鄧愛萍 田 潤(rùn) 熊 成 李 妍 方成彥 寧秋艷

糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)是糖尿病重要的微血管并發(fā)癥,而糖尿病性黃斑水腫(DME)可發(fā)生在DR的任何階段,是糖尿病患者視力受損的主要原因[1]。目前針對(duì)DME的治療方式較多[2]。藥物治療包括抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)藥物、 糖皮質(zhì)激素,新型藥物,如白細(xì)胞介素抑制劑、銠激酶抑制劑及神經(jīng)保護(hù)劑等也有研究應(yīng)用于DME治療。手術(shù)有玻璃體切割術(shù)聯(lián)合內(nèi)界膜剝出[3]、傳統(tǒng)激光格柵光凝及微脈沖激光[4]等多種治療方法。近年來,抗VEGF藥物逐步成為DME治療中的一線治療方案[5]。但隨著研究的不斷深入,越來越多的研究表明,約1/3的DME患者對(duì)抗VEGF治療反應(yīng)不佳[6-7]。反應(yīng)不佳的原因較多,可能由于個(gè)體DME發(fā)病機(jī)制中以炎癥因素為主導(dǎo),亦可能受患者個(gè)體差異影響,如年齡、血糖或血壓控制等不同因素的共同作用[8]。

長(zhǎng)期持續(xù)的黃斑水腫可導(dǎo)致黃斑功能不可逆性損傷,盡早、有效且持續(xù)性維持DME患者的黃斑結(jié)構(gòu)為治療的最終目標(biāo),目前一線治療方案抗VEGF單藥對(duì)于部分患者仍不能滿足該目標(biāo)。對(duì)于難治性DME的定義,以及換藥或聯(lián)合治療的推薦[9]往往在抗VEGF治療三針后評(píng)估及開展。該方法對(duì)于抗VEGF應(yīng)答不佳的患者可能使其錯(cuò)過早期控制DME的時(shí)機(jī),增加不必要的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)及注射風(fēng)險(xiǎn)。因此,本研究回顧性分析采用早期聯(lián)合治療方案在該類患者中的應(yīng)用療效及安全性數(shù)據(jù),旨在探討早期聯(lián)合方案的可行性,現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性研究。選擇2018年8月至2022年3月于云南大學(xué)附屬醫(yī)院檢查確診的DME患者50例50眼納入研究。其中男27例27眼,女23例23眼;年齡(45.0±9.5)歲。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)2型糖尿病,血糖控制良好,糖化血紅蛋白≤10.0%,DR分期為Ⅱ～Ⅳ期;(2)有累及中心凹的DME,并導(dǎo)致患者視力下降;(3)黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度(CMT)≥300 μm;(4)無影響眼底檢查的屈光間質(zhì)混濁及瞳孔縮小;(5)FFA檢查無黃斑缺血及其他原因引起的黃斑水腫;(6)隨訪期間未行全視網(wǎng)膜激光光凝治療;(7)患者配合度以及依從性良好,隨訪時(shí)間≥12個(gè)月;(8)注射康柏西普治療2周后,水腫消退少于30%,或視力改善小于5個(gè)字母或下降者。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)合并其他黃斑病變,如黃斑前膜、黃斑裂孔等,或其他原因引起的黃斑水腫,如葡萄膜炎、視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞等;(2)合并糖尿病視神經(jīng)病變;(3)既往3個(gè)月內(nèi)目標(biāo)眼曾行激光光凝治療或抗VEGF藥物治療,6個(gè)月內(nèi)曾行曲安奈德藥物治療;(4)目標(biāo)眼既往有玻璃體視網(wǎng)膜手術(shù)病史;(5)目標(biāo)眼有青光眼病史或高眼壓癥;(6)全身情況不允許FFA檢查,如患有哮喘、嚴(yán)重高血壓等,或其他原因不能配合相關(guān)檢查;(7)失訪及數(shù)據(jù)丟失。所有患者均獲知情并簽署書面知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 分組

以患者入組序列號(hào)分組,單號(hào)患者分為單藥治療組(單藥組)(25例),雙號(hào)患者分為聯(lián)合治療組(聯(lián)合組)(25例),單藥組男14例,女11例;年齡(41.0±5.6)歲。聯(lián)合組男13例,女12例;年齡(43.0±3.4)歲。治療前2組患眼最佳矯正視力(BCVA)、CMT比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P>0.05)。兩組患者基線資料見表1。

