安 娣 龔光明

1成都中醫(yī)藥大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院,成都 610072 2成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科,成都 610075

桂枝湯是調(diào)和營衛(wèi)的基礎(chǔ)方劑,最早用于傷寒太陽中風(fēng)證;經(jīng)過歷代醫(yī)家的補充與發(fā)揮,被稱為“能內(nèi)能外”之方?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明,桂枝湯含有黃酮類、三萜皂苷類、單萜類、甾體類等多種有效成分,近年來被廣泛運用于免疫系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)等疾病的治療[1]。糖尿病足是由持續(xù)病理性高糖狀態(tài)引起的神經(jīng)血管病變和免疫功能障礙,中醫(yī)學(xué)認(rèn)為其基本病機為血脈瘀阻,治療以開玄通絡(luò)、祛邪扶正為主。桂枝湯具有祛內(nèi)外邪氣、健中焦脾胃、利血脈、行氣液、開玄府的作用,現(xiàn)代藥理研究顯示其具有抗炎、抗菌、鎮(zhèn)痛、保護(hù)血管神經(jīng)、降低血糖等作用,凸顯其在防治糖尿病足方面的可行性。因此,本文通過查閱和學(xué)習(xí)桂枝湯相關(guān)文獻(xiàn),對桂枝湯有效化學(xué)成分及其治療糖尿病足的效應(yīng)機制進(jìn)行梳理,總結(jié)桂枝湯在抗菌抗炎、抗氧化應(yīng)激、降低血糖等方面的藥理作用,旨在為其治療糖尿病足提供依據(jù),現(xiàn)介紹如下。

1 中醫(yī)學(xué)對糖尿病足的認(rèn)識

糖尿病足系糖尿病患者踝關(guān)節(jié)以遠(yuǎn)的皮膚及其深層組織破壞,常合并感染和(或)下肢不同程度的動脈閉塞癥,嚴(yán)重者累及肌肉和骨組織;沒有足結(jié)構(gòu)的破壞但存在發(fā)展為糖尿病足的高危因素,稱為糖尿病足前期或高危足[2]。糖尿病足的高危因素包括視網(wǎng)膜病變、腎病、周圍神經(jīng)病變、血糖較高或波動較大、病程較長、吸煙等[3]。

糖尿病足患者的臨床表現(xiàn)為足趾的麻木、疼痛、膚涼、足背動脈搏動微弱,甚至表現(xiàn)為病變處的干黑、破潰、流膿等。根據(jù)糖尿病足的不同表現(xiàn),中醫(yī)將其稱之為“脫疽”“脫癰”“脫骨疽”等。

《黃帝內(nèi)經(jīng)》記載:“發(fā)于足趾,名脫癰,……治之不衰,急斬之,不則死矣?！庇纱丝梢?古代醫(yī)家會根據(jù)病情嚴(yán)重程度,及時截肢以保全患者性命?！锻饪凭穼ⅰ凹訙p八味丸”作為其預(yù)防藥品,以滋腎水、清心火針對消渴本病,并輔以桂枝通其經(jīng)絡(luò),預(yù)防脫疽?？梢娝未t(yī)家已經(jīng)認(rèn)識到脫疽之病與消渴之間的密切聯(lián)系?！锻饪瓢l(fā)揮》對此病的可治、不治之判斷做了進(jìn)一步描述,認(rèn)為患處紅腫疼痛,尚可醫(yī)治,若患處呈現(xiàn)黑紫色,則治愈希望渺茫。《景岳全書》將脫疽的病機總結(jié)為飲食不節(jié),或不慎房勞,或元氣虛弱、損傷脾胃,治以隔蒜灸、解毒藥、補劑,渴者則滋陰降火。《馮氏錦囊秘錄》補充了景岳的觀點,認(rèn)為脫疽病位處于肢體末節(jié),本就氣血稍欠,藥力不足,故治療當(dāng)以托補氣血為主?，F(xiàn)代中醫(yī)學(xué)家認(rèn)為,消渴日久不愈,外邪侵襲人體,正不勝邪,邪氣壅塞脈道,營血滯澀不行,經(jīng)脈、肌膚、毛發(fā)失養(yǎng),外邪瘀久化熱,熱盛肉腐,發(fā)為脫疽。此認(rèn)識全面總結(jié)了歷代醫(yī)家的觀點,概括了脫疽的基本病機為正虛邪實導(dǎo)致的血脈瘀阻。基于脫疽的病機,糖尿病足的防治原則即為扶正祛邪、溫通經(jīng)脈,不予邪氣入侵及留滯人體的機會。

