妊娠婦女相比非妊娠婦女發(fā)生改變的代謝產(chǎn)物不包含脂質(zhì),提示其可能是HDP預測的敏感生物指標[27]。

4.6 妊娠期貧血

Kemppinen等[28]在研究中指出妊娠期貧血(iron deficiency anemia,IDA)與PTB風險增加相關(guān),這可能是因為貧血和缺鐵會誘發(fā)壓力和母體感染,這反過來又會刺激CRH的合成,CRH濃度升高成為PTB的危險因素。文中也表示與口服藥物相比,接受靜脈補鐵的IDA組的血紅蛋白水平增加更快,但未發(fā)現(xiàn)孕產(chǎn)婦和新生兒結(jié)局差異有統(tǒng)計學意義。

4.7 羊水指數(shù)

Vyas等[29]在一項前瞻性研究中指出,臨界型羊水指數(shù)(amniotic fluid index,AFI)婦女的PTB、羊水糞染和剖宮產(chǎn)等結(jié)局顯著增高(P<0.001),臨界AFI組圍產(chǎn)期并發(fā)癥發(fā)生率增高,如Apgar評分<7、呼吸窘迫綜合征、新生兒重癥監(jiān)護病房入住、宮內(nèi)生長受限和低出生體重(均P<0.001)。磁共振波譜分析顯示PTB羊水的特征為含有相對較高濃度的尿囊素及相對較低濃度的丙氨酸、檸檬酸,表明PTB可能與活性氧介導的氧化應激有關(guān)[30]。

4.8 乙型肝炎病毒和炎癥性腸病

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染是早期PTB的獨立危險因素,其風險似乎不受HBV DNA水平的影響。鄭水森等[31]在一項回顧性隊列研究中也指出HBV感染是PTB的獨立危險因素。炎癥性腸病(inflammatory bowel disease,IBD)是胃腸道的慢性非感染性炎癥。Nielsen等[32]表示IBD女性的PTB發(fā)生率較高,且SGA發(fā)生率較高。然而,Bortoli等[33]進行了一項前瞻性病例對照研究,該研究未顯示患有IBD的孕婦在妊娠結(jié)局(如自然流產(chǎn)和治療性流產(chǎn)、子宮內(nèi)嬰兒死亡和PTB)方面與不患IBD孕婦有顯著差異,考慮到各研究的結(jié)果不同,還需要更多的研究以驗證IBD是否導致PTB等結(jié)局,但這項工作強調(diào)了充分監(jiān)測的重要性,以便及時識別和治療并發(fā)癥。

4.9 新型冠狀病毒肺炎

隨著新型冠狀病毒肺炎(corona virus disease 2019,COVID-19)病毒的持續(xù)變化,出現(xiàn)了阿爾法、貝塔、伽馬、德爾塔和奧密克戎等值得關(guān)注的變異株,其中奧密克戎變異株是目前傳播最快的變異株。目前,與COVID-19感染對妊娠和分娩結(jié)局的影響尚不清楚。有文獻表明奧密克戎更容易發(fā)生免疫逃逸,在上、下呼吸道的復制率顯著降低。體外實驗還表明,奧密克戎的復制和融合活性低于德爾塔[34]。這些可能部分解釋了孕婦對奧密克戎的輕度感染。一項系統(tǒng)評價和薈萃分析中發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2感染孕婦的子癇前期、PTB和死產(chǎn)風險高于未感染的孕婦[35]。由于研究之間的異質(zhì)性,應謹慎解釋這些結(jié)果;但在整個治療過程中仍應給予足夠重視,并給予特殊的診療措施。不同的SARS-CoV-2變體可能對孕婦及其胎兒產(chǎn)生不同的影響,嚴重程度各不相同,但仍可能給醫(yī)療保健系統(tǒng)帶來巨大壓力。因此,了解孕期感染不同SARS-CoV-2變異株對孕產(chǎn)婦和圍產(chǎn)期結(jié)局的影響,對孕產(chǎn)婦保健和醫(yī)療資源的合理配置具有重要作用。

4.10 胎盤種植異常

胎盤因素包括低置胎盤、邊緣性胎盤、前置胎盤、胎盤植入、血管前置等,常常由外科手術(shù)如刮宮手術(shù)、瘢痕子宮和輔助生殖技術(shù)等損傷子宮內(nèi)膜后妊娠引起,其發(fā)生PTB的風險為26.9%、43.5%、57.7%、81.9%、37.5%[36]。

