李夢琦，楊麗

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，重慶 400016

肺癌是全球病死率居第一位的惡性腫瘤，其發(fā)病率、病死率均居我國惡性腫瘤的第一位［1-2］。肺癌主要發(fā)生在中老年人群，隨著人們健康意識的提升及體檢的普及，以及近年來新型冠狀病毒（COVID-19）的流行，肺癌檢出率逐年上升，且發(fā)病人群越來越趨于年輕化。目前大部分國外肺癌篩查指南建議將肺癌篩查的起始年齡定為50～55歲，中國肺癌篩查與早診早治指南以及肺結(jié)節(jié)診治中國專家共識均建議我國肺癌篩查的起始年齡為40歲［3-6］。因此，目前臨床上大多關(guān)注于中老年肺癌人群，通常認為年齡低于40歲的青年人群不是肺癌高危人群，也沒有納入常規(guī)體檢篩查。但對于年齡低于40歲的青年肺癌人群來說，發(fā)現(xiàn)時多處于晚期階段，而早診早治可以有效改善患者預(yù)后，這就需要臨床醫(yī)生充分了解青年肺癌的疾病特點，避免漏診、誤診。本文從診斷、分子遺傳學(xué)特點及治療等方面對青年肺癌的疾病特點作一綜述，為該類患者的早診早治提供依據(jù)。

1 青年肺癌的診斷

1.1 青年肺癌的臨床特征 青年人群肺癌發(fā)病率較低，約占總體肺癌發(fā)病率的2%［7］；從性別來看，女性發(fā)病率高于男性，男女比例為1∶ 1.2～1∶ 1.44［8-10］；有吸煙史及腫瘤家族史者較少，病理類型主要為腺癌，鱗癌及小細胞肺癌（SCLC）所占比例較小。關(guān)于青年肺癌患者診斷時的分期，各個研究結(jié)論不一。有研究表明，大多數(shù)青年肺癌患者診斷時分期較晚，為ⅢB～Ⅳ期，且多存在遠處轉(zhuǎn)移［11-12］。GALVEZ-NINO等［9］研究表明，在166例40歲及以下的肺癌患者中，90.5%的患者在診斷時存在無法切除的病灶，其中Ⅲ期占5.8%、Ⅳ期占84.7%。LIU等［13］研究顯示，49.21%的青年肺癌患者在首診時臨床分期為Ⅳ期，68%存在單個器官轉(zhuǎn)移。研究者們認為，青年患者診斷時分期較晚的原因有：①青年患者起病時癥狀隱匿、不典型，容易被患者自己和臨床醫(yī)生忽略，從而導(dǎo)致診斷延誤；②青年患者有特殊的分子遺傳學(xué)背景，其腫瘤驅(qū)動基因豐度可能更高，腫瘤侵襲性更強，從而導(dǎo)致首診時表現(xiàn)為晚期或出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移［14］。但較前不同的是，LI等［8］以103例30歲及以下的肺癌患者為研究對象，發(fā)現(xiàn)其中59.3%的患者臨床分期為0～ⅡA期。胡明明等［15］以行手術(shù)切除的年齡≤40歲的非小細胞肺癌（NSCLC）患者為研究對象，發(fā)現(xiàn)其中Ⅰ+Ⅱ期患者比例明顯高于Ⅲ+Ⅳ期患者。HOU等［16］以87例45歲以下的肺腺癌患者為研究對象，發(fā)現(xiàn)其中早期腺癌轉(zhuǎn)移比例較高。同時，因近年來COVID-19的流行以及低劑量CT（LDCT）的普及，導(dǎo)致青年人群早期肺癌可能較多以肺結(jié)節(jié)的形式發(fā)現(xiàn)，從而使得發(fā)現(xiàn)時的臨床分期逐漸提前至早期。

