李靜，張信琴，李運(yùn)明，王鵬，汪雄，裴海峰,

冠狀動(dòng)脈慢性完全性閉塞病變（coronary chronic total occlusion，CTO）是動(dòng)脈粥樣硬化（AS）發(fā)展至終末階段的嚴(yán)重血管狹窄病變，定義為閉塞血管前向血流TIMI 0級(jí)且閉塞大于3個(gè)月[1]。CTO在確診冠心病患者中檢出率高達(dá)18%~52%，但其血運(yùn)重建率很低，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）僅占10%~15%[2]。CTO復(fù)雜的病變結(jié)構(gòu)是限制PCI應(yīng)用的主要因素，該類患者行PCI操作難度大，成功率低且并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)高[3]。CTO-PCI在不同中心的成功率差異很大，其成功與否與術(shù)者經(jīng)驗(yàn)和術(shù)前評(píng)估密切相關(guān)。因此，早期識(shí)別和評(píng)估CTO是提高該類患者血運(yùn)重建成功率，降低患者痛苦和負(fù)擔(dān)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[4]。超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）是化學(xué)性炎癥中具有代表性的炎癥細(xì)胞因子，在臨床上被廣泛用作炎癥標(biāo)志物[5]。研究證實(shí)，hs-CRP在AS發(fā)生發(fā)展中扮演重要角色，其血清水平與AS患者冠狀動(dòng)脈（冠脈）狹窄程度呈正相關(guān)，對(duì)心血管事件風(fēng)險(xiǎn)和疾病預(yù)后具有一定預(yù)測(cè)價(jià)值[6,7]。然而截至目前，hs-CRP水平與CTO形成的相關(guān)性還未見報(bào)道。本研究主要探究血清hs-CRP水平與CTO形成的關(guān)系，并發(fā)掘hs-CRP作為臨床CTO預(yù)測(cè)標(biāo)志物的應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象與分組回顧性選取2017年1月1日至2020年6月30日于西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院行冠脈造影檢查診斷為CTO的患者57例作為CTO組，匹配同期行冠脈造影的冠脈狹窄患者104例作為冠心病組，冠脈無病變患者70例作為正常組。CTO定義為：經(jīng)冠脈造影明確合并至少1支血管完全閉塞，且通過冠脈造影及臨床資料確認(rèn)閉塞時(shí)間＞3個(gè)月。冠心病定義為：經(jīng)冠脈造影明確合并至少1支血管狹窄程度≥50%。正常定義為：冠脈造影檢查中未見血管有明顯狹窄。排除重要臨床資料（冠脈造影、hs-CRP等）缺失的患者；合并感染性疾病、血液系統(tǒng)及免疫系統(tǒng)疾病患者；處在創(chuàng)傷應(yīng)激狀態(tài)、合并ST段抬高型急性冠脈綜合征或有心源性休克或心肺復(fù)蘇史患者。

1.2 方法收集患者姓名、性別、年齡、身高、體重、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、既往病史（高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙史）?；颊呷朐?4 h內(nèi)采集清晨空腹靜脈血，利用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)：超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、尿酸（SUA）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）。采用免疫比濁法檢測(cè)糖化血紅蛋白（HbA1c）。冠脈造影常規(guī)采用Judkin方法進(jìn)行。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。計(jì)量資料首先進(jìn)行正態(tài)性及方差齊性檢驗(yàn)，正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料采用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）[M（Q1，Q3）]表示，兩組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)Mann-Whitney U檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)（構(gòu)成比）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)。采用有序多分類Logistic回歸分析CTO形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。使用受試者工作特征曲線（ROC）分析受試患者入院時(shí)血漿hs-CRP水平對(duì)CTO的預(yù)測(cè)價(jià)值。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組人群的基線及臨床資料比較CTO組較冠心病組和正常組男性比例居多，年齡、HbA1c、空腹血糖（FBG）更高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；CTO組糖尿病史和吸煙史占比較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；CTO組HDL-C較低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。三組間BMI、TC、LDL-C、UA、高血壓史、高脂血癥史差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 多因素logistic回歸分析結(jié)果運(yùn)用符合比例優(yōu)勢(shì)假設(shè)的有序Logistic回歸分析年齡、性別、HbA1c、HDL-C、FBG、hs-CRP、糖尿病史、吸煙史對(duì)CTO形成的影響。結(jié)果顯示，hs-CRP（OR=1.405，95%CI：1.238~1.595，P＜0.001）、年齡（OR=1.043，95%CI：1.017~1.071，P=0.001）、吸煙（OR=0.383，95%CI：0.186~0.790，P=0.009）是CTO的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，HDL-C（OR=0.192，95%CI：0.069~0.533，P=0.002）是CTO的獨(dú)立保護(hù)因素。

2.3 ROC曲線分析結(jié)果將患者分為CTO組和非CTO組（正常組+冠心病組），ROC曲線顯示，hs-CRP截點(diǎn)值為3.355 mg/L時(shí)，預(yù)測(cè)CTO的靈敏度為0.404，特異度為0.891。曲線下面積為0.671（95%CI：0.584~0.758，P＜0.001）。

