胡敬峰,明奕,王金子,宋凱,樊紅延,馮巧巧

(1.山東省食品藥品審評(píng)查驗(yàn)中心,山東 濟(jì)南 250014;2.國家藥品監(jiān)督管理局高級(jí)研修學(xué)院,北京 100073)

歐盟《人用和獸用藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范指南》附錄1“無菌藥品生產(chǎn)”(以下簡(jiǎn)稱“歐盟GMP附錄1”)于2022年8月25日正式發(fā)布,這是歐盟2015年發(fā)布對(duì)無菌藥品附錄修訂的概念文件草案后歷經(jīng)7年最終修訂完成的[1]。該附錄要求的最后實(shí)施期限是 2023年8月25日,需要指出的是,附錄中的第8.123條“凍干機(jī)和相關(guān)產(chǎn)品轉(zhuǎn)移和裝載/卸載區(qū)域應(yīng)經(jīng)過設(shè)計(jì),盡可能減少操作人員的干預(yù)”的最后實(shí)施期限為 2024年8月25日。歐盟GMP附錄1首次頒布是在1971年,之后經(jīng)過多次修訂,上一次修訂是2008年,該版本是與我國現(xiàn)行《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010年修訂)》的附錄1“無菌藥品”(以下簡(jiǎn)稱“中國GMP附錄1”)內(nèi)容較為接近的版本[2-3]。

本次歐盟GMP附錄1修訂版從覆蓋范圍、章節(jié)以及內(nèi)容都有非常大的調(diào)整,為首次全面修訂。該附錄規(guī)定了無菌藥品生產(chǎn)質(zhì)量控制的基本原則,詳細(xì)說明了對(duì)無菌藥品生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量體系的要求,應(yīng)“確保所有活動(dòng)得到有效控制,以盡可能減少無菌產(chǎn)品中的微生物、微粒和內(nèi)毒素/熱原污染風(fēng)險(xiǎn)”,明確了潔凈廠房、設(shè)備、人員、生產(chǎn)等方面的具體要求[4]。我國GMP附錄1自2010年至今已有13年未修訂,難以滿足當(dāng)今無菌藥品GMP管理的要求。

2022年版歐盟GMP附錄1是由世界衛(wèi)生組織(WHO)、歐洲藥品管理(EMA)和國際藥品檢查合作組織(PIC/S)聯(lián)合起草,有利于全球標(biāo)準(zhǔn)的協(xié)調(diào)一致,也將對(duì)我國制藥工業(yè)的發(fā)展產(chǎn)生積極而又深遠(yuǎn)的影響。學(xué)習(xí)、研究和有效轉(zhuǎn)化應(yīng)用這一附錄,將對(duì)我國制藥工業(yè)創(chuàng)新發(fā)展和建立國際化競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)發(fā)揮重要促進(jìn)作用。

為了解國際無菌藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的最新發(fā)展趨勢(shì)與要求,把握我國無菌藥品質(zhì)量管理的現(xiàn)狀,促進(jìn)我國無菌藥品質(zhì)量提升,本文對(duì)比分析了歐盟與我國GMP附錄1的主要差異點(diǎn),以期為我國GMP附錄1的修訂和我國無菌藥品生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量提升提供參考。

1 整體性差異

2022年版歐盟GMP附錄1共11章,295條,包括范圍、原則、藥品質(zhì)量體系、廠房、設(shè)備、公用設(shè)施、人員、生產(chǎn)和具體技術(shù)、環(huán)境監(jiān)測(cè)和工藝監(jiān)測(cè)、質(zhì)量控制、術(shù)語等[5-6]。中國GMP附錄1共15章,81條,包括范圍、原則、潔凈度級(jí)別及監(jiān)測(cè)、隔離操作技術(shù)、吹灌封技術(shù)、人員、廠房、設(shè)備、消毒、生產(chǎn)管理、滅菌工藝、滅菌方法、無菌藥品的最終處理、質(zhì)量控制、術(shù)語等。