表1 聯(lián)合組和單藥組DME患者基線資料

1.2.2 干預(yù)方法

單藥組患眼治療方案為每個(gè)月1次抗VEGF治療,共4次,之后改為2個(gè)月1次,共3次治療至觀察終點(diǎn)48周。聯(lián)合組首針抗VEGF治療2周后行地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑(IDI)注射,2周后繼續(xù)每個(gè)月1次抗VEGF治療,共4次,之后改為2個(gè)月1次,共3次治療至觀察終點(diǎn)48周。治療及隨訪方案見圖1。

圖1 聯(lián)合組和單藥組患者治療及隨訪方案

1.2.3 藥物注射流程

在無菌層流手術(shù)室按常規(guī)無菌操作準(zhǔn)備。以1 mL注射器抽取10 g·L-1抗VEGF藥物(康柏西普)0.05 mL(含康柏西普0.5 mg),于顳上或鼻上方距角鞏膜緣3.5～4.0 mm處垂直于鞏膜面穿刺注射。注射完畢后予妥布霉素地塞米松眼膏涂眼后包封。注射前及注射后第2天監(jiān)測(cè)患眼眼壓。術(shù)前及術(shù)后3 d患者滴5 g·L-1左氧氟沙星滴眼液,每天4次。在無菌層流手術(shù)室按常規(guī)無菌操作準(zhǔn)備,將IDI的安全閥拔出,于顳下或鼻下方角膜緣后3.5～4.0 mm處睫狀體平坦部垂直于眼球壁進(jìn)針,使硅膠套與結(jié)膜接觸,明確安全情況下按動(dòng)給藥器開關(guān)進(jìn)行給藥操作,置入1枚IDI(0.7 mg)。術(shù)畢予妥布霉素地塞米松眼膏涂眼后包封。注射前及注射后第2天監(jiān)測(cè)患眼眼壓。術(shù)前及術(shù)后3 d患者滴5 g·L-1左氧氟沙星滴眼液,每天4次。

1.2.4 觀察指標(biāo)

對(duì)比觀察2組患者干預(yù)前及干預(yù)后4周、8周、12周、20周、24周、32周、40周及48周的BCVA、CMT及術(shù)后不良反應(yīng)事件發(fā)生情況。BCVA結(jié)果轉(zhuǎn)換為logMAR視力后進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,數(shù)值越小,BCVA 越好。通過德國(guó)海德堡OCT掃描儀采集患者同部位黃斑區(qū)視網(wǎng)膜斷層圖像并測(cè)量CMT,CMT測(cè)量3次取平均值。不良反應(yīng)事件記錄項(xiàng)目包括高眼壓、白內(nèi)障、視網(wǎng)膜脫離及眼內(nèi)炎。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn);計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,組間比較采用單因素方差分析,采用重復(fù)測(cè)量方差分析對(duì)治療前后不同時(shí)間點(diǎn)各項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行分析,采用LSD-t檢驗(yàn)行進(jìn)一步兩兩比較。檢驗(yàn)水準(zhǔn):α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 BCVA結(jié)果

干預(yù)后第4周,單藥組和聯(lián)合組患眼BCVA較基線均有不同程度提升。第8周開始,聯(lián)合組患眼BCVA較單藥組顯著提高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。聯(lián)合組患眼在視力提升上的優(yōu)勢(shì)持續(xù)到第24周。48周時(shí),聯(lián)合組患眼BCVA較單藥組仍有顯著提高,BCVA差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)(表2)。

表2 兩組DME患者不同時(shí)間點(diǎn)BCVA比較

2.2 CMT結(jié)果

干預(yù)后第4周,聯(lián)合組患眼CMT降低,與單藥組比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。從第4周開始,第4周、第8周、第12周、第24周、第32周、第40周及第48周7個(gè)時(shí)間點(diǎn),聯(lián)合組患眼CMT較單藥組均較低,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P<0.05)(表3)。

表3 兩組DME患者不同時(shí)間點(diǎn)CMT比較

2.3 不良反應(yīng)事件發(fā)生情況

聯(lián)合組患眼高眼壓發(fā)生率為24%(6眼), 單藥組為8%(2眼),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。聯(lián)合組患眼高眼壓發(fā)生在注藥后1～2個(gè)月,均可用降眼壓藥物控制至正常范圍;單藥組患眼高眼壓發(fā)生在注藥后1～2 d,未予藥物治療。2組患眼均未出現(xiàn)視野缺損及神經(jīng)纖維層厚度改變。聯(lián)合組患眼白內(nèi)障發(fā)展2眼,單藥組1眼,3例(3眼)均為高齡患者(>65歲),其白內(nèi)障發(fā)展均未達(dá)到需要手術(shù)干預(yù)的程度。2組患眼均未出現(xiàn)眼內(nèi)炎、視網(wǎng)膜脫離、玻璃體積血等并發(fā)癥。

