程菲，張瑞，靳志濤，張美光，秦浙學(xué)，亓琳

盡管β受體阻滯劑、腎素血管緊張素抑制劑、醛固酮拮抗劑等心力衰竭（心衰）治療策略不斷改進(jìn)，其發(fā)病率仍居高不下，是患者住院、死亡及影響生活質(zhì)量的重要原因。鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（sodium-glucose cotransporter 2，SGLT2）抑制劑可顯著降低糖尿病患者心衰相關(guān)事件風(fēng)險(xiǎn)[1-3]。進(jìn)一步研究顯示，無論是否患有糖尿病，SGLT2抑制劑均能顯著降低患者心衰住院或心血管事件死亡風(fēng)險(xiǎn)[4-6]。本文對(duì)SGLT2抑制劑在心衰應(yīng)用中的最新臨床研究進(jìn)行綜述，并對(duì)SGLT2抑制劑降低心衰相關(guān)事件潛在作用機(jī)制，以及SGLT2抑制劑的安全性進(jìn)行探討，以期為臨床決策提供參考。

1 SGLT2抑制劑在心衰中的應(yīng)用

1.1 SGLT2抑制劑對(duì)糖尿病患者心衰相關(guān)事件的影響SGLT2抑制劑顯著降低糖尿病患者因心衰住院或心血管事件死亡風(fēng)險(xiǎn)[7]，同時(shí)降低患者心血管事件死亡、心肌梗死或卒中風(fēng)險(xiǎn)[1]。CANVAS研究共納入10 142例糖尿病患者，結(jié)果顯示，卡格列凈可顯著降低患者因心衰住院或心血管事件死亡綜合事件風(fēng)險(xiǎn)，且在有心衰病史的患者中更為顯著[8]。與此一致，EMPA-REG OUTCOME研究共納入7020例糖尿病患者，結(jié)果顯示，恩格列凈能顯著降低糖尿病患者心衰住院及心血管原因死亡風(fēng)險(xiǎn)[9]。依據(jù)患者基線左心室射血分?jǐn)?shù)分層研究顯示，無論射血分?jǐn)?shù)如何，達(dá)格列凈均能顯著降低糖尿病患者的心衰住院風(fēng)險(xiǎn)，但只降低合并射血分?jǐn)?shù)降低的心衰（HFrEF）患者的心血管事件死亡風(fēng)險(xiǎn)[3]。上述證據(jù)提示，盡管SGLT2抑制劑能降低糖尿病患者心衰相關(guān)事件，但射血分?jǐn)?shù)基線水平亦是影響預(yù)后的重要因素。

目前艾托格列凈、索格列凈對(duì)糖尿病患者心衰相關(guān)事件的預(yù)防作用尚有爭(zhēng)議。艾托格列凈雖能顯著降低糖尿病患者因心衰住院風(fēng)險(xiǎn)，但未顯著降低患者因心衰住院或心血管原因死亡綜合事件風(fēng)險(xiǎn)[10]。同樣，索格列凈雖能顯著降低糖尿病患者因心衰住院和緊急就診的總?cè)藬?shù)，但并未顯著降低心血管事件死亡風(fēng)險(xiǎn)[11]。上述證據(jù)提示，SGLT2抑制劑對(duì)糖尿病患者心衰相關(guān)事件的預(yù)防作用可能源于降低心衰住院風(fēng)險(xiǎn)，而對(duì)于心血管事件死亡風(fēng)險(xiǎn)的具體作用有待進(jìn)一步研究。

1.2 SGLT2抑制劑對(duì)HFrEF的治療盡管SGLT2抑制劑最初以降糖藥物應(yīng)用于臨床，研究顯示，無論患者是否患有糖尿病，SGLT2抑制劑均能顯著降低HFrEF患者心衰相關(guān)事件風(fēng)險(xiǎn)。EMPEROR-Reduced研究（含3730例HFrEF患者）顯示[4]，恩格列凈能顯著降低HFrEF患者因心衰惡化住院或心血管事件死亡風(fēng)險(xiǎn)。無論是否患有糖尿病，恩格列凈的這種治療作用均存在[12]。與此一致，DAPA-HF研究（含4744例HFrEF患者）顯示，達(dá)格列凈能顯著降低HFrEF患者心衰惡化或心血管事件死亡風(fēng)險(xiǎn)[5]。亞組分析顯示：無論患者是否患有糖尿病，達(dá)格列凈均顯著降低患者心衰相關(guān)事件[6]。上述證據(jù)提示，SGLT2抑制劑不僅依賴降糖作用，可能通過其他機(jī)制降低心衰相關(guān)事件風(fēng)險(xiǎn)。但卡格列凈、艾托格列凈、索格列凈對(duì)非糖尿病心衰患者的具體療效有待進(jìn)一步研究。

