王昊，楊桂棠，孫勝楠，崔麗杰，劉海濤，朱宇，侯愛潔

心房顫動(dòng)（房顫）是臨床上最為常見的一種心律失常，以恢復(fù)并維持竇性心律為最佳治療目標(biāo)[1]。冷凍球囊消融手術(shù)（CBA）已經(jīng)成為陣發(fā)性房顫的一線治療方法[2]。目前，通常將術(shù)后3個(gè)月定義為空白期，空白期內(nèi)出現(xiàn)快速房性心律失常（包括房顫、心房撲動(dòng)、房性心動(dòng)過(guò)速）復(fù)發(fā)稱為早期復(fù)發(fā)（ER）[3]，臨床上常應(yīng)用抗心律失常藥物預(yù)防ER、維持竇性心律。決奈達(dá)隆作為一種新型抗心律失常藥物上市后一直應(yīng)用于房顫患者竇性心律的維持，但該藥對(duì)于CBA術(shù)后預(yù)防ER是否同樣安全有效鮮有報(bào)道。筆者擬對(duì)陣發(fā)性房顫患者CBA術(shù)后應(yīng)用決奈達(dá)隆及普羅帕酮預(yù)防ER的療效及安全性進(jìn)行對(duì)比及探討，以期為陣發(fā)性房顫患者CBA術(shù)后空白期應(yīng)用藥物維持竇性心律提供更多選擇。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象與分組選取2020年4月至2021年9月遼寧省人民醫(yī)院心血管病治療中心138例陣發(fā)性房顫CBA術(shù)后患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)病史、查體、心電圖或24 h動(dòng)態(tài)心電圖明確診斷為陣發(fā)性房顫；18周歲≤年齡≤75周歲；入院后評(píng)估符合指南CBA適應(yīng)證，且行CBA。排除標(biāo)準(zhǔn)：入院前服用其他Ⅰ類或Ⅲ類抗心律失常藥物（如胺碘酮、索他洛爾等）；左心房?jī)?nèi)徑＞55 mm；心動(dòng)過(guò)緩（心率＜55 次/min）或伴有病態(tài)竇房結(jié)綜合征、Ⅱ度及以上房室傳導(dǎo)阻滯等緩慢性心律失常；低血壓（收縮壓＜90 mmHg或舒張壓＜60 mmHg/mmHG=0.133kPa）；QTc間期≥500 ms或PR間期＞280 ms；嚴(yán)重的心力衰竭（紐約心功能Ⅲ、Ⅳ級(jí)或左心室射血分?jǐn)?shù)＜35%）；中重度肝腎功能損害；低鉀低鎂血癥（血清K+濃度＜3.5 mmol/L，血清Mg2+濃度＜0.75 mmol/L）；伴隨使用CYP3A抑制劑（如酮康唑、環(huán)孢霉素、克拉霉素等）；伴隨使用可延長(zhǎng)QT間期以及可能增加尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速風(fēng)險(xiǎn)的藥品或天然藥物（如酚嚏嗪類抗精神病藥、三環(huán)類抗抑郁藥、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素等）；惡性腫瘤。按照CBA后空白期應(yīng)用抗心律失常藥物分為兩組：決奈達(dá)隆組70例和普羅帕酮組68例。