1.2 青年肺癌的篩查 改善青年肺癌患者預(yù)后的關(guān)鍵措施是早期篩查與診斷。青年人群發(fā)病隱匿，臨床癥狀無特異性，需借助其他的檢查方法來發(fā)現(xiàn)病變。傳統(tǒng)的X線檢查易漏掉較小的病變，不建議用于肺癌的篩查。胸部CT可以克服X線檢查的不足，更多地提供病變周圍及內(nèi)部特征相關(guān)信息，有助于提高肺癌的檢出率。LDCT的放射劑量僅為常規(guī)CT的1/6，可大幅減少放射性損傷。有研究發(fā)現(xiàn)，在高風險人群中進行LDCT篩查能夠降低約20%的肺癌病死率［17］。因此，美國NCCN指南及中國肺癌篩查指南均推薦LDCT為肺癌篩查的標準方式［18］。但伴隨而來的另一個問題是年輕人中肺結(jié)節(jié)檢出率上升。一項關(guān)于以肺結(jié)節(jié)為主要表現(xiàn)的40歲以下肺腺癌患者的研究發(fā)現(xiàn)，133例磨玻璃結(jié)節(jié)（GGO）患者中83.5%的病變?yōu)樵幌侔┘拔⒔櫹侔?6.5%的病變?yōu)榻櫺韵侔?，?2例實性結(jié)節(jié)（SN）患者中96.9%為浸潤性腺癌，可見GGO患者的組織學(xué)特征優(yōu)于SN患者［19］。WANG等［20］分析了127例18～44歲GGO患者的結(jié)節(jié)資料，結(jié)果發(fā)現(xiàn)GGO的總惡性比例為81.56%，而純磨玻璃結(jié)節(jié)（pGGO）和混合磨玻璃結(jié)節(jié)（mGGO）的惡性比例分別為78.02%、88.00%；這提示胸部CT顯示的GGO雖然不一定是惡性腫瘤，但持續(xù)存在的mGGO仍有一定的惡性程度。當臨床醫(yī)生發(fā)現(xiàn)年輕患者存在肺結(jié)節(jié)特別是mGGO時，需提高警惕，結(jié)合結(jié)節(jié)的大小、分葉征、毛刺征等影像學(xué)特征綜合考慮，盡最大可能早期診斷，使得年輕患者能早日獲得治療。

國內(nèi)外指南中均提示，肺癌高危人群應(yīng)定期進行LDCT篩查，有助于在可治愈的階段及早診斷，高危人群主要包括老年男性、長期大量吸煙史、有腫瘤家族史、慢性肺部基礎(chǔ)疾病者。但隨著LDCT的普及，傳統(tǒng)的肺癌高危人群可能正在發(fā)生改變，有越來越多的年輕女性、無吸煙史或煙草暴露史、無惡性腫瘤史及家族史的人被發(fā)現(xiàn)患有肺癌。研究表明，如果僅僅只對吸煙者進行肺癌篩查，可能會導(dǎo)致50%以上的早期肺癌被漏診［21］。一項基于中國肺癌篩查計劃的多中心前瞻性研究表明，在中國不吸煙人群的肺癌發(fā)生率存在性別差異，并且現(xiàn)有的危險因素并不能很好地解釋其中部分不吸煙人群肺癌風險高的原因［22］。因此，臨床醫(yī)生應(yīng)轉(zhuǎn)換思維，不能僅僅局限于傳統(tǒng)意義上的高危人群，而適用于中國年輕人群的肺癌篩查計劃還有待進一步研究與完善。

2 青年肺癌的分子遺傳學(xué)特點

青年肺癌患者中有吸煙史、家族腫瘤史等危險因素者較少，導(dǎo)致其發(fā)生肺癌的原因可能是癌基因突變。一項針對中國年輕肺腺癌患者的研究發(fā)現(xiàn)，在該研究納入的87例45歲以下青年肺癌患者中，80.5%的患者存在基因改變［16］。廖金花等［10］研究顯示，在69例≤40歲并接受表皮生長因子受體（EGFR）突變檢測的肺癌患者中，65.2%的患者存在EGFR突變。YANG等［23］觀察了640例肺腺癌和鱗癌患者的基因組改變情況，其中年齡≤40歲者54例，≤40歲和＞40歲的患者基因組突變率分別為68.5%、54.8%。因此，基因易感性可能是青年人群罹患肺癌的風險因素之一。目前來看，最常見的腫瘤驅(qū)動基因包括EGFR突變及間變性淋巴瘤激酶（ALK）重排，同時也存在一些稀有突變，比如ROS1融合、HER2突變等［24］。

EGFR是一種位于細胞膜表面的糖蛋白，屬于酪氨酸激酶型受體，通過與配體結(jié)合來激活下游信號通路，從而引起細胞增殖。EGFR基因位于7號染色體短臂的12～14區(qū)，其突變可導(dǎo)致酪氨酸激酶活化，從而促進肺癌的發(fā)生發(fā)展，主要的突變部位是18～21號外顯子。但是，不同的研究關(guān)于EGFR基因突變率在不同年齡之間的結(jié)果存在差異，考慮可能與種族不同、樣本量較小、年齡劃分不同等有關(guān)。有研究認為，青年肺癌患者EGFR突變率高于老年患者［25］，也有一些研究認為青年肺癌患者EGFR突變率低于老年患者或者無明顯差異［15-16，23，26］。HSU等［26］基于整個臺灣地區(qū)的一項研究發(fā)現(xiàn)，45歲以下肺癌患者的EGFR突變率低于45歲以上患者，分別為52.5%、60.6%。XIA等［27］研究指出，年輕組（≤45歲）與年長組（＞45歲）肺癌患者的EGFR突變率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。EGFR基因突變的主要形式為19號外顯子缺失突變和21號外顯子L858點突變，相較于老年患者，青年肺癌患者EGFR 19號外顯子缺失比例較高，而老年患者L858R比例較高［15，28-29］。