2 關(guān)于桂枝湯“開玄通絡(luò)”的認(rèn)識

2.1 玄府學(xué)說概述

玄府學(xué)說為金元四大家之一的劉完素首創(chuàng),其于《素問玄機原病式》中提出:“玄府者,謂玄微府也?！闭J(rèn)為玄府遍布全身,為氣出入升降之門戶,若玄府閉塞,則臟腑、血脈、筋骨、關(guān)節(jié)不能為用,病情輕重隨郁結(jié)微甚。

在劉完素之前,玄府多等同于腠理、汗孔?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》中提到:“所謂玄府者,汗空也?！薄饵S帝內(nèi)經(jīng)太素》認(rèn)為玄府即是腠理,《三因極一病證方論》認(rèn)為玄府即是汗孔。故劉完素提出的玄府理論,是根于歷代醫(yī)家經(jīng)驗而有所創(chuàng)新并對玄府的進(jìn)一步認(rèn)識。

在現(xiàn)代醫(yī)家的研究下,玄府的含義更加深刻,被稱為“一種遍布人體、網(wǎng)絡(luò)全身、溝通內(nèi)外的孔道狀微觀結(jié)構(gòu),是構(gòu)成人體氣血津液精神升降出入、流行運轉(zhuǎn)的微觀結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)”[4]。故玄府的主要病變?yōu)橛赏庑啊庥?、痰瘀或流通于玄府的氣血津液精神不足?dǎo)致的“玄府郁滯”或“玄府閉塞”。

2.2 糖尿病足與玄府學(xué)說

糖尿病足的基本病機為正虛邪實導(dǎo)致的血脈瘀阻,即消渴日久,中焦脾胃運化無權(quán),精微不得正化,繼而生濕、生熱、生痰、生瘀。這些病理產(chǎn)物導(dǎo)致消渴進(jìn)一步加重,并發(fā)癥逐漸產(chǎn)生。此時再遇外邪侵襲,則加重血脈之阻塞,遂成脫疽之病。

外邪侵襲足部,機體恰為正虛之體,玄府失潤失養(yǎng),衛(wèi)氣出入不利,故無力抗邪。邪氣留滯經(jīng)絡(luò),郁結(jié)玄府,影響玄府的正常開闔,則氣血津液等升降出入進(jìn)一步受阻。機體本有濕熱痰瘀等病理產(chǎn)物,邪氣入侵之時,玄府又開闔不利,遂氣行不暢而氣郁玄府,津不行則凝,血不行則瘀,痰凝血瘀,進(jìn)一步阻滯玄府的通利。玄府不利,精血津液不養(yǎng),遂致玄府因虛致實,又因?qū)嵵绿?而成惡性循環(huán),故當(dāng)以祛邪通絡(luò)為要務(wù)。糖尿病高危足則尚未感受外邪,故以開玄通絡(luò)為要務(wù),可兼顧扶正祛邪。

2.3 開玄通絡(luò)之桂枝湯

桂枝湯首見于《傷寒論》,由桂芍、姜棗、甘草組成。據(jù)《傷寒雜病論》記載,桂枝湯既可用于太陽中風(fēng)證,也可用于脾胃失和證。后世醫(yī)家在實踐中對桂枝湯的應(yīng)用進(jìn)行不斷補充:金代醫(yī)家劉完素于《素問病機氣宜保命集》中將桂枝湯用于瀉痢;清代醫(yī)家鄭欽安在《醫(yī)法圓通》中將桂枝湯用于治療胸腹背痛、通身寒冷、角弓反張、腦后生瘡、周身皮膚作癢等;近代醫(yī)家曹穎甫《經(jīng)方實驗錄》認(rèn)為桂枝湯可以“促進(jìn)血運,溫和腸胃”,既可以消內(nèi)病,又可以祛外邪。