2008年版歐盟GMP附錄1僅有17頁126條,而2022年版則長(zhǎng)達(dá)59頁。2022年版本引入了范圍、藥品質(zhì)量體系(pharmaceutical quality system,PQS)、公用設(shè)施、環(huán)境和過程監(jiān)測(cè)、術(shù)語表等新的章節(jié),同時(shí)加強(qiáng)了質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理、污染控制策略、新技術(shù)和新工藝等結(jié)構(gòu)化內(nèi)容的指導(dǎo),在內(nèi)容上有了大幅增加,各項(xiàng)規(guī)定更加翔實(shí)和具體。2022年版文件還包含一些中國GMP附錄1沒有規(guī)定的內(nèi)容,如:污染控制策略、藥品質(zhì)量體系、公用設(shè)施、生產(chǎn)和具體技術(shù)(成型-灌裝-密封技術(shù)、凍干、密閉系統(tǒng)、一次性系統(tǒng))等。各版本無菌藥品附錄整體性差異對(duì)比詳見表1。

表1 歐盟與我國GMP無菌藥品附錄整體性差異對(duì)比

2 差異分析

歐盟與中國GMP附錄1最主要的差異集中在歐盟附錄1的拓展了適用范圍,明確了新的概念(如質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理、污染控制策略、藥品質(zhì)量體系等),強(qiáng)調(diào)了新的技術(shù)(如屏障技術(shù)),提高了部分技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)(如氣流流型測(cè)試、過濾器完整性測(cè)試等),本部分對(duì)兩者的主要差異點(diǎn)進(jìn)行分析。

2.1 無菌藥品與無菌產(chǎn)品2022年版歐盟GMP附錄1在范圍章節(jié)中規(guī)定“無菌產(chǎn)品的生產(chǎn)涵蓋多種無菌產(chǎn)品類型(原料藥,輔料,內(nèi)包裝材料和成品制劑),包裝規(guī)格(從單劑量到多劑量〉,工藝(從高度自動(dòng)化系統(tǒng)到手動(dòng)工藝)和技術(shù)(如生物技術(shù),傳統(tǒng)小分子生產(chǎn)系統(tǒng)和密閉系統(tǒng))”。中國GMP附錄1中規(guī)定“無菌藥品是指法定藥品標(biāo)準(zhǔn)中列有無菌檢查項(xiàng)目的制劑和原料藥,包括無菌制劑和無菌原料藥”。歐盟GMP附錄1在適用范圍方面從無菌藥品拓展到無菌產(chǎn)品,除適用于藥品外還適用于輔料、內(nèi)包裝材料等產(chǎn)品。

2.2 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理(QRM)和污染控制策略(CCS)2022年版歐盟GMP附錄1范圍和通則章節(jié)中提出了無菌產(chǎn)品生產(chǎn)中的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理(quality risk management,QRM)和污染控制策略(contamination control strategy,CCS)這兩個(gè)在中國GMP附錄1中沒有涉及的概念。QRM的原則在第一章“范圍”和第二章“原則”中均有描述。QRM作為一種識(shí)別、科學(xué)評(píng)估及控制質(zhì)量潛在風(fēng)險(xiǎn)的前瞻性方法,應(yīng)貫穿無菌藥品生產(chǎn)全過程,包括設(shè)施、設(shè)備、系統(tǒng)和規(guī)程的設(shè)計(jì)和控制的過程。CCS是指針對(duì)微生物、內(nèi)毒素/熱原和微粒的一系列有計(jì)劃的控制措施,源于現(xiàn)有產(chǎn)品和工藝的理解并確保工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量。CCS的控制措施可包括:原料藥和制劑的物料和組分相關(guān)的參數(shù)和屬性、廠房設(shè)施設(shè)備的操作條件、中間過程控制、成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)以及相關(guān)方法和監(jiān)控頻次等。CCS是本次附錄修訂新提出的概念,在第二章“原則”中進(jìn)行了重點(diǎn)闡述,全文出現(xiàn)多次,明確需要在整個(gè)生產(chǎn)過程和所有關(guān)鍵控制點(diǎn)建立這一概念的原則。從現(xiàn)狀來看,藥品生產(chǎn)企業(yè)制訂的文件中已經(jīng)包含了許多CCS要素,但沒有形成系統(tǒng)化的文件,歐盟GMP附錄1要求CCS應(yīng)為一個(gè)多元素、正式記錄的文件。CCS概念的提出說明對(duì)無菌產(chǎn)品生產(chǎn)污染的控制需要全生命周期的管理:從項(xiàng)目的需求分析入手識(shí)別各維度污染風(fēng)險(xiǎn);設(shè)計(jì)污染控制策略、配套控制措施來控制風(fēng)險(xiǎn);在生產(chǎn)過程中進(jìn)行污染的控制應(yīng)對(duì)及做好日常監(jiān)測(cè);定期回顧評(píng)價(jià)污染控制策略的準(zhǔn)確性和適應(yīng)性,及時(shí)進(jìn)行動(dòng)態(tài)調(diào)整修正。