3 討論

玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物是目前治療DME最常用的手段之一。然而,一項(xiàng)納入712例中國(guó)DME患者的研究顯示,接受連續(xù)3個(gè)月玻璃體內(nèi)注射康柏西普 (0.5 mg)治療后,41.3%的DME患者治療反應(yīng)欠佳[10]。此類DME患者雖經(jīng)多次玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物治療,但黃斑水腫仍持續(xù)存在,同時(shí),多次玻璃體內(nèi)注射的長(zhǎng)期安全性并不明確[11]。

針對(duì)抗VEGF應(yīng)答不佳的持續(xù)性DME患者的治療方案目前尚未有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。但有回顧性研究表明,1針抗VEGF治療后1個(gè)月,如果CMT下降<25%,可預(yù)測(cè)后續(xù)抗VEGF治療不應(yīng)答[12]。基于此,1針抗VEGF應(yīng)答不佳可作為抗VEGF治療預(yù)后較差的重要預(yù)測(cè)因素。所以,針對(duì)抗VEGF治療應(yīng)答不佳的持續(xù)性DME患者,盡早轉(zhuǎn)換治療方案十分必要。本研究中,治療2周后開始行早期評(píng)估,凡水腫改善和/或視力評(píng)估不理想者,盡早行治療方案的優(yōu)化。關(guān)于應(yīng)答不佳的標(biāo)準(zhǔn),本研究參考2020年中國(guó)臺(tái)灣DME治療專家共識(shí)[13],結(jié)合臨床實(shí)際及當(dāng)?shù)蒯t(yī)保政策,制定為較符合國(guó)情的水腫消退少于30%,視力改善小于5個(gè)字母或下降者。

炎性反應(yīng)在DME的發(fā)生過程中起重要作用。研究發(fā)現(xiàn),DME患者房水中IL-6的水平較正常對(duì)照組顯著升高,IL-6與DME的嚴(yán)重程度及VEGF水平呈正相關(guān),炎癥介質(zhì)與VEGF共同導(dǎo)致DME患者眼內(nèi)炎癥反應(yīng)加重、視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞滲漏及視力下降[14]。因此,抗VEGF和抗炎在DME的治療過程中可能起互補(bǔ)作用,在機(jī)制上有很高的可行性和合理性。

關(guān)于抗VEGF和抗炎的聯(lián)合治療,近些年國(guó)外陸續(xù)已有報(bào)道。Maturi等[15]研究顯示,24周時(shí)聯(lián)合治療組的視網(wǎng)膜厚度發(fā)生了顯著降低;但值得關(guān)注的是,聯(lián)合治療組和雷珠單抗組患者的平均BCVA差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。視網(wǎng)膜厚度改變與本研究結(jié)果相似,本研究中,從第4周開始CMT發(fā)生顯著降低,直到第48周,聯(lián)合組患眼CMT較單藥組仍較低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。但與Maturi等[15]研究不同的是,本研究第8周開始,聯(lián)合組 BCVA(logMAR)較單藥組出現(xiàn)顯著性提高(P<0.05),且視力提升可維持至48周,持續(xù)起效。造成這一結(jié)果的原因可能是,Maturi等[15]的研究使用IDI的時(shí)間較晚,地塞米松的藥效可能發(fā)生在光感受器死亡后。因此,即使可有效降低水腫,但未獲得相應(yīng)的視力改善。這一猜測(cè)也與本研究的設(shè)計(jì)相符,即盡早進(jìn)行抗炎的干預(yù)治療,可獲得更好的視力改善。另一項(xiàng)關(guān)于聯(lián)合治療的研究[16]顯示,與基線檢查時(shí)相比,單獨(dú)接受抗VEGF治療的患眼在12個(gè)月或24個(gè)月時(shí)沒有顯著改善視力或降低CMT,從抗VEGF治療轉(zhuǎn)向聯(lián)合類固醇治療后,患眼開始顯示出顯著的功能和解剖學(xué)優(yōu)勢(shì)。與Maturi等[15]的研究不同,該研究[16]顯示,早期(3個(gè)月)的聯(lián)合治療可較單藥治療獲得更好的視力提升和解剖學(xué)改善;值得一提的是,該研究[16]不僅限于難治性DME患者,所有DME在早期進(jìn)行聯(lián)合治療均可獲得更好的視力預(yù)后。與該研究[16]不同,本研究將抗VEGF單藥治療反應(yīng)較好的患者排除,僅針對(duì)反應(yīng)不佳的預(yù)期難治性DME患者進(jìn)行比較。本研究結(jié)果顯示,對(duì)于抗VEGF治療應(yīng)答不佳的DME患者,選擇IDI和康柏西普早期(2周)聯(lián)合的治療方案,其效果在視力改善和解剖學(xué)改善兩個(gè)方面均優(yōu)于單藥治療。其中,解剖學(xué)改善從第4周開始出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,解剖學(xué)改善與視力提升均可持續(xù)到48周。聯(lián)合治療方案結(jié)果提示,盡早行聯(lián)合治療,不僅可快速獲得視力提升,其結(jié)果也可維持長(zhǎng)達(dá)48周。這提示臨床中遇到此類持續(xù)性DME患者,可盡早行聯(lián)合IDI治療,以獲得更快更好的視力提升。

