陳玉珍,方子文,蒙蘭青

(1. 右江民族醫(yī)學院,廣西 百色 533000;2. 右江民族醫(yī)學院附屬醫(yī)院,廣西 百色 533000)

缺血性腦卒中(ischemic stroke,IS)是當前世界范圍內已經公認的具有顯著高復發(fā)率和嚴重高致殘率的一類疾病,其治療和預防過程中應用傳統(tǒng)中藥聯(lián)合西藥的治療正在受到更廣泛的關注。以三七總皂苷為代表的活血化瘀類中藥聯(lián)合常規(guī)抗血小板藥物可改善缺血性腦卒中的癥狀和降低復發(fā)率。文章總結了近幾年國內外學者對三七總皂苷聯(lián)合抗血小板藥防治缺血性腦卒中的研究,為我國中西醫(yī)結合防治缺血性腦卒中的研究提供方向。

缺血性腦卒中主要是一種指顱內由于局部血管變狹窄或血管堵塞所致的局部腦組織血液供應嚴重障礙并引起腦部相應神經功能缺損的疾病,該病起病過急,治愈率太低,預后不佳,還常常具有高發(fā)病率、高致殘率、高死亡率、高復發(fā)率、高經濟負擔五大特點[1]。據相關研究顯示,CHEN Y P等[2]通過招募512 715名成年人到中國嘉道理生物庫(CKB),其中有36 588人(80.00%)為缺血性卒中患者,經過研究統(tǒng)計發(fā)現在卒中后28 d存活的參與者中,1年復發(fā)率為17.00%,5年復發(fā)率為41.00%(其中IS占41.00%)。目前二級預防以抗血小板聚集、調脂穩(wěn)固斑塊、降血壓、控制血糖等為主要干預措施,其中阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板聚集治療為常用的IS二級預防方案。最新研究表明,長期應用阿司匹林、氯吡格雷會產生抵抗效應,不能有效抑制血栓形成,加上胃腸道出血等不良反應,在臨床上應用存在較大限制[3]。三七及其提取物三七總皂苷的各種制劑已在民間和臨床上廣泛用于缺血性腦卒中的預防和治療,具有成分多、靶點多、作用通道多等特點,可與成分單一、作用途徑單一的西藥優(yōu)勢互補,達到增強抗血小板療效及降低不良反應風險等目的[4]。

1 三七總皂苷與抗血小板聚集藥物聯(lián)合應用的機制研究

1.1抑制血小板活化與聚集 血小板顆粒是紅細胞在全身血液組織中進行循環(huán)時的小顆粒,沒有形成細胞核,通過其黏附、激活和聚集3種主要特殊作用參與細胞止血反應和血栓形成,血小板功能顯著受損或明顯異常是在絕大多數嚴重心腦血管疾病(如高血壓病、中風、心肌梗死、血管炎癥、動脈粥樣硬化和動脈血栓等)的病理所在。研究發(fā)現[4],血小板與受損內皮細胞(ECs)的黏附是血栓形成的重要階段,而ECs和血小板中環(huán)氧化酶(COX)通路的調節(jié)可能是三七總皂苷的潛在機制。通過WANG M M等[5]研究表明三七總皂苷(panax notoginseng saponins,PNS)通過調節(jié)EC COX-2/PGI2通路和下調血小板 COX-1/TXA2 通路抑制血小板黏附到受損ECs,提示在抑制血小板活化與聚集方面,PNS比ASA更具優(yōu)勢。郭爽等[6]通過采用酶聯(lián)免疫細胞吸附測定法(ELISA)用于測定人體血清中血栓素A-2(TXA-2)、環(huán)氧化酶-1(COX-1)及環(huán)氧化酶-2(COX-2)水平,結果發(fā)現雖然單用ASA或PNS均能下調大鼠血清中COX-1、COX-2濃度,但二者聯(lián)用后下調TXA-2、COX-1、COX-2濃度的作用更明顯,提示PNS可能通過抑制COX-1/TXA2通路提高ASA抗栓療效。COX介導的花生四烯酸(AA)和5-羥色胺的異常升高可誘導血小板聚集,增加血栓形成風險。孫宗喜等[7]通過代謝組學研究發(fā)現與單用ASA或PNS相比,PNS聯(lián)合ASA可以明顯減少花生四烯酸和5-羥色胺的異常升高,表明聯(lián)合使用在預防血栓形成方面表現出更好的療效。以上研究提示三七總皂苷協(xié)同性對增強原發(fā)性血小板聚集藥物阿司匹林或氫氯吡格雷具有抑制繼發(fā)性血小板再活化過程與再聚集的作用。

