龔孝玨 張小蝶 王江梅 黃文芳 高靜 周夏青 趙佳蓮 劉喜旺 胡瑤琴

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院 1麻醉科，2心臟外科 （杭州 310003）

先天性心臟病（congenital heart disease，CHD）是新生兒最常見(jiàn)的先天性異常，多數(shù)需要手術(shù)治療［1］。大約3%的新生兒死亡是由先天性心臟病導(dǎo)致的［2］。在中國(guó)，新生兒先心病手術(shù)死亡率為12.2%［3］。術(shù)后肺并發(fā)癥（postoperative pulmonary complication，PPC）是心臟手術(shù)后的重要并發(fā)癥和主要死亡原因，同時(shí)PPC 還延長(zhǎng)了住院時(shí)間，增加了術(shù)后費(fèi)用［4-5］。目前關(guān)于PPC 的研究主要集中于體外循環(huán)（cardiopulmonary bypass，CPB）手術(shù)［6-7］。最近的研究表明，較長(zhǎng)的CPB 時(shí)間、心臟手術(shù)類型和輸血都是體外循環(huán)術(shù)后PPC 的危險(xiǎn)因素［8］。目前國(guó)內(nèi)外鮮見(jiàn)有研究對(duì)新生兒所有類型心臟手術(shù)進(jìn)行分析，并研究其PPC 和術(shù)后死亡的危險(xiǎn)因素。本研究旨在確定心臟手術(shù)PPC 和術(shù)后死亡的危險(xiǎn)因素，同時(shí)描述體外循環(huán)手術(shù)與非體外循環(huán)手術(shù)之間的病死率和PPC 的差異，最終構(gòu)建術(shù)后30 d內(nèi)死亡的預(yù)測(cè)模型。希望能利用患者的術(shù)前和術(shù)中信息，更好地協(xié)助麻醉醫(yī)生和臨床醫(yī)生正確預(yù)測(cè)PPC 和術(shù)后死亡。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象本研究回顧性分析了2018 年9 月至2022 年2 月在醫(yī)院接受心臟手術(shù)的新生兒。所有數(shù)據(jù)由兩名研究人員獨(dú)立輸入數(shù)據(jù)庫(kù)。如果有任何疑義，將由第三人來(lái)解決。本研究的納入標(biāo)準(zhǔn)為接受擇期或急診心臟手術(shù)的新生兒（< 28 d）。診斷包括：動(dòng)脈導(dǎo)管未閉、房間隔缺損、室間隔缺損、主動(dòng)脈縮窄、大動(dòng)脈轉(zhuǎn)位和肺動(dòng)脈狹窄；手術(shù)類型包括：開(kāi)胸體外循壞手術(shù)、腔鏡體外循環(huán)手術(shù)、開(kāi)胸非體外循環(huán)手術(shù)、腔鏡非體外循環(huán)手術(shù)以及心導(dǎo)管手術(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn)為：（1）術(shù)前存在肺炎、氣胸、胸腔積液、急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）或術(shù)前機(jī)械通氣；（2）嚴(yán)重臨床資料缺失。本研究最初納入162 例心臟手術(shù)患兒。其中19 例因術(shù)前肺炎被排除，3 例因術(shù)后缺少機(jī)械通氣時(shí)間被排除。最終納入140 例患兒進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)了這項(xiàng)研究。