ALK基因位于2號染色體p23.2～p23.1，編碼1 620個氨基酸，經(jīng)過加工修飾后最終形成成熟ALK蛋白，是一種受體酪氨酸激酶。ALK基因重排使得ALK基因和其他基因融合，導(dǎo)致?lián)p傷性細胞凋亡和細胞異常增殖，最終引起腫瘤的發(fā)生，其中最常見的融合類型為EML4-ALK。一些研究指出，青年肺癌患者中有著較高的ALK重排率［30］。HOU等［16］利用二代測序技術(shù)檢測了中國青年肺腺癌患者的靶向基因改變情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)＜40歲和41～45歲的患者ALK重排率分別為25.0%、9.8%，明顯高于46歲以上的患者（1.1%）。

青年肺癌患者的特殊分子遺傳學(xué)背景是當前的研究熱點，但目前的一些研究發(fā)現(xiàn)僅僅是冰山一角，至于青年肺癌患者是否有著特殊或罕見的基因突變，仍有待于大樣本、多中心的研究來進一步探索。

3 青年肺癌的治療

青年肺癌的治療方式應(yīng)綜合考慮病理類型、臨床分期，并全面評估患者的身體狀態(tài)，以選擇最適宜的個體化治療。SCLC較早發(fā)生轉(zhuǎn)移，主要的治療方式為放療或化療，而NSCLC可選擇手術(shù)治療、放化療、靶向治療、免疫治療等。相較于老年患者，青年患者基礎(chǔ)疾病少、器官功能相對較好，預(yù)期壽命長，更愿意積極嘗試各種治療。對于早期青年肺癌，手術(shù)切除無疑是首選，標準術(shù)式為肺葉切除+淋巴結(jié)清掃。對于以GGO為表現(xiàn)的早期青年肺癌患者，其切除范圍及手術(shù)方式目前國際上尚缺乏共識［19-20］；但越來越多的證據(jù)表明，亞肺葉切除術(shù)對早期肺癌的有效性和安全性不亞于肺葉切除術(shù)［31］。且對于青年肺癌患者而言，行亞肺葉切除術(shù)的創(chuàng)傷更小、并發(fā)癥更少、術(shù)后恢復(fù)更快，能為部分年輕患者保留更多的肺功能，以提高其生活質(zhì)量。青年肺癌患者有著特殊的分子遺傳學(xué)背景，針對基因突變類型，常用的藥物有以EGFR突變?yōu)榘悬c的酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼等，以ALK重排為靶點的克唑替尼等。李艷芳等［32］發(fā)現(xiàn)，在40歲以下的ⅢB～Ⅳ期肺腺癌患者中，接受EGFR-TKI靶向治療患者的中位總生存時間為25.6個月，而未接受過EGFR-TKI靶向治療的患者為13.3個月。因此，青年肺癌患者可能對靶向治療的反應(yīng)較好，可從中獲益。但從年齡區(qū)分度來看，目前關(guān)于青年肺癌患者一線化療和靶向治療后生存時間和預(yù)后對比研究較少。肺癌患者的預(yù)后與臨床分期密切相關(guān)。早期青年肺癌患者經(jīng)手術(shù)切除后的總生存率較高，但關(guān)于其預(yù)后仍存在爭議。一些研究認為，青年患者年輕、合并基礎(chǔ)疾病少、經(jīng)濟支持佳且身體機能較好，對綜合治療表現(xiàn)更積極，預(yù)后明顯優(yōu)于中老年患者［7］。 但另一些研究認為，青年患者大多首診時已處于晚期，且腫瘤驅(qū)動基因豐度高，對靶向治療反應(yīng)好的同時也容易發(fā)生耐藥，從而導(dǎo)致其預(yù)后較差［25］。

綜上所述，青年肺癌患者是一個特殊的群體，其起病隱匿，女性、無吸煙史及無腫瘤家族史者較多，病理類型以腺癌為主，早期手術(shù)治療后預(yù)后較好；此類患者有著特殊的基因遺傳學(xué)背景，應(yīng)建議患者盡可能進行基因組分析，以提供最佳個體化治療。青年肺癌發(fā)病率相對較低，此類人群在首診時易被誤診為其他疾病，從而導(dǎo)致治療延遲、預(yù)后較差。因此，需積極開展青年肺癌的宣傳和預(yù)防工作，使青年人群重視自己的健康，同時醫(yī)務(wù)人員不應(yīng)囿于患者的年齡，及時做到早診早治，以提高患者生存率。不同于年長的患者，吸煙史可能不是此類患者發(fā)病的主要危險因素，因此在臨床工作中不吸煙的青年人群也應(yīng)該受到關(guān)注，以免漏診。目前對于青年肺癌人群的研究仍存在一些亟需解決的問題，如青年人群肺癌發(fā)病率低，如何進行大樣本多中心的研究，青年肺癌深層次的分子遺傳學(xué)背景，各種治療方式單一與聯(lián)合應(yīng)用對預(yù)后的影響等，均有待進一步探索。