1.2減少胃黏膜損傷 在胃腸道(GI)黏膜和腎臟中,COX-1可通過介導花生四烯酸生成前列腺素E(PGE2)和前列環(huán)素(PGI2),在維持這些組織的完整性方面發(fā)揮關鍵作用。IS患者長期服用阿司匹林或氫氯吡格雷二級預防用藥易對胃黏膜屏障造成損傷,引起胃腸道出血,其損傷機制主要是與影響胃黏膜上皮細胞COX活性,減少生理性前列腺素(PG)合成,促進炎癥因子釋放,破壞胃黏膜保護屏障有關[8]。研究顯示[9],單用阿司匹林或氯吡格雷以及兩者聯(lián)合用藥時,上消化道出血發(fā)生風險分別為未服用抗血小板藥物者的1.80、1.19和7.40倍。PNS有增加胃泌素和胃動素分泌的功效,從而降低ASA其應用帶來的消化道出血風險,WANG W T等[10]研究發(fā)現,與單獨使用 ASA 相比,PNS 與 ASA 聯(lián)合可增強抗血栓作用同時降低胃腸道損傷發(fā)生率。其潛在機制與血小板 AA/COX- 1/TXB2 通路的下調和胃 AA/PG通路的上調有關。 WU Y Y等[11]通過環(huán)氧合酶/前列腺素途徑探討三七總皂苷(PNS)與雙重抗血小板藥物(DAPT)的聯(lián)合應用對胃腸道黏膜的影響,研究表明PNS聯(lián)合DAPT可增加 DAPT的抗血栓形成作用,減輕DAPT相關的胃損傷。 潛在的機制可能與增強的抗血小板聚集和纖溶系統(tǒng)的激活以及胃黏膜中 6-酮前列腺素 F1α表達的上調有關。

1.3保護血管內皮 中樞神經系統(tǒng)血管的形成是一個復雜且高度有序的過程,它依賴于血管細胞和血腦屏障其他成分之間的信號相互傳導,腦缺血發(fā)生后血管細胞極易因缺血缺氧導致腦血管血液流量變化,破壞血腦屏障完整性,改變血管收縮的協(xié)調性,導致腦缺血損傷。缺血性腦卒中急性期的治療主要是以血管再通、改善腦血流灌注及后期的神經血管再生為主,對急性缺血性腦卒中的預后恢復至關重要[12-13]。梁萍[14]經動物實驗研究表明三七具有抗細胞凋亡、保護血腦屏障、抑制神經元、促進神經功能修復等藥理特性,起到對神經血管單元整體保護作用,并能明顯改善缺血后大鼠的神經功能評分,減輕腦梗死體積和細胞損傷,對卒中預后起到積極作用。

在中樞神經系統(tǒng)中,周細胞作為血管壁細胞的主要成分,和內皮細胞共同構成血腦屏障,血腦屏障有阻止有害物質從血液進入腦組織的作用。此外,周細胞還有助于調節(jié)血管再生、促進血運重建[15]。因此,周細胞對于血腦屏障的重建、血管修復至關重要。ZHANG T等[16]通過使用蛋白質印跡鑒定了裂解的caspase-3、Bcl-2、Bax、VEGF、Ang-1、PDGFR-β、PI3K/AKT/mTOR 和 JNK/ERK/P38信號通路的表達,以此評估PNS成分在受到氧-葡萄糖剝奪/復氧 (OGD/R) 的周細胞中的保護作用和機制,研究結果表明Sal B.Sal D.R1、Rb1 和 Rg1可抑制氧化應激和細胞凋亡,同時增加與PI3K/AKT/mTOR 和 JNK/ERK/P38 信號通路相關的周細胞促血管生成調節(jié)因子的釋放。

2 三七總皂苷聯(lián)合抗血小板聚集藥物防治缺血性腦卒中的臨床研究

2.1減少抗血小板藥物抵抗,增強抗血小板效應 患者對抗血小板藥物存在抵抗,稱為血小板抵抗,意味患者在使用標準劑量的抗血小板藥物阿司匹林、氫氯吡格雷時,藥物對血小板的抑制作用不足,發(fā)生缺血性腦卒中或其他血管缺血事件,是腦血管病的高危因素。有文獻稱阿司匹林抵抗可能影響56.76%的患者[17],氯吡格雷抵抗可能影響51.62%的患者,如何減少抗血小板藥物抵抗引起人們越來越多的關注[18]。