在安全性方面,本研究主要通過術(shù)后不良反應(yīng)進(jìn)行評(píng)價(jià)。在高眼壓方面,有研究觀察玻璃體內(nèi)注射雷珠單抗、阿柏西普及IDI(傲迪適)3種不同藥物后短期(術(shù)前、術(shù)后即刻及術(shù)后30 min、1 h、2 h、1 d)眼壓變化發(fā)現(xiàn),玻璃體內(nèi)注射0.1 mL雷珠單抗或阿柏西普可引起暫時(shí)性眼壓升高,均可自行降至正常,0.7 mg傲迪適玻璃體內(nèi)注射引起的暫時(shí)性眼壓升高不明顯[17]。這與本研究結(jié)果單藥組在注藥早期發(fā)生一過性高眼壓情況一致,考慮為眼內(nèi)容物短期增加所導(dǎo)致的一過性變化,且均能自行恢復(fù),本研究抗VEGF藥物注射量為0.05 mL,較前述研究不同,因此發(fā)生術(shù)后一過性高眼壓比例較低。聯(lián)合組在后期抗VEGF治療中也有一過性眼壓增高情況,但與單藥組比較差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。有研究顯示,IDI發(fā)生眼壓增高的比率為28.5%,且平均在注藥后2個(gè)月達(dá)到峰值,4個(gè)月后可恢復(fù)到基線水平[18-19]。本研究聯(lián)合組高眼壓發(fā)生率為24%,發(fā)生時(shí)間在注藥后1～2個(gè)月,均可用藥物控制至正常范圍,且未引起視力下降、視野缺損及神經(jīng)纖維層厚度改變。眼壓正常后距離IDI后3個(gè)月均可停用藥物,與前述研究結(jié)果類似。亦提示對(duì)于IDI聯(lián)合治療的患者需密切觀察眼壓變化并及時(shí)給予藥物控制,避免發(fā)生不可逆性病變。其次,在白內(nèi)障方面,有研究顯示,基線時(shí)有晶狀體眼晶狀體變性(皮質(zhì)、 核或后囊膜混濁)的患者為85%,在使用IDI第1年后,白內(nèi)障相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率增加,如皮質(zhì)、核或后囊膜混濁加重,超3/4的白內(nèi)障手術(shù)在研究的18～39個(gè)月進(jìn)行[20]。Reid等[21]研究表明,接受多次注射的患者,其白內(nèi)障形成的風(fēng)險(xiǎn)更高。本研究聯(lián)合組白內(nèi)障發(fā)展2例,單藥組1例,3例患者均為高齡患者(>65歲),其白內(nèi)障發(fā)展程度均未達(dá)需手術(shù)干預(yù)程度,可能與觀察時(shí)間不足有關(guān)。兩組患眼均未有發(fā)生其他嚴(yán)重并發(fā)癥如視網(wǎng)膜脫離及眼內(nèi)炎等。鑒于以上不良反應(yīng)的研究,本研究在治療期間密切觀察患者眼壓變化,整體評(píng)價(jià)其具有良好的安全性。

4 結(jié)論

IDI早期聯(lián)合康柏西普可快速緩解抗VEGF治療反應(yīng)不佳DME患眼黃斑水腫,獲得更好的持續(xù)性視力改善,其效果優(yōu)于康柏西普單藥。聯(lián)合治療需關(guān)注患者眼壓增高的可能,尤其在注射后1～2個(gè)月為發(fā)生高峰期。本研究不足之處為本研究是回顧性分析,加之樣本量較少,納入標(biāo)準(zhǔn)及隨訪標(biāo)準(zhǔn)等還存在一定的不足,研究結(jié)果仍有待于進(jìn)一步的多中心、大樣本的分析研究佐證。