1.3 SGLT2抑制劑對(duì)射血分?jǐn)?shù)保留的心衰（HFpEF）的治療HFpEF目前尚無確切推薦藥物，SGLT2抑制劑有望為HFpEF患者提供一種治療選擇。EMPEROR-Preserved研究（含5988例患者）顯示[13]，恩格列凈能顯著降低HFpEF患者因心衰住院或心血管事件死亡綜合事件風(fēng)險(xiǎn)，其臨床獲益更多源于對(duì)患者心衰住院風(fēng)險(xiǎn)的降低作用。無論患者是否患有糖尿病，恩格列凈的這種治療作用均存在[13]。與此一致，在射血分?jǐn)?shù)≤45%的心衰與射血分?jǐn)?shù)＞45%的心衰患者中，艾托格列凈降低患者心衰住院風(fēng)險(xiǎn)作用相似[14]。HFrEF、HFpEF患者均能從索格列凈治療中臨床獲益[11]。但達(dá)格列凈、卡格列凈對(duì)HFpEF患者的療效目前尚無相關(guān)數(shù)據(jù)。上述證據(jù)提示，SGLT2抑制劑不僅可顯著降低HFrEF患者心衰相關(guān)事件，同時(shí)有望在降低HFpEF患者心衰相關(guān)事件中發(fā)揮重要作用。

1.4 SGLT2抑制劑對(duì)心衰患者腎功能的影響SGLT2抑制劑除能顯著降低心衰相關(guān)事件，還可能對(duì)心衰患者的腎功能具有保護(hù)作用。恩格列凈能減慢心衰患者估算的腎小球?yàn)V過率（eGFR）下降速度及嚴(yán)重腎病風(fēng)險(xiǎn)[4]。無論是否患有糖尿病，恩格列凈的這種腎臟保護(hù)作用均存在[12]。同時(shí)，卡格列凈能顯著降低終末期腎?。ㄍ肝觥⒛I移植、持續(xù)eGFR＜15 ml/min·1.73m2）、血肌酐水平增加1倍、腎或心血管原因死亡等腎病綜合事件風(fēng)險(xiǎn)[1]，對(duì)于eGFR為30~45 ml/min·1.73m2的慢性腎病患者同樣有效[1]。但有研究顯示，SGLT2抑制劑未能降低患者腎功能惡化事件（包含eGFR持續(xù)下降≥50%、終末期腎病、因腎病死亡）風(fēng)險(xiǎn)[5]。上述研究間結(jié)論不一致原因可能與患者疾病特征、腎病不良事件定義不同等因素有關(guān)。

2 SGLT2抑制劑在心衰中的作用機(jī)制

2.1 SGLT2抑制劑對(duì)心肌細(xì)胞離子轉(zhuǎn)運(yùn)的影響SGLT2抑制劑與心肌細(xì)胞Na+/H+交換體胞外Na+結(jié)合位點(diǎn)高親和力結(jié)合，抑制心肌細(xì)胞Na+/H+交換，降低心肌細(xì)胞內(nèi)Na+、Ca2+濃度，同時(shí)增加線粒體內(nèi)Ca2+濃度[15]，從而優(yōu)化心肌細(xì)胞線粒體功能。此外，Ca2+/鈣調(diào)蛋白依賴激酶Ⅱ過度表達(dá)與激活是心衰的重要特征，SGLT2抑制劑降低Ca2+/鈣調(diào)蛋白依賴激酶Ⅱ活性，減少肌漿網(wǎng)Ca2+釋放，從而改善心肌收縮功能[16]。

2.2 SGLT2抑制劑對(duì)心肌細(xì)胞代謝的影響SGLT2抑制劑能從細(xì)胞及分子水平誘導(dǎo)一種類似禁食的代謝和轉(zhuǎn)錄模式[17]。SGLT2抑制劑激活去乙?；?1通路，其下游效應(yīng)器過氧化物酶體增殖激活受體共激活因子1、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21介導(dǎo)糖異生及脂肪酸氧化，促進(jìn)線粒體及過氧化物酶體的穩(wěn)定性，從而促進(jìn)抗氧化酶活性[18]。同時(shí)，上述信號(hào)通路通過增強(qiáng)自噬，清除功能失調(diào)線粒體、過氧化物酶體及其他有害胞質(zhì)成分[18]。SGLT2抑制劑還能降低蛋白激酶G氧化及聚合水平，改善心肌一氧化氮-可溶性鳥苷酸環(huán)化酶-環(huán)磷酸鳥苷信號(hào)通路及蛋白激酶G活性，多種途徑降低心肌細(xì)胞氧化應(yīng)激及炎癥水平[19]。

2.3 SGLT2抑制劑對(duì)紅細(xì)胞的影響SGLT2抑制劑能增加紅細(xì)胞壓積及血紅蛋白水平，改善心肌氧供，從而降低心血管不良事件風(fēng)險(xiǎn)[20,21]。盡管血容量的減少會(huì)引起紅細(xì)胞壓積及血紅蛋白濃度水平的相對(duì)上升，SGLT2抑制劑可直接促進(jìn)紅細(xì)胞的生成。此外，SGLT2抑制劑通過減輕腎臟的代謝壓力及炎癥水平發(fā)揮腎臟保護(hù)作用，減少腎性貧血的發(fā)生。