1.2 研究方法收集相關(guān)患兒的基本資料（性別、年齡、胎齡、出生體質(zhì)量），術(shù)前情況（急診/擇期手術(shù)、ASA 分級(jí)、體溫、體外循環(huán)/非體外循環(huán)手術(shù)），術(shù)前影像學(xué)檢查結(jié)果，術(shù)中情況（輸紅細(xì)胞、輸白蛋白、使用血管活性藥物、手術(shù)時(shí)長(zhǎng)、出血量），術(shù)后情況（拔管時(shí)間、再次插管），術(shù)后影像學(xué)檢查特征及術(shù)后30 d 內(nèi)死亡情況的臨床資料。PPC 的定義為包括以下任何一種：（1）術(shù)后7 d 內(nèi)肺部影像學(xué)檢查提示新發(fā)肺不張、肺炎、胸腔積液或氣胸；（2）術(shù)后機(jī)械時(shí)間> 24 h；（3）非計(jì)劃再次插管。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法數(shù)據(jù)分析采用 SPSS（Version 26.0，International Business Machines Co.，Armonk，NY，USA）和R 軟件（Version R 4.1.3，奧地利維也納R統(tǒng)計(jì)計(jì)算基金會(huì)）。所有患兒數(shù)據(jù)中符合正態(tài)分布的連續(xù)變量采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)分析并以均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，偏態(tài)分布的連續(xù)變量采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)并以中位數(shù)（四分位數(shù)）表示，分類變量以頻率（百分比）表示，采用χ2檢驗(yàn)分析。P< 0.1為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，被納入多因素logistic回歸分析，以P< 0.05 為閾值進(jìn)行前向最大似然比選擇，建立回歸模型并繪制nomogram。通過(guò)接受者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線下面積（area under the curve，AUC）研究了辨別能力。內(nèi)部驗(yàn)證通過(guò)200 次bootstrap 法，驗(yàn)證模型效能。通過(guò)c 指數(shù)和AUC 來(lái)研究模型區(qū)分能力。繪制校準(zhǔn)曲線，用于評(píng)估校準(zhǔn)。此外，本研究還進(jìn)行了ROC 分析，以確定各危險(xiǎn)因素的最佳臨界值，最佳截?cái)嘀刀x為ROC 曲線上約登指數(shù)（敏感度+特異度-1）最高的點(diǎn)。

2 結(jié)果

2.1 患兒一般情況和術(shù)后肺部并發(fā)癥在162 例心臟手術(shù)病例中，最終納入數(shù)據(jù)分析的病例為140 例。PPC 的發(fā)生率為60.7%。如表1 所示，所有患兒的年齡和出生體質(zhì)量中位數(shù)分別為17 d 和3 130 g，其中早產(chǎn)兒占17.1%。擇期手術(shù)占80%。在所有病例中，85 例（60.7%）術(shù)后合并PPC。其中術(shù)后新發(fā)肺不張、肺炎、胸腔積液或氣胸為79 例，占所有PPC的92.9%、術(shù)后機(jī)械通氣> 24 h占1.5%，而非計(jì)劃再次插管占17.6%。接受CPB 的患者合并PPC 的風(fēng)險(xiǎn)高于接受非體外循環(huán)手術(shù)的患者（69.1%vs.41.9%，P=0.002）。術(shù)中輸血和輸注白蛋白的患者PPC 發(fā)生率明顯較高，且發(fā)生PPC的新生兒手術(shù)時(shí)間更長(zhǎng)（P=0.014），見(jiàn)表2。進(jìn)一步logistic 回歸分析發(fā)現(xiàn)，只有體外循環(huán)手術(shù)和術(shù)中使用白蛋白是PPC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（表3）。

表1 所有患者的基本特征Tab.1 Baseline characteristics of all patients例（%）

表2 術(shù)后肺部并發(fā)癥的單因素分析Tab.2 Univariate analysis of postoperative pulmonarycomplication例（%）

表3 術(shù)后肺部并發(fā)癥的多因素logistic 分析Tab.3 Multivariate logistic regression analysis of postoperative pulmonarycomplication

2.2 術(shù)后30 d 內(nèi)死亡的危險(xiǎn)因素140 例患兒中有13 例在術(shù)后30 d 內(nèi)死亡，病死率為0.93%。6 例（46.2%）死亡患兒ASA 分級(jí)為Ⅰ-Ⅱ級(jí)。術(shù)后30 d內(nèi)死亡與年齡、早產(chǎn)、急診和手術(shù)時(shí)長(zhǎng)相關(guān)（表4）。所有患者術(shù)后均轉(zhuǎn)入ICU，其中7.1%的患者第2 天轉(zhuǎn)回普通病房。多因素logistic 回歸模型顯示，早產(chǎn)（P=0.01）、急診手術(shù)（P=0.009）和手術(shù)時(shí)間（P=0.001）是術(shù)后30 d 內(nèi)死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（表5）。

表4 術(shù)后30 d 內(nèi)死亡的單因素分析Tab.4 Univariate analysis of 30-day mortality例（%）

表5 術(shù)后30 d 內(nèi)死亡的多因素logistic 分析Tab.5 Multivariate logistic regression analysis of postoperative mortality within 30 days