2.3 藥品質(zhì)量體系(PQS)2022年版歐盟GMP附錄1使用一個(gè)章節(jié)的篇幅(第3章 藥品質(zhì)量體系)強(qiáng)調(diào)適用于無菌產(chǎn)品的PQS的具體要求。中國GMP在總則中規(guī)定企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立藥品質(zhì)量管理體系,在附錄1中未針對(duì)無菌藥品提出藥品質(zhì)量體系的具體要求。歐盟GMP附錄1強(qiáng)調(diào)了無菌藥品生產(chǎn)的PQS應(yīng)確保產(chǎn)品全生命周期的風(fēng)險(xiǎn)管理,對(duì)生產(chǎn)商、高層管理人員、負(fù)責(zé)無菌產(chǎn)品認(rèn)證/放行的人員提出了具體要求,要對(duì)失敗進(jìn)行根本原因分析、CCS的開發(fā)和維護(hù)中施用風(fēng)險(xiǎn)管理,涉及的最終處理、貯存和運(yùn)輸相關(guān)過程不應(yīng)影響產(chǎn)品無菌、應(yīng)在批次放行之前充分調(diào)查所有不合格等。

2.4 屏障技術(shù)2022年版歐盟GMP附錄1第四章“廠房”的“屏障技術(shù)”介紹了隔離器(isolator)和限制進(jìn)出隔離系統(tǒng)(restricted access barrier system,RABS)兩種技術(shù),并明確兩者是不同的技術(shù)。歐盟GMP規(guī)定隔離器“內(nèi)部工作區(qū)符合A級(jí)條件”,中國GMP規(guī)定隔離操作器內(nèi)部環(huán)境為“B級(jí)(ISO 5級(jí))或更高潔凈度級(jí)別”,兩者對(duì)內(nèi)部環(huán)境級(jí)別要求存在差異。歐盟GMP附錄1明確RABS技術(shù)為“提供一個(gè)封閉但未完全密封、符合規(guī)定的空氣質(zhì)量條件的環(huán)境(對(duì)于無菌工藝為A級(jí))并使用剛性外殼和一體式手套使內(nèi)部與周圍潔凈室環(huán)境隔開的系統(tǒng)”,中國GMP附錄1并未涉及RABS的相關(guān)規(guī)定。此外歐盟GMP附錄1對(duì)隔離器和RABS手套的滅菌、完整性測(cè)試頻次進(jìn)行了明確的規(guī)定,要求更為嚴(yán)格。隔離器和RABS技術(shù)在無菌藥品的生產(chǎn)中應(yīng)用廣泛,歐盟GMP對(duì)屏障技術(shù)的規(guī)定有利于促進(jìn)屏障技術(shù)的規(guī)范應(yīng)用,降低技術(shù)應(yīng)用中的無菌風(fēng)險(xiǎn)。

2.5 潔凈室環(huán)境確認(rèn)與監(jiān)測(cè)2022年版歐盟GMP附錄1將潔凈室確認(rèn)(包括分級(jí))與動(dòng)態(tài)環(huán)境監(jiān)測(cè)明確區(qū)別開來,潔凈室確認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)在第四章“廠房”中進(jìn)行了規(guī)定,環(huán)境監(jiān)測(cè)標(biāo)準(zhǔn)在第九章“環(huán)境監(jiān)測(cè)和工藝監(jiān)測(cè)”中進(jìn)行了規(guī)定。潔凈室確認(rèn)包含潔凈室分級(jí)、微生物污染水平確認(rèn)等,潔凈室分級(jí)的主要依據(jù)是空氣懸浮粒子標(biāo)準(zhǔn)。中國GMP附錄1未區(qū)分潔凈室確認(rèn)(分級(jí))標(biāo)準(zhǔn)和環(huán)境監(jiān)測(cè)標(biāo)準(zhǔn)[7]。