2.4 SGLT2抑制劑對(duì)左心室重塑的影響以左心室容積增大、收縮力下降為特征的左心室重塑是HFrEF的重要發(fā)病機(jī)制。左心室容積增大程度與心衰不良結(jié)局密切相關(guān)，延緩甚至逆轉(zhuǎn)左心室重塑的策略能使心衰患者臨床獲益。SGLT2抑制劑能降低心衰患者左心室收縮期末及舒張期末容積指數(shù)，降低左心房、左心室容積[22]，降低左心室質(zhì)量[23,24]，并降低N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）水平。SGLT2抑制劑可能通過上述方式延緩或逆轉(zhuǎn)左心室重塑，發(fā)揮心臟保護(hù)作用[25,26]。

2.5 SGLT2抑制劑對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的影響SGLT2抑制劑促進(jìn)葡萄糖自尿液排泄同時(shí)，增加尿鈉排泄，不同于其他利尿藥物常引起血容量減少，導(dǎo)致動(dòng)脈充盈、組織器官灌注降低及神經(jīng)激素系統(tǒng)激活[27]，SGLT2抑制劑對(duì)組織液的減少作用較血容量的減少作用更強(qiáng)。這種獨(dú)特的利尿作用使SGLT2抑制劑降低心臟充盈壓力的同時(shí)，不產(chǎn)生神經(jīng)激素系統(tǒng)激活、腎功能損傷等有害影響，從而在心衰容量負(fù)荷管理方面發(fā)揮優(yōu)勢(shì)[28]。

2.6 SGLT2抑制劑對(duì)心血管疾病危險(xiǎn)因素的影響SGLT2抑制劑抑制葡萄糖在近端腎小管轉(zhuǎn)運(yùn)及重吸收，增加尿中葡萄糖排泄，從而降低血糖水平。SGLT2抑制劑還能降低體重、血壓、蛋白尿的水平[1,6]，多方面作用糾正心血管疾病危險(xiǎn)因素[29]。但無論是否患有糖尿病，心衰患者均從SGLT2抑制劑治療中臨床獲益[4,5]，以及其他降糖藥物并無類似心臟保護(hù)作用[30]，提示SGLT2抑制劑可能通過上述途徑的多種作用機(jī)制發(fā)揮作用。

3 SGLT2抑制劑在心衰應(yīng)用中的安全性

SGLT2抑制劑不良反應(yīng)可能包含血容量減少、腎功能損害、低血糖、泌尿及生殖系統(tǒng)感染、骨折、下肢截肢等[4,6,10,11,13,31]。因SGLT2抑制劑總體不良反應(yīng)發(fā)生率偏低，為提供更全面的數(shù)據(jù)，近期一項(xiàng)含9項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，共16 723例心衰患者的薈萃分析顯示，SGLT2抑制劑并未增加藥物相關(guān)治療中斷、嚴(yán)重低血糖、低血壓、容量不足、酮癥酸中毒、截肢及生殖系統(tǒng)感染等不良事件風(fēng)險(xiǎn)[32]。相反，SGLT2抑制劑能顯著降低心衰患者急性腎功能損傷風(fēng)險(xiǎn)[32]，可能與SGLT2抑制劑前述腎臟保護(hù)作用有關(guān)[1,33]。對(duì)于合并腎功能不全的心衰患者而言，SGLT2抑制劑治療的臨床獲益可能更大[14]。

4 小結(jié)

SGLT2抑制劑總體上顯著降低糖尿病患者因心衰住院或心血管事件死亡風(fēng)險(xiǎn)，但艾托格列凈、索格列凈對(duì)糖尿病患者心衰相關(guān)事件的作用有待進(jìn)一步明確。無論患者是否患有糖尿病，恩格列凈、達(dá)格列凈均顯著降低HFrEF患者心衰相關(guān)事件風(fēng)險(xiǎn)，且部分SGLT2抑制劑已被證實(shí)對(duì)HFpEF同樣有效，SGLT2抑制劑有望為HFpEF提供了一種治療選擇。近期一項(xiàng)網(wǎng)狀薈萃分析顯示，不同SGLT2抑制劑降低心衰相關(guān)事件的療效間無明顯區(qū)別[34]，提示心臟保護(hù)作用是SGLT2抑制劑這類藥物的共性特點(diǎn)。由于尚存在爭(zhēng)議，SGLT2抑制劑對(duì)心衰患者的腎臟保護(hù)作用有待進(jìn)一步明確。作用機(jī)制方面，SGLT2抑制劑可能通過影響心肌細(xì)胞離子轉(zhuǎn)運(yùn)、改善心肌細(xì)胞代謝、減輕心肌細(xì)胞氧化應(yīng)激及炎性狀態(tài)、升高紅細(xì)胞、延緩甚至逆轉(zhuǎn)左心室重塑、改善血流動(dòng)力學(xué)、糾正心血管疾病危險(xiǎn)因素等多種機(jī)制發(fā)揮心肌保護(hù)作用，作用機(jī)制有待進(jìn)一步研究。盡管SGLT2抑制劑合并一些不良反應(yīng)，大數(shù)據(jù)分析提示其安全性整體可控。綜上所述，SGLT2抑制劑為心衰治療提供了一種新型、獨(dú)特的治療策略。