三七總皂苷作為三七主要代謝產物,同時被認為是負責植物藥物活性的代表性成分之一,其在臨床應用具有更多益處[19]。PNS具有抗血小板、抗凝劑、抗血小板聚集及血栓形成的作用[20-21]。含PNS的三七類中成藥包括血塞通軟降囊[22]、血栓通丸[23]等已被廣泛應用于防治缺血性中風。研究表明PNS和ASA聯(lián)合使用具有協(xié)同抗血小板聚集和抗凝血的療效,但不增加出血風險[24]。周廣正等[25]采用隨機對照試驗研究發(fā)現,血塞通聯(lián)合阿司匹林通過雙向抗血小板聚集治療,阻斷不同的血小板激活通路,從而抑制血小板激活,同時減少胃腸道等不良反應發(fā)生,提示血塞通聯(lián)合阿司匹林可作為復發(fā)性腦卒中的臨床治療方案。

2.2干預危險因素 缺血性腦卒中高復發(fā)率對患者的生活質量及生命安全造成巨大威脅,給家庭、社會都帶來較大的經濟負擔。導致缺血性腦卒中復發(fā)的危險因素大致有很多種,其中原發(fā)性高血壓、高血脂綜合征、高血糖病等為導致缺血性腦卒中復發(fā)的獨立危險因素,也是可干預危險因素,及時抗栓治療、血壓管理、調脂治療和血糖管理等,對降低缺血性腦卒中的復發(fā)極為關鍵[26]。三七總皂苷聯(lián)合抗血小板聚集藥物在防治缺血性腦卒中上不僅可有效增強其抗血小板活性,抑制血栓形成,還有助于高血壓、高血脂、高血糖患者管理,從而降低復發(fā)率[27]。

中醫(yī)上,缺血性腦卒中又稱中風,多因血氣虧虛、內風旋動、心肝火熾、氣逆血菀于上及腦脈麻痹引起昏仆不遂,此類患者大多合并高血壓、高血脂或糖尿病,血瘀凝滯是高血壓重要病理因素,貫穿全程,淤血為邪,其位在腦、心、腎。血瘀常致腦血液循環(huán)緩慢、內皮細胞發(fā)生損傷,并直接妨礙了胰島素產生和分泌葡萄糖、脂質、氧離子等血液活性代謝物質直接透過血腦屏障到達腦組織細胞,導致胰島素敏感性降低和血脂異常[28]。相關研究表明在西藥的基礎上聯(lián)合使用活血化瘀中藥可不同程度地調節(jié)糖脂代謝、改善血液瘀滯、抑制動脈粥樣硬化形成[29]。 楊聿[30]研究發(fā)現,血塞通聯(lián)合阿司匹林治療缺血性腦血管病,可改善患者的血壓水平和血脂水平,活化微循環(huán),恢復血液流速,降低血液黏度,提高治療效果。三七結合常規(guī)綜合治療有助于血壓、血糖、血脂長時間保持平穩(wěn)。

2.3促進神經功能恢復 腦組織缺血形成后,腦組織血流動力學的改變,血液無法順利流入人體大腦,導致腦組織的血流灌注嚴重不足,相應神經支配區(qū)域就出現相應神經功能損傷,例如患者出現偏癱、失語、計算力、定向力、記憶力及學習能力障礙等。阿司匹林、氯吡格雷抗板的作用機制是臨床治療缺血性腦卒中和預防缺血性腦卒中的科學基石,可有效降低缺血性卒中發(fā)生率、致殘率和死亡率。阿司匹林、氯吡格雷因存在血小板抵抗、胃腸道不良反應甚至消化道出血等風險,影響臨床應用。

近年來,隨著我國對中醫(yī)藥的重視,許多中草藥經深入研究后發(fā)現其中一些中藥成分或其作用靶點對改善神經缺損有效,三七總皂苷便是其中一種。三七總皂苷不僅可通過促進軸突生長、抑制興奮毒性、抗炎、促進腦源性神經營養(yǎng)因子表達等途徑發(fā)揮神經保護作用,還可通過抑制OGD/R誘導的SH-SY5Y細胞生成、Nogo-A蛋白表達和ROCKII通路激活有助于中風恢復的長期神經保護作用[31]。李婷[32]研究數據表明在急性缺血性腦梗死患者意識恢復后早期(3個月)聯(lián)合血塞通膠囊在全面改善偏癱患者神經功能缺損方面具有明顯優(yōu)勢。耿乃志等[33]研究顯示,血栓通膠囊聯(lián)合阿司匹林不僅具有抗栓、抗炎、減少細胞凋亡及通經活絡等作用,還具有修復受損腦組織、改善中樞神經系統(tǒng)微循環(huán)、促進神經干細胞增殖與復制作用,從而進一步改善預后。