1.2 研究方法收集房顫患者的臨床資料：詳細(xì)病史；入院后完善甲狀腺激素測(cè)定、生化全套、血常規(guī)等相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查；12導(dǎo)聯(lián)心電圖、24 h動(dòng)態(tài)心電圖及心臟超聲（包括左房?jī)?nèi)徑、左室舒張末內(nèi)徑、左室射血分?jǐn)?shù)等指標(biāo)）；術(shù)前檢查及準(zhǔn)備（包括經(jīng)食道超聲心動(dòng)圖、左房肺靜脈增強(qiáng)CT及三維重建、簽署手術(shù)知情同意書等）；術(shù)中穿刺雙側(cè)股靜脈，植入心室電極、冠狀竇電極、球囊電極，穿刺房間隔放置Achieve環(huán)形標(biāo)測(cè)電極和Arctic Front冷凍球囊（美敦力，美國(guó)）于左房，在Achieve環(huán)形標(biāo)測(cè)電極指引下，依次于左上、左下、右上、右下肺靜脈應(yīng)用冷凍球囊冷凍前庭，溫度平均波動(dòng)于-45℃至-55℃，每次冷凍時(shí)間180 s；每只肺靜脈均于消融過(guò)程中見肺靜脈電位消失（或見自律電位），再繼續(xù)鞏固消融1~2次，觀察20 min，應(yīng)用Achieve環(huán)形標(biāo)測(cè)電極至四支肺靜脈驗(yàn)證，未見肺靜脈電位恢復(fù)[4]。全部患者均達(dá)到消融終點(diǎn)（即肺靜脈完全隔離）且術(shù)后恢復(fù)竇性心律。術(shù)后藥物治療：決奈達(dá)隆組術(shù)后當(dāng)晚應(yīng)用決奈達(dá)隆治療，劑量為400 mg 2/d 口服；普羅帕酮組術(shù)后當(dāng)晚應(yīng)用普羅帕酮治療，劑量為150 mg 3/d 口服。兩組用藥時(shí)間均至術(shù)后1個(gè)月。術(shù)后常規(guī)口服抗凝藥物利伐沙班3個(gè)月，口服抑酸藥物雷貝拉唑6周。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)術(shù)后1個(gè)月、3個(gè)月通過(guò)電話、微信、門診等方式對(duì)患者進(jìn)行隨訪。隨訪內(nèi)容包括：詳細(xì)的病史問(wèn)詢（包括有無(wú)房顫、心房撲動(dòng)、房性心動(dòng)過(guò)速等相關(guān)癥狀），常規(guī)體格檢查（包括生命體征及?？撇轶w），12導(dǎo)聯(lián)心電圖或24 h動(dòng)態(tài)心電圖（術(shù)后1~3 d行12導(dǎo)聯(lián)心電圖，3個(gè)月行24 h動(dòng)態(tài)心電圖）、心臟超聲、肝腎功能、甲狀腺功能等檢查。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 21統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間變量比較采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（構(gòu)成比）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或校正χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較兩組患者性別構(gòu)成比、年齡、體質(zhì)指數(shù)、飲酒史、冠心病、糖尿病、高血壓、卒中、左房?jī)?nèi)徑、左室舒張末內(nèi)徑、左室射血分?jǐn)?shù)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 空白期兩組早期復(fù)發(fā)、不良反應(yīng)情況比較術(shù)后空白期隨訪兩組患者，決奈達(dá)隆組早期復(fù)發(fā)率低于普羅帕酮組（8.6% vs.20.6%，P=0.045）。兩組發(fā)生不良反應(yīng)主要包括心動(dòng)過(guò)緩、QTc延長(zhǎng)、胃腸道不良反應(yīng)（主要包括腹脹、惡心）、血肌酐升高、低血壓；其中決奈達(dá)隆組心動(dòng)過(guò)緩發(fā)生率與普羅帕酮組相當(dāng)（7.1% vs.8.8%，P=0.716），QTc延長(zhǎng)、血肌酐升高及消化道不適的發(fā)生率稍高于普羅帕酮組，而低血壓的發(fā)生率略低于普羅帕酮組（8.6% vs.13.2%，P=0.379）；停藥后兩組不良反應(yīng)均可在短期內(nèi)消失，且兩組間不良反應(yīng)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），表2。

表2 術(shù)后空白期內(nèi)結(jié)果分析（n，%）

3 討論

冷凍球囊消融術(shù)（CBA）作為治療陣發(fā)性房顫的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式之一，與射頻消融相比，冷凍球囊用于肺靜脈消融具有冷凍粘附性、產(chǎn)生的瘢痕邊界連續(xù)均勻、瘢痕表面心內(nèi)膜損失小、相鄰組織完整性好、患者不適感少等優(yōu)點(diǎn)[5]。多項(xiàng)研究均表明，兩種消融方法術(shù)后長(zhǎng)期成功率無(wú)明顯差異[6]。由于消融術(shù)后可能出現(xiàn)炎癥反應(yīng)、組織水腫、自主神經(jīng)張力暫時(shí)性失衡、肺靜脈傳導(dǎo)恢復(fù)等情況而觸發(fā)房性心律失常[7]，因此空白期內(nèi)出現(xiàn)早期復(fù)發(fā)（ER）是一個(gè)常見的現(xiàn)象，且主要集中于術(shù)后第1個(gè)月內(nèi)[8]。然而術(shù)后恢復(fù)并維持竇性心律有利于加強(qiáng)消融逆轉(zhuǎn)心房電重構(gòu)及結(jié)構(gòu)重構(gòu)的作用；相反，如果空白期內(nèi)任其發(fā)生ER，其帶來(lái)的電學(xué)、結(jié)構(gòu)學(xué)變化可能為房顫的維持發(fā)展提供了基質(zhì)，影響了消融的效果[9]。術(shù)后3~12個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)快速房性心律失常復(fù)發(fā)稱為晚期復(fù)發(fā)（LR）[6]，雖然ER的出現(xiàn)并不等于LR，但有研究顯示CBA術(shù)后ER是LR的預(yù)測(cè)因素[10]，提示此類患者可能具有較高的LR風(fēng)險(xiǎn)。因此，控制ER無(wú)論從降低LR的發(fā)生率還是改善患者生活質(zhì)量方面都具有重要意義。大量研究證實(shí)，房顫消融術(shù)后應(yīng)用胺碘酮可減少ER的發(fā)生[11]，但由于其諸多不良反應(yīng)使得在選擇該藥時(shí)要進(jìn)行利弊權(quán)衡[12]。而決奈達(dá)隆作為一種多通道阻斷型抗心律失常藥物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)類似胺碘酮但不含碘基團(tuán)，因此既有與胺碘酮相似的抗心律失常作用，又摒除了碘相關(guān)不良反應(yīng)，因而備受推崇[13]。