《本草綱目》記載:“發(fā)散以辛甘為主,桂枝辛熱,故以為君?！辈⒄J(rèn)為芍藥為臣,甘草為佐,姜棗為使,平以辛苦,以甘緩之,以酸收之,又為脾胃行其津液而和營衛(wèi)。故桂枝辛熱發(fā)散,用以發(fā)散開玄,開通全身上下內(nèi)外之玄府,鼓舞氣血流通,促進(jìn)氣液暢行,解血脈之瘀滯。生姜辛溫,溫化痰飲,走脾肺以開玄通水道,解痰濕之郁滯。芍藥酸苦,通順血脈,走肝脾以泄熱柔肝,可清熱而養(yǎng)血,滋養(yǎng)玄府而使之開闔自如。大棗補脾之精而化胃之氣,“療脾胃衰損,調(diào)經(jīng)脈虛芤”,維持玄府功能的正常。甘草甘平,入脾胃二經(jīng),培補脾胃,養(yǎng)育四旁,調(diào)濟氣血,調(diào)和諸藥以養(yǎng)玄府。桂芍相配,開閉相合,順應(yīng)玄府開闔之性。姜棗相配,健中焦脾胃,養(yǎng)玄府以修護(hù)玄微結(jié)構(gòu)。故桂枝湯可通過開玄通絡(luò)以發(fā)散祛邪、健運脾胃、通利血脈,可作為基礎(chǔ)方運用于糖尿病足的防治,根據(jù)病機側(cè)重點的不同而隨證加減。

3 桂枝湯治療糖尿病足的作用機制

糖尿病足系由神經(jīng)血管病變、反復(fù)壓力和創(chuàng)傷損害等導(dǎo)致的疾病,其傷口愈合分為炎癥、細(xì)胞增生、瘢痕形成3個階段。成熟肉芽組織形成障礙和創(chuàng)面抗張強度降低相關(guān)的炎癥持續(xù)狀態(tài)是糖尿病足潰瘍的主要特點[5]。研究證實,桂枝湯具有多重功效,可多靶點、多途徑干預(yù)糖尿病足的發(fā)生發(fā)展,在防治糖尿病足中具有較高應(yīng)用價值。

①桂枝湯具有抗炎抗菌作用。在糖尿病足潰瘍中培養(yǎng)出的頻率較高的細(xì)菌為金黃色葡萄球菌、綠膿桿菌、大腸埃希菌等,均屬于膚表常駐微生物菌屬[6]。研究表明,桂枝湯中的桂枝[7]、甘草[8]、生姜[9]對金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、綠膿桿菌等具有較好的抑制作用。陳璐琳[10]制備小鼠炎癥模型對桂枝湯體外抗炎活性進(jìn)行評價,發(fā)現(xiàn)34個桂枝湯組分具有一定抗炎活性。同時,在服用桂枝湯的小鼠中發(fā)現(xiàn)髓樣分化因子88(myeloid differentiation factor 88,MyD88)、白細(xì)胞介素-1受體相關(guān)激酶4(interleukin-1 receptor associated kinase 4,IRAK-4)表達(dá)水平顯著降低[11]。MyD88和IRAK-4是轉(zhuǎn)導(dǎo)白細(xì)胞介素-1受體(interleukin-1 receptor,IL-1R)和T淋巴細(xì)胞樣受體家族(Toll like receptors,TLRs)信號的關(guān)鍵節(jié)點,抑制此信號傳導(dǎo)通路,可減弱糖尿病足的過度炎癥反應(yīng)[12-13]。故桂枝湯可以通過抗炎抗菌的途徑干預(yù)糖尿病足的發(fā)展。

②桂枝湯具有鎮(zhèn)痛、抗焦慮抑郁作用。糖尿病足及糖尿病高危足患者因局部缺血缺氧,常出現(xiàn)足部疼痛癥狀。疼痛易破壞局部微循環(huán),延長創(chuàng)面愈合時間。持續(xù)疼痛易造成患者焦慮抑郁情緒,導(dǎo)致胰島素敏感性降低,加重糖尿病病情[14]。研究發(fā)現(xiàn),桂枝湯中的芍藥苷對原發(fā)、繼發(fā)痛覺過敏以及內(nèi)臟、中樞神經(jīng)疼痛具有鎮(zhèn)痛作用,并通過促進(jìn)腦脊液中5-羥色胺(5-hydroxy tryptamine,5-HT)分泌及降低海馬一氧化氮(nitric oxide,NO)含量發(fā)揮抗抑郁、焦慮作用[15]。故桂枝湯通過上述作用,能有效預(yù)防糖尿病足及糖尿病高危足患者病情進(jìn)展,改善生活質(zhì)量。