2.4減輕學習和記憶損害 認知障礙(cognitive impairment,CI)是腦卒中患者治療并發(fā)癥中最難解決問題之一,主要表現為記憶力進行性減退、學習能力持續(xù)下降、執(zhí)行能力普遍低下,嚴重可影響患者家庭日常生活,增加家庭經濟負擔及相關親屬心理負擔,阻礙康復從而影響預后[34]。

三七皂苷Rg1具有能行血以化瘀、通脈活血行祛瘀、改善受損神經元、促進腦神經細胞功能恢復、改善認知功能、修復氧化損傷及抑制神經元細胞凋亡等作用,是治療神經系統(tǒng)疾病的有效藥物。GUO L L等[35]經選取5×FAD小鼠為實驗動物,正常小鼠為健康對照,分為三組:健康對照組(n=10)、疾病組(n=10)和治療組[n=10,三七皂苷Rg1 150 mg/(kg·d)],療程2個月。通過經典水迷宮和Y迷宮測試的方式檢測小鼠的認知能力,記錄正確反應時間和總反應時間,在細胞水平上分析小鼠腦組織中Cx43蛋白的表達以及小鼠腦內膠質細胞和神經元的變化。經研究表明三七總皂苷Rg1可通過增加Cx43蛋白的分泌來有效改善5×FAD小鼠的認知功能,從而增加神經膠質細胞和神經元的反應性。鄧志英等[36]研究表明在一般改善智能綜合措施的基礎上,聯(lián)合血栓通3個月,發(fā)現認知功能、癡呆程度和日常生活能力明顯改善。

2.5降低復發(fā)率和死亡率 隨著我國社會邁入老齡化階段,腦卒中的發(fā)病率正呈逐漸上升趨勢。腦卒中的起病突然、發(fā)病率高、死亡率高、后遺癥率高嚴重威脅著老年人的生命安全。由于老年化血管粥樣硬化等原因無法根治,腦卒中的發(fā)病率一直以來居高不下。近年來有研究顯示阿司匹林、氯吡格雷在腦卒中的二級預防方面有重要的應用價值,但長期應用阿司匹林或氯吡格雷不僅會增加消化道出血的發(fā)生率,部分患者還存在藥物抵抗現象[37]。近年來隨著我國中醫(yī)學發(fā)展,防治腦梗死的中藥研發(fā)日益增多,使中藥成為缺血性腦卒中預防用藥的一種新選擇,而三七總皂苷就是其中一種。SUN Z X等[38]經通過ELISA分析PNS處理后Caco-2細胞中人羧酸酯酶1(hCE1)和hCE2的蛋白質表達,并通過qRT-PCR測定mRNA水平,該研究結果表明,口服PNS藥物可能會抑制腸道吸收過程中阿司匹林的水解,從而提高其生物利用度,改善缺血性腦卒中二級預防效果。有研究表明[39],與單用西藥相比,血塞通(主要成分為三七總皂苷)聯(lián)合西藥可提高缺血性腦卒中治療的臨床總有效率,促進患者神經功能恢復,且不良反應少,臨床應用安全性高。

3 三七總皂苷與抗血小板藥物聯(lián)合應用的展望

三七總皂苷與抗血小板藥物聯(lián)合應用可增強抗血栓效果,降低耐藥性,減輕胃腸道不良反應等。雖然目前三七總皂苷類制劑聯(lián)合抗血小板藥物使用的相關臨床研究取得許多進展,但其聯(lián)合作用機制及相關不良反應仍未明確。大部分臨床研究尚存在研究樣本量不夠多、研究方案不夠完善及研究設計欠合理等問題。今后我國應重視進一步探索多中心、大樣本的應用基礎試驗和相關臨床研究,闡明三七總皂苷類制劑聯(lián)合抗板藥物的作用機制,明確治療效果,為缺血性腦卒中的二級預防提供中西醫(yī)結合方案。