2.3 術(shù)后30 d 內(nèi)死亡的預(yù)測(cè)模型開(kāi)發(fā)和評(píng)價(jià)列線圖預(yù)測(cè)模型（圖1）由3 個(gè)獨(dú)立的術(shù)后30 d 內(nèi)死亡預(yù)測(cè)因子開(kāi)發(fā)而成。模型通過(guò)匯總3 個(gè)變量的得分來(lái)預(yù)測(cè)術(shù)后死亡的可能性，最終模型c 指數(shù)為0.862（95%CI：0.758～0.966）。ROC 曲線顯示AUC 為0.862（95%CI：0.754～0.969）（圖2），校準(zhǔn)圖見(jiàn)圖3，模型擬合良好。綜合各項(xiàng)得分后計(jì)算總分，總分越高，術(shù)后死亡率越高。內(nèi)部驗(yàn)證通過(guò)200 次bootstrap 法，得出平均AUC 為0.857（95%CI：0.848～0.866），模型有較好的預(yù)測(cè)能力。

圖1 術(shù)后30 d 內(nèi)死亡預(yù)測(cè)模型Fig.1 Prediction model ofpostoperative mortality within 30 days

圖2 預(yù)測(cè)模型的ROC 曲線Fig.2 ROC curve of prediction model

圖3 預(yù)測(cè)模型校準(zhǔn)圖Fig.3 Calibration diagram of prediction model

2.4 手術(shù)時(shí)長(zhǎng)預(yù)測(cè)術(shù)后死亡的最佳臨界值預(yù)測(cè)模型中使用ROC 分析確定手術(shù)時(shí)長(zhǎng)的最佳臨界值（圖4）。手術(shù)時(shí)間> 220 min，是預(yù)測(cè)新生兒術(shù)后30 d 內(nèi)死亡的最佳臨界值（AUC：0.709，敏感度：69.2%，特異度70.9%）。

圖4 手術(shù)時(shí)長(zhǎng)在預(yù)測(cè)術(shù)后30 d 內(nèi)死亡的ROC 曲線Fig.4 ROC curve of surgery length for 30?day mortality

2.5 體外循壞和非體外循環(huán)手術(shù)PPC 比較根據(jù)手術(shù)類型進(jìn)一步將患者分為體外循環(huán)組和非體外循環(huán)組。體外循環(huán)組和非體外循環(huán)組患者術(shù)后機(jī)械通氣時(shí)間中位數(shù)分別為636 min 和727 min，非計(jì)劃再插管的比例分別為9.3%和14%。此外，體外循環(huán)組術(shù)后肺不張、肺炎、胸腔積液或氣胸的比例明顯高于非體外循環(huán)組。對(duì)于術(shù)后30 d 死亡率雖然兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是體外循環(huán)組死亡率約為非體外循環(huán)組的1.5 倍（表6）。

表6 不同手術(shù)類型的術(shù)后肺部并發(fā)癥和病死率Tab.6 Postoperative pulmonary complications and mortality in different types of surgery例（%）

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)60.7%的心臟手術(shù)患兒術(shù)后合并PPC，在分析了所有變量后，筆者確定體外循環(huán)手術(shù)和白蛋白是術(shù)后肺部并發(fā)癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。目前在成人和兒童的研究中，對(duì)于心臟手術(shù)后肺部并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素研究都集中于體外循環(huán)手術(shù)，但并未有研究基于數(shù)據(jù)說(shuō)明只納入體外循環(huán)患者進(jìn)行研究的原因。本研究為此提供了數(shù)據(jù)支持。目前術(shù)中低血壓的治療多為補(bǔ)液和應(yīng)用血管活性藥物，而白蛋白作為維持膠體滲透壓的重要物質(zhì)，在新生兒手術(shù)中常被用于擴(kuò)容。有研究［9］顯示，液體推注治療后1 h，接受白蛋白治療的新生兒與接受生理鹽水治療的新生兒相比，其動(dòng)脈血壓表現(xiàn)出更大程度的改善。術(shù)中白蛋白的應(yīng)用在一定程度上提示了術(shù)中血容量不足，這可能導(dǎo)致術(shù)中肺灌注不足，從而導(dǎo)致PPC。本研究顯示術(shù)中輸注白蛋白是PPC 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這與GAJIC 等［10］提出的肺損傷預(yù)測(cè)評(píng)分一致。