本研究結(jié)果顯示：CBA術(shù)后空白期應(yīng)用決奈達(dá)隆組患者ER發(fā)生率明顯小于普羅帕酮組。這可能與決奈達(dá)隆表現(xiàn)出全部四種Vaughn-Williams抗心律失常類別的性質(zhì)有關(guān)，決奈達(dá)隆可以有效地阻斷鉀通道、鈣通道、鈉通道、β受體等多種誘發(fā)房性心律失常通道[14]，而普羅帕酮主要阻斷鈉通道，阻斷其他通道的作用似乎不顯著。另有研究表明[15]，決奈達(dá)隆對(duì)心房肌細(xì)胞的小電導(dǎo)鈣激活鉀通道（SK）電流有濃度依賴性抑制，而SK的功能障礙在房性心律失常的發(fā)生中起著重要作用。Blomstr?m-Lundqvist等[16]在CAPTAF隨機(jī)臨床試驗(yàn)也提出房顫患者消融術(shù)后應(yīng)用決奈達(dá)隆其竇性心律維持時(shí)間較長(zhǎng)。

目前認(rèn)為普羅帕酮藥物不良反應(yīng)少，指南推薦其作為藥物復(fù)律和維持竇性心律的一線用藥。本研究對(duì)于CBA術(shù)后應(yīng)用決奈達(dá)隆及普羅帕酮兩組抗心律失常藥物的安全性進(jìn)行了對(duì)比分析，在觀察時(shí)間內(nèi)兩組均無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。決奈達(dá)隆組心臟不良反應(yīng)主要包括心動(dòng)過(guò)緩、QTc延長(zhǎng)等，Verrier等[17]以豬為實(shí)驗(yàn)對(duì)象建立房顫模型同樣證實(shí)了這一點(diǎn)，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)決奈達(dá)隆可降低心室率22.1%，延長(zhǎng)QT間期3.3%，延長(zhǎng)PR間期8.7%。決奈達(dá)隆組心臟外不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為消化道癥狀（包括惡心、腹瀉等）、血清肌酐升高、低血壓，其中決奈達(dá)隆組血肌酐升高、消化道不適的發(fā)生率稍高于普羅帕酮組，而低血壓的發(fā)生率略低于普羅帕酮組（8.6% vs.13.2%），停藥后兩組不良反應(yīng)均可在短期內(nèi)自行消失，且兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。另外，文獻(xiàn)中提及決奈達(dá)隆所致肝損傷[18]本研究觀察期內(nèi)亦未出現(xiàn)。由此可見決奈達(dá)隆用于CBA術(shù)后預(yù)防早期復(fù)發(fā)安全性與普羅帕酮基本相當(dāng)，有效性高于普羅帕酮。2019年《AHA/ACC/HRS更新的心房顫動(dòng)患者管理指南》[19]、2020年《ESC/EACTS心房顫動(dòng)管理指南》[20]以及2021年《心房顫動(dòng)：目前的認(rèn)識(shí)和治療建議（2021）》[5]均推薦將決奈達(dá)隆用于陣發(fā)性房顫以及心房撲動(dòng)患者以維持竇性心律。

綜上所述，本研究提示決奈達(dá)隆預(yù)防陣發(fā)性房顫冷凍消融術(shù)后早期復(fù)發(fā)安全有效。但由于觀察時(shí)間尚短，對(duì)于決奈達(dá)隆能否降低晚期復(fù)發(fā)尚待進(jìn)一步研究。