在空氣懸浮粒子方面,歐盟GMP分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)未規(guī)定≥5 μm懸浮粒子的A靜態(tài)和動(dòng)態(tài)標(biāo)準(zhǔn)以及B級(jí)靜態(tài)標(biāo)準(zhǔn),歐盟GMP環(huán)境監(jiān)測(cè)限值規(guī)定≥5 μm懸浮粒子的A靜態(tài)和動(dòng)態(tài)現(xiàn)值為29個(gè)/立方米,中國GMP規(guī)定≥5 μm懸浮粒子的A靜態(tài)和動(dòng)態(tài)標(biāo)準(zhǔn)為20個(gè)/立方米,這一點(diǎn)比歐盟GMP更為嚴(yán)格。D級(jí)環(huán)境的動(dòng)態(tài)懸浮粒子標(biāo)準(zhǔn)中國GMP為“不作規(guī)定”,歐盟GMP為“未預(yù)先確定”,要求生產(chǎn)商根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和適用的常規(guī)數(shù)據(jù)建立動(dòng)態(tài)限度,標(biāo)準(zhǔn)制定更加科學(xué)。歐盟與中國GMP各級(jí)別空氣懸浮粒子標(biāo)準(zhǔn)對(duì)比見表2。

表2 歐盟與中國GMP各級(jí)別空氣懸浮粒子標(biāo)準(zhǔn)對(duì)比(單位:每立方米)

在微生物限度方面,在中國GMP附錄1僅規(guī)定在動(dòng)態(tài)環(huán)境監(jiān)測(cè)中進(jìn)行微生物監(jiān)測(cè),歐盟GMP附錄1要求在潔凈室確認(rèn)以及環(huán)境監(jiān)測(cè)中均需要進(jìn)行微生物監(jiān)測(cè)。中國GMP規(guī)定A級(jí)的微生物監(jiān)測(cè)的標(biāo)準(zhǔn)為<1 cfu,此標(biāo)準(zhǔn)在執(zhí)行過程中存在如果環(huán)境監(jiān)測(cè)有微生物生產(chǎn),但監(jiān)測(cè)結(jié)果的平均值<1 cfu,檢測(cè)結(jié)果是否符合要求的爭(zhēng)議;歐盟GMP將A級(jí)微生物標(biāo)準(zhǔn)修訂為“無生產(chǎn)”,消除了標(biāo)準(zhǔn)的異議。歐盟與中國GMP各級(jí)別環(huán)境微生物限度標(biāo)準(zhǔn)對(duì)比見表3。

表3 歐盟與中國GMP各級(jí)別環(huán)境微生物標(biāo)準(zhǔn)對(duì)比

2.6 氣流流型測(cè)試歐盟GMP附錄1第四章對(duì)氣流流型提出了較高的要求,條款“4.4”規(guī)定“應(yīng)證明并確認(rèn)整個(gè)A級(jí)區(qū)的單向流維護(hù)狀態(tài)”,這就要求A級(jí)區(qū)域單向流的測(cè)試不能只測(cè)試某個(gè)位置,而應(yīng)該證明整個(gè)A級(jí)區(qū)域內(nèi)部的單向流是符合要求的。條款“4.15”規(guī)定“應(yīng)該對(duì)潔凈區(qū)和潔凈室的氣流流型進(jìn)行可視化研究,證明空氣沒有從較低級(jí)別區(qū)域進(jìn)入到較高級(jí)別區(qū)域,并且空氣不會(huì)從不太潔凈的區(qū)域(例如地板)或經(jīng)過可能轉(zhuǎn)移污染的操作員或設(shè)備跨越到較高級(jí)別的區(qū)域”,這就要求氣流流型測(cè)試不限于A級(jí)區(qū)域,不同級(jí)別潔凈區(qū)域間均需要測(cè)試,而且測(cè)試應(yīng)包含靜態(tài)和動(dòng)態(tài)條件。中國GMP附錄1僅規(guī)定“應(yīng)當(dāng)能夠證明所用氣流方式不會(huì)導(dǎo)致污染風(fēng)險(xiǎn)并有記錄(如煙霧試驗(yàn)的錄像)”,對(duì)具體測(cè)試要求未進(jìn)行詳細(xì)規(guī)定。