體外循環(huán)在多個(gè)研究中被證實(shí)是術(shù)后肺部并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素。體外循環(huán)產(chǎn)生的促炎、促凋亡的細(xì)胞因子和體外循環(huán)導(dǎo)致的缺血-再灌注損傷，都會(huì)使患者更易出現(xiàn)PPC［11］。本研究進(jìn)一步根據(jù)手術(shù)類型將患者分為兩組，并比較兩組在各項(xiàng)術(shù)后肺部并發(fā)癥和術(shù)后30 d 內(nèi)死亡方面的差異?？傮w而言，體外循環(huán)組患者30 d 內(nèi)死亡率、術(shù)后肺不張、肺炎、胸腔積液、氣胸等并發(fā)癥發(fā)生率均高于非體外循環(huán)組。這可能與手術(shù)創(chuàng)傷、手術(shù)復(fù)雜程度和感染發(fā)生率有關(guān)［12-16］。但非體外循環(huán)組術(shù)后非計(jì)劃再插管率均明顯高于體外循環(huán)組。這是一個(gè)值得注意的現(xiàn)象。CPB 會(huì)引起各種非生理性改變，如血液稀釋，CPB 過(guò)程中為避免栓塞和溶血都需要降低血細(xì)胞比容，然而，當(dāng)血細(xì)胞比容達(dá)到22%時(shí)，會(huì)導(dǎo)致肺水腫［17］。同時(shí)血液流過(guò)CPB 回路時(shí)會(huì)釋放炎性細(xì)胞因子，這些因子會(huì)通過(guò)增加肺間質(zhì)的通透性直接或間接地導(dǎo)致肺損傷，最終使得PPC 發(fā)生率增加［18］。但本研究卻發(fā)現(xiàn)非體外循環(huán)組術(shù)后非計(jì)劃內(nèi)再插管率高于體外循環(huán)組，這可能與體外循環(huán)組術(shù)后拔管時(shí)間較早有關(guān)。有研究［19］顯示術(shù)后機(jī)械通氣時(shí)間超過(guò)16 h 與住院時(shí)間延長(zhǎng)和病死率增加相關(guān)。在小兒心臟外科手術(shù)中，早期拔管與較低的再插管發(fā)生率、病死率和ICU 住院時(shí)間相關(guān)［20］。早期拔管甚至可以降低呼吸道并發(fā)癥的發(fā)生率［21］。所以對(duì)于心臟手術(shù)患兒，術(shù)后早期拔管對(duì)患兒的預(yù)后十分重要。

PPC 在術(shù)后死亡的危險(xiǎn)因素分析中雖然不是危險(xiǎn)因素，但其心臟手術(shù)患兒術(shù)后PPC 發(fā)生率遠(yuǎn)高于其他非心臟手術(shù)PPC 的發(fā)生率。由于術(shù)后肺部并發(fā)癥的定義仍未達(dá)成共識(shí)，所以目前報(bào)道的術(shù)后肺部并發(fā)癥發(fā)生率根據(jù)定義的不同而有所差異，約為5%～33%［22-23］。我們的研究中PPC 發(fā)生率為60.7%，約為先前研究的2 倍。雖然統(tǒng)計(jì)學(xué)上并無(wú)差異，但是PPC 的發(fā)生率從側(cè)面上顯示了PPC 的高發(fā)生率可能是心臟手術(shù)術(shù)后30 d 內(nèi)死亡率較其他手術(shù)更高的原因［24］。

同時(shí)早產(chǎn)、急診手術(shù)和手術(shù)時(shí)間與術(shù)后30 d內(nèi)死亡獨(dú)立相關(guān)，這與之前的幾項(xiàng)研究一致［12，25］。根據(jù)約登指數(shù)計(jì)算的手術(shù)時(shí)長(zhǎng)最佳臨界點(diǎn)來(lái)判斷，若患兒手術(shù)時(shí)長(zhǎng)> 220 min，且同時(shí)為早產(chǎn)兒和急診手術(shù)，則術(shù)后死亡率約為70%左右。這一結(jié)果也說(shuō)明，對(duì)于心臟手術(shù)患兒，術(shù)前情況和手術(shù)難易程度可能是決定術(shù)后能否存活的關(guān)鍵。

本研究存在一些局限性。首先，本研究樣本量相對(duì)較小，由于樣本量的限制，一些重要數(shù)據(jù)如術(shù)前、術(shù)中實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)結(jié)果、術(shù)中生命指標(biāo)等并未被納入研究進(jìn)行分析。其次，本研究構(gòu)建的預(yù)測(cè)模型雖然在內(nèi)部驗(yàn)證時(shí)表現(xiàn)良好，但仍需進(jìn)行外部驗(yàn)證，進(jìn)一步評(píng)價(jià)模型效能。