③桂枝湯具有保護(hù)血管的作用。糖尿病足發(fā)病的危險因素之一是周圍動脈的硬化或狹窄。研究發(fā)現(xiàn),桂枝湯可以改善小鼠的單核細(xì)胞免疫異常及腸道菌群失衡,抑制動脈粥樣硬化斑塊形成,延緩其向血管閉塞不良結(jié)局的發(fā)展[16]。桂枝湯中的桂皮醛可以延長出血和凝血時間,降低血栓形成的概率及血栓重量,同時桂枝的醇提物可以通過下調(diào)Rho相關(guān)激酶(Rho-associated kinase,ROCK)信號通路來實現(xiàn)舒張血管的作用[17],即從抗血小板、抗凝、擴張血管的角度起到干預(yù)糖尿病足危險因素的作用。因此,桂枝湯有望成為保護(hù)血管的有效方劑。

④桂枝湯具有降低血糖的作用。糖尿病患者血糖控制不佳也是糖尿病足的重要危險因素之一,維持良好的血糖水平可以有效預(yù)防糖尿病足的發(fā)生發(fā)展。予以鏈脲佐菌素誘導(dǎo)糖尿病的小鼠口服桂枝濃縮提取物,發(fā)現(xiàn)桂枝可通過抑制超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)活性的降低或丙二醛(malondialdehyde,MDA)的升高而發(fā)揮抗糖尿病作用[18]。動物實驗表明,桂枝湯中發(fā)揮降糖作用的主要活性成分為桂皮醛,其相關(guān)機制可能是通過上調(diào)肝臟胰島素信號通路p-蛋白激酶B(protein kinase B,Akt)、p-糖原合成酶激酶-3β(glycogen synthase kinase-3β,GSK-3β)磷酸化水平,抑制葡萄糖-6-磷酸酶(glucose-6-phosphate,G-6-P)、磷酸烯醇式丙酮酸羧基酶(phosphoenolpyruvate carboxy kinase,PEPCK)基因表達(dá)發(fā)揮降血糖作用[19]。

⑤桂枝湯具有神經(jīng)保護(hù)作用。周圍神經(jīng)病變導(dǎo)致的感覺減退、活動受限容易使患者不自覺間出現(xiàn)足部破損。桂枝湯中的苷類化合物具有抗神經(jīng)炎癥活性、抗氧化作用,具有良好的神經(jīng)保護(hù)活性[20]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),甘草甜素,即苷類化合物之一,可以促進(jìn)神經(jīng)再生,減輕神經(jīng)繼發(fā)性損傷[21]。芍藥苷可以顯著抑制高糖誘導(dǎo)的雪旺細(xì)胞氧化應(yīng)激,降低雪旺細(xì)胞凋亡,從而對糖尿病周圍神經(jīng)病變具有一定的保護(hù)效果[22]。故桂枝湯有望對糖尿病高危足及糖尿病足的病情進(jìn)展起到一定的防治作用。

4 結(jié)語

糖尿病足基本病機為正虛邪實導(dǎo)致的血脈瘀阻,治療方法為開玄通絡(luò)以發(fā)散祛邪、健運脾胃、通利血脈。桂枝湯為開玄通絡(luò)之方,可順應(yīng)玄府開闔之性,修護(hù)玄府之微結(jié)構(gòu)。目前研究證實,桂枝湯藥效廣泛,涉及內(nèi)分泌、神經(jīng)、循環(huán)、免疫等多個系統(tǒng),其抗菌抗炎、保護(hù)血管神經(jīng)、降低血糖等多種作用,是促進(jìn)糖尿病足創(chuàng)面愈合的重要機制,具有一定的治療優(yōu)勢和廣闊的應(yīng)用前景。但中藥湯劑成分復(fù)雜,藥物之間的影響機制尚不明確,其具體作用機制、作用途徑、作用靶點需進(jìn)一步研究。因此,未來關(guān)于桂枝湯的研究應(yīng)深入考慮靶點、通路等的交互影響,并進(jìn)行大樣本驗證,以期為糖尿病足的防治提供參考與規(guī)范。