5 環(huán)境因素

5.1 有機污染物、細顆粒物

美國國家兒童與人類發(fā)展研究所胎兒生長研究-單例隊列的260例中,評估了孕早期母體血漿中13種有機污染物質(zhì)的濃度與胎盤DNA甲基化和基因表達的相關(guān)性[11]。Wang等[37]在一項全國性的多中心調(diào)查的研究中指出,急性細顆粒物如PM2.5暴露與PTB、PROM風險之間存在顯著關(guān)聯(lián),在妊娠中期暴露于PM2.5,PTB和足月產(chǎn)的胎膜早破的風險均增加。

5.2 極端高溫、硝酸鹽

生物學上,妊娠晚期熱暴露是導致PTB的原因之一,這一關(guān)系被認為是由于母親熱應激、缺乏體溫調(diào)節(jié)能力導致皮質(zhì)醇、催產(chǎn)素、前列腺素誘導的子宮收縮[38]。Lin等[39]在Meta分析中表示,飲用水中的硝酸鹽與PTB風險增加之間存在關(guān)聯(lián),因此有必要進行硝酸鹽暴露監(jiān)測和報告,并在獲得新證據(jù)時定期進行審查。

5.3 電離輻射、妊娠期影像學檢查

電離輻射(ionizing radiation,IR)對生物體中的細胞和遺傳結(jié)構(gòu)(例如DNA)造成損害,是一種公認的人類致癌物。Frangione等[40]在Meta分析中指出低劑量IR可能會增加不良分娩結(jié)局的風險,這些風險因暴露的劑量和時間而異;此外,IR可能導致卵母細胞和精子的結(jié)合發(fā)生基因突變,導致不良的胚胎和胎兒結(jié)局。研究表明,由于輻射引起的子宮損傷,有腹部盆腔放療史的孕婦妊娠和新生兒不良結(jié)局的風險增加。由于大劑量子宮照射會限制妊娠子宮的生長并引起血管變化,從而損害子宮血流,因此PTB、胎兒生長受限和死產(chǎn)很常見。Seven等[41]在2022年的報告中稱,在懷孕期間,胎兒在正常情況下可能會受到高達5 mGy劑量的輻射。胎兒異常和流產(chǎn)的輻射劑量在100～150 mGy及以上的劑量下趨于增加,而診斷性X射線的劑量遠低于這些值。

在整個懷孕期間,可以通過經(jīng)腹和經(jīng)陰道超聲監(jiān)測胎兒,在極少數(shù)情況下,可能需要進行子宮磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)檢查,胎兒也可以接受MRI評估。由于釓造影劑可以穿過胎盤,雖然對胎兒的有害影響仍未得到證實,但它被認為是C類藥物,除非必要,否則通常避免用于孕婦。因此,孕婦正常情況下不做增強MRI[42]。

6 體內(nèi)元素

維生素D(Vitamin D,VD)是類固醇激素家族的成員,包括VD2(麥角鈣化醇)和VD3(膽鈣化醇)形式,但兩者在人體中都沒有生物學活性。研究發(fā)現(xiàn),當血清25-羥基維生素D低于50 nmol/L時,調(diào)整混雜因素后PTB的風險最高;當25-羥基維生素D增加到約90 nmol/L后PTB風險下降,然后趨于平穩(wěn),PTB以sPTB、mPTB、<34周的PTB為主。[43]。Lapehn等[11]研究指出Se是一種基本元素,Se缺乏后與許多不良健康結(jié)局有關(guān),包括PTB和嬰兒神經(jīng)行為發(fā)育不良。

7 免疫因素

Tsoutsouki等[44]表明,在懷孕期間胎盤會產(chǎn)生大量的吻肽(Kisspeptin),可將其作為預測妊娠并發(fā)癥的新標志物。Kisspeptin通過增加懷孕大鼠催產(chǎn)素神經(jīng)元放電率來啟動分娩,因此可能在PTB中發(fā)揮潛在作用。在妊娠早、晚期,早產(chǎn)大鼠的Kisspeptin水平高于足月妊娠大鼠,血漿Kisspertin每增加1 nmol/L,PTB概率增加20%。