2.7 液體過濾器的完整性測(cè)試歐盟GMP附錄1條款8.87規(guī)定“應(yīng)在使用前通過完整性測(cè)試(pre-use post sterilization integrity test,PUPSIT)確認(rèn)無菌過濾器組件的完整性,以檢查由于使用前過濾器準(zhǔn)備造成的損壞和完整性損失”“對(duì)液體進(jìn)行除菌的除菌級(jí)過濾器,在使用后將濾器從殼體中取出之前應(yīng)進(jìn)行非破壞性的完整性測(cè)試”。使用前滅菌后的完整性測(cè)試(PUPSIT)要求非常高,需要避免檢測(cè)時(shí)對(duì)已滅菌的過濾器系統(tǒng)造成二次污染?，F(xiàn)行中國GMP附錄1對(duì)于液體過濾器的完整性檢測(cè)要求為“除菌過濾器使用后,必須采用適當(dāng)?shù)姆椒⒓磳?duì)其完整性進(jìn)行檢查并記錄”,未對(duì) PUPSIT提出要求[8-9]。

3 討論

修訂后的2022年版歐盟GMP附錄1要求更加嚴(yán)格、內(nèi)容更加全面、條款描述更加細(xì)致。①適用范圍從“無菌藥品”放大到“無菌產(chǎn)品”,涵蓋了無菌原料、輔料、內(nèi)包裝材料以及最終成品制劑,強(qiáng)調(diào)無菌產(chǎn)品管理的目標(biāo)不僅僅是微生物,還包括微粒和內(nèi)毒素/熱原污染;②引入了CCS的新概念,強(qiáng)調(diào)了QMS、PQS等理念;③對(duì)無菌生產(chǎn)的具體技術(shù),如屏障技術(shù)(包括隔離器和RABS)、FFS、密閉系統(tǒng)、SUS等,進(jìn)行了詳細(xì)規(guī)定,同時(shí)引入了快速轉(zhuǎn)移系統(tǒng)、機(jī)器人、快速微生物測(cè)試等新技術(shù);④將潔凈室確認(rèn)分級(jí)與動(dòng)態(tài)環(huán)境監(jiān)測(cè)區(qū)別開來,各級(jí)別懸浮粒子和微生物標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定更加科學(xué);⑤部分內(nèi)容要求比我國GMP更加嚴(yán)格,如氣流流型測(cè)試范圍、液體除菌過濾器強(qiáng)調(diào)使用前滅菌后完整性測(cè)試(PUPSIT)等。我國GMP附錄1的基本涵蓋了無菌藥品生產(chǎn)的關(guān)鍵要素,但尚未明確PQS、CCS等理念,缺乏對(duì)RABS、FFS、SUS等無菌生產(chǎn)技術(shù)的規(guī)定。從無菌藥品生產(chǎn)理念和無菌藥品生產(chǎn)技術(shù)進(jìn)步的角度來看,我國GMP附錄1的修訂有其必要性。2022年9月,PIC/S根據(jù)已經(jīng)發(fā)布的2022年版歐盟GMP附錄1發(fā)布了自己的GMP指南附錄1,而中國已經(jīng)在2021年提出加入PIC/S的申請(qǐng),可以預(yù)見歐盟GMP附錄1對(duì)中國制藥行業(yè)的影響也會(huì)不斷增強(qiáng)[10-11]。在國際無菌藥品法規(guī)相互協(xié)同一致的背景下,我國監(jiān)管部門和無菌藥品生產(chǎn)企業(yè)要加快對(duì)歐盟GMP附錄1的研究和轉(zhuǎn)化,及時(shí)修訂我國GMP附錄1,促進(jìn)我國無菌藥品質(zhì)量提升,建立國際化競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。