3 討論

CTO作為冠脈粥樣硬化的終末階段，死亡率高、手術(shù)難度大、成功率低、術(shù)后不良心血管事件發(fā)生率高。臨床早期識(shí)別和評(píng)估該類患者并加以干預(yù)可極大改善預(yù)后。本研究根據(jù)冠脈造影結(jié)果將入組患者分為正常組、冠心病組及CTO組，并對(duì)三組患者一般資料進(jìn)行對(duì)比。結(jié)果顯示年齡越大，HbA1c及血糖越高的人更易患CTO，且長(zhǎng)期吸煙的男性CTO患者較女性更多。而HDL-C升高的人群患CTO的風(fēng)險(xiǎn)更低。進(jìn)一步分析顯示，血清hs-CRP水平升高與CTO形成有關(guān)，是CTO的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，以hs-CRP水平3.355 mg/L作為截點(diǎn)值時(shí)，其預(yù)測(cè)CTO的靈敏度為0.404，特異度為0.891。此外，年齡、吸煙是CTO的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；HDL-C是CTO的獨(dú)立保護(hù)因素。

圖1 ROC曲線分析

表1 研究對(duì)象的基線資料和臨床特征

表2 CTO患者危險(xiǎn)因素分析

炎癥反應(yīng)在AS的發(fā)生、發(fā)展中扮演著重要的角色，過度炎癥反應(yīng)可導(dǎo)致斑塊失穩(wěn)，引起急性冠脈綜合征或CTO[8]。而CTO繼發(fā)的慢性心肌缺血也會(huì)導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)加劇[9,10]。因此，機(jī)體炎癥標(biāo)志物水平往往反映著心肌組織的缺血損傷程度，研究提示，炎癥標(biāo)志物的升高與冠心病的復(fù)雜性和嚴(yán)重程度正相關(guān)[11,12]。目前反映CTO患者炎癥標(biāo)志物特征的臨床數(shù)據(jù)較少，肝臟合成的hs-CRP是炎癥反應(yīng)和促炎觸發(fā)的重要標(biāo)志物，主要反映機(jī)體損傷、炎癥和感染狀態(tài)[13]。據(jù)報(bào)道，hs-CRP介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)在AS發(fā)生發(fā)展中起著關(guān)鍵作用，AS早期即可檢測(cè)到hs-CRP水平升高[14]。近年來隨著微量hs-CRP檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展，hs-CRP越來越廣泛的應(yīng)用于心血管疾?。–VDs）的風(fēng)險(xiǎn)分層[15]。中國(guó)香港進(jìn)行的一項(xiàng)隨訪了12年的前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，CVD患者h(yuǎn)s-CRP水平顯著高于非CVD患者[16]。另一項(xiàng)日本前瞻性隊(duì)列研究中，參與者冠心病的發(fā)病率隨著血清hs-CRP水平的升高而增加，hs-CRP水平最高四分位組疾病風(fēng)險(xiǎn)比最低四分位組高出2.98倍[17]。印度的一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究對(duì)774例冠脈疾病受試者和1544例無癥狀個(gè)體的hs-CRP水平進(jìn)行了定量分析，發(fā)現(xiàn)hs-CRP水平最高四分位受試者冠脈事件風(fēng)險(xiǎn)比最低四分位受試者高出4倍[18]。顯然，在反映心肌組織缺血損傷繼發(fā)的全身炎癥狀態(tài)方面，hs-CRP具有獨(dú)特的代表價(jià)值，雖然其基線水平在不同地區(qū)，不同人種中均有較大區(qū)別，但其與CVD風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)性并未改變[19]。揭示hs-CRP水平與CTO形成的關(guān)系對(duì)臨床CTO患者的早期識(shí)別和評(píng)估有著重要的意義。

本研究表明，CTO患者血清hs-CRP水平顯著高于非CTO患者，提示其與CTO形成相關(guān)。多因素Logistic回歸分析表明，血清hs-CRP水平升高可獨(dú)立預(yù)測(cè)CTO，這一結(jié)果表明血清hs-CRP水平與CTO之間的相關(guān)性不受其他臨床、生化指標(biāo)和治療特征等潛在混雜因素的影響。本研究局限性在于，回顧性研究的性質(zhì)和單中心小樣本量的限制可能導(dǎo)致研究偏移。糖尿病是冠脈粥樣硬化病重要的危險(xiǎn)因素是世界公認(rèn)的觀點(diǎn)，本研究在研究對(duì)象的一般基線資料和臨床特征分析時(shí)，正常組相較于冠心病組及CTO組擁有更低的FBG水平及HbA1c水平，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但進(jìn)一步多因素分析時(shí)并未得出糖尿病是CTO的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，考慮與多數(shù)明確患有糖尿病的研究對(duì)象入院前長(zhǎng)期降糖治療、樣本量偏小及所收集資料均為既往住院患者，未能完全避免選擇偏倚相關(guān)。

總之，本研究表明血清hs-CRP水平升高與CTO形成相關(guān)，仍需大樣本、多中心研究進(jìn)一步評(píng)估血清hs-CRP水平對(duì)CTO的預(yù)測(cè)價(jià)值。