8 病理生理學

感染和宿主對感染的炎癥反應是PTB主要亞群的效應物。盡管在胎兒和母體子宮組織中報道了免疫細胞的活化和遷移,但胎兒先天免疫細胞在決定妊娠結(jié)局方面的特異性仍然難以捉摸。Sheller-Miller 等[45]報道,PTB病理生理學的有效因素之一是胎兒和母體子宮組織(子宮、宮頸,蛻膜和胎膜)中免疫細胞的浸潤和激活,同時由促炎轉(zhuǎn)錄因子NF-κB(核因子κB)介導的促炎細胞因子和趨化因子增加,抗炎細胞因子和化學因子減少。減少感染相關(guān)PTB的一種方法是減少胎兒炎癥反應并激活NF-κB。因此,通過光學可逆蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用(EXPLOR)進行蛋白質(zhì)負載,設(shè)計了含有NF-κB抑制劑的外泌體,稱為超級阻遏物(SR)IκB。SR是IκB的一種突變形式,不能通過磷酸化標記降解。因此,即使在存在促炎刺激的情況下,NF-κB的核轉(zhuǎn)位也會受到抑制,從而阻斷特定NF-κB-介導基因的表達。使用SR外泌體和為確定胎兒特異性外泌體運輸而開發(fā)的模型,在研究中測試了以下目標:(i)確定SR負載的外泌體在小鼠模型中延遲感染誘導的PTB的功效,(ii)確定SR在減少胎兒和母體炎癥反應(先天免疫細胞運輸和炎癥細胞因子產(chǎn)生)方面的功效。報道稱,SR的外泌體遞送延遲了脂多糖(LPS)誘導的PTB,這與胎兒先天細胞遷移和各種胎兒和母體組織中炎癥反應的減少有關(guān)。包裝在外泌體中的SR提供了一種穩(wěn)定且特異性的干預措施,可減少與早產(chǎn)相關(guān)的炎癥反應[45]。

9 轉(zhuǎn)錄組學

Jain等[46]在研究中指出支持實質(zhì)性遺傳和表觀遺傳影響及其與環(huán)境相互作用從而導致sPTB。與晚期sPTB相比,早期sPTB相關(guān)的胎盤基因表達數(shù)量更高,差異更顯著,這表明早期sPTB的胎盤功能差異更大。Lien等[47]表示男性胎兒早產(chǎn)發(fā)生率較高,與足月胎盤相比,在男性sPTB中鑒定出670個差異表達基因,在女性sPTB胎盤中僅發(fā)現(xiàn)了61個差異表達基因,這支持了女性胎兒對sPTB的較低易感性。在多項研究中鑒定差異表達基因和相關(guān)途徑可用作PTB臨床研究的轉(zhuǎn)錄組生物標志物。

冉雨鑫[48]在文章中揭示了circ RNA在PTB外周血中的表達情況,并提出其有可能是PTB發(fā)生的重要調(diào)節(jié)分子且具有潛力成為新的PTB預測生物標志物。此外,這些circ RNA具有組織特異性的生物學功能,導致PTB中不同組織的標志性病理改變,還可以通過參與免疫炎癥信號通路如補體、TGF-β、NF-κB內(nèi)的交流與協(xié)作,從而促進PTB。

10 代謝組學

在一項前瞻性隊列研究中,觀察到在28～36+6周的妊娠婦女中,尿有機化合物存在差異,根據(jù)尿揮發(fā)性有機化合物特征,還能夠區(qū)分患有和不患有絨毛膜羊膜炎和尿路感染的女性[49]。Chen等[50]最近進行的一項互補脂質(zhì)組學研究觀察到單不飽和和多不飽和游離脂肪酸(free fatty acid,FFA)(FFA 20∶1,FFA 20∶1,FFA 18∶1)與sPTB風險較高相關(guān),還觀察到磷脂(纖粒-磷脂酰乙醇胺)與sPTB之間的信號。

在過去的幾十年中,早產(chǎn)率沒有改善,這表明我們對通路的理解存在差距,特別是與PTB相關(guān)的胎兒免疫信號傳導,部分原因是無法區(qū)分胎兒和母體免疫細胞。應注重孕婦孕前及孕期生活環(huán)境、生活習慣,對備孕及已經(jīng)懷孕的孕婦及其配偶加強衛(wèi)生宣教,針對高危孕產(chǎn)婦,應給予更多、更早的醫(yī)療干預,盡可能減少PTB的發(fā)生。