賀九芳 綜述 汪希珂 審校

(1.貴州大學(xué),貴州 貴陽 550025;2.貴州省人民醫(yī)院兒科,貴州 貴陽 550002)

兒童智力落后的臨床表現(xiàn)有智力低下、生長(zhǎng)遲緩、身材矮小、臉型特殊等,對(duì)外界刺激相對(duì)不敏感,有語言障礙,缺乏清晰判斷事物的能力,難以遵守課堂紀(jì)律。根據(jù)相關(guān)研究,MR的患病率為1%～3%[1],在危害兒童身心健康的同時(shí),也給社會(huì)帶來了嚴(yán)重的負(fù)擔(dān)。目前,MR的發(fā)病機(jī)制大多被認(rèn)為與遺傳、環(huán)境和社會(huì)心理等多種因素有關(guān)[2],其中,染色體遺傳因素是主要致病因素,約占總發(fā)病率的15%～20%[3],具有遺傳和表型的異質(zhì)性,包括各種類型的染色體異常、單基因或多基因突變以及先天性代謝異常。由于目前尚無有效的干預(yù)治療方案,所以明確病因和早期一級(jí)預(yù)防引起了研究者的廣泛關(guān)注。因此,本研究總結(jié)了MR的病因和遺傳因素,并綜述如下。

1 兒童智力落后的病因分析

1.1圍產(chǎn)期因素 早產(chǎn)、產(chǎn)婦生育年齡和孕期感染都是影響兒童MR的常見圍產(chǎn)期因素。X.Y.Zhao等[4]的研究發(fā)現(xiàn),早產(chǎn)兒的智商發(fā)展水平與正常人沒有顯著差異,但在思維靈活性、語言理解性和運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)性方面明顯落后于正常兒童。研究[5]發(fā)現(xiàn),嬰兒出生時(shí)產(chǎn)婦年齡越大,孩子患MR的風(fēng)險(xiǎn)就越高。F.Z.Gong[6]的研究發(fā)現(xiàn),懷孕期間感染流感或其他病毒疾病可能會(huì)導(dǎo)致胎兒大腦發(fā)育缺陷和先天性智力殘疾。T.N.Wang等人[7]報(bào)道,孕期母親感染會(huì)引起細(xì)胞無序增殖,引起神經(jīng)細(xì)胞損傷,導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩。

1.2孕期營養(yǎng)不良 W.K.Yang等[8]調(diào)查發(fā)現(xiàn),長(zhǎng)期缺鐵容易影響智力發(fā)育,表現(xiàn)為注意力不集中、協(xié)調(diào)性差、智商低。有研究[9]表明,經(jīng)過補(bǔ)鐵和兒童保健干預(yù)后,長(zhǎng)期缺鐵兒童的智力水平得到了顯著改善?？紤]到缺鐵對(duì)兒童智力發(fā)育有一定影響,但是經(jīng)過后天干預(yù)也可以在臨床上得到改善。但有研究[10]指出,孕期營養(yǎng)補(bǔ)充不足對(duì)兒童智力發(fā)展沒有顯著影響。

1.3社會(huì)心理因素 L.L.Ma等的研究[11]中指出,母親的教育水平通過母親語言支架的特點(diǎn)影響幼兒的語言發(fā)展。此外,孕期母親的心理健康狀況也會(huì)影響孩子的智力發(fā)展。懷孕期間,關(guān)于不良情緒刺激,如家庭暴力、對(duì)分娩的焦慮程度、懷孕期間的情緒或懷孕期間的焦慮,會(huì)使母親的腎上腺髓質(zhì)分泌相對(duì)活躍,從而增加母親體內(nèi)的激素和有害化學(xué)物質(zhì)的濃度,影響胎兒大腦功能的發(fā)育[12]。因此,臨床醫(yī)生應(yīng)引導(dǎo)孕婦加強(qiáng)孕期健康相關(guān)教育,鼓勵(lì)家庭成員主動(dòng)關(guān)愛孕婦,提供必要的社會(huì)支持。

1.4遺傳因素

1.4.1染色體數(shù)目異常 由于單個(gè)染色體的缺失或大量遺傳物質(zhì)劑量的改變,只有少數(shù)染色體三體或單體胎兒能成功存活,其中最常見的是21號(hào)三體綜合征(唐氏綜合癥)和9號(hào)三體綜合征。流行病學(xué)調(diào)查[13]表明,這種疾病主要發(fā)生在活產(chǎn)新生兒中,發(fā)病率為1/600～1/1000,占兒童染色體病的70%～80%。目前21三體綜合征的三體重復(fù)區(qū)主要為1q42、1q32、1q32-1q42和1q44。重復(fù)病例中的重復(fù)區(qū)域也有一定差異,但所有兒童都表現(xiàn)為不同程度的智力低下。1q42-q44區(qū)域含有多個(gè)基因,智力障礙是其常見的臨床表現(xiàn)。編碼基因是結(jié)構(gòu)基因的一部分,屬于絲氨酸/計(jì)算蛋白激酶家族,它通過轉(zhuǎn)錄信使RNA部分合成相應(yīng)的蛋白質(zhì)。既往研究[14]發(fā)現(xiàn),一個(gè)DNA序列可以被編碼成幾個(gè)mRNAs,并且這個(gè)序列可以成為一個(gè)內(nèi)含子,一個(gè)新的編碼序列可以在另一個(gè)mRNAs上形成。這些編碼基因可以調(diào)節(jié)胰島素和生長(zhǎng)因子的信號(hào)通路,并參與細(xì)胞的增殖、分化和凋亡。編碼C2H2鋅指蛋白的ZBTB18基因是常染色體顯性遺傳性智能障礙22型的致病基因,可能參與嬰幼兒神經(jīng)系統(tǒng)的生長(zhǎng)發(fā)育。編碼FMN2基因是常染色體陰性智能障礙47型的致病基因。然而,ZBTB18基因和FMN2基因拷貝數(shù)異常的遺傳效應(yīng)尚不清楚,推測(cè)其原因可能是上述兩個(gè)基因密碼為1q42三體兒童的候選基因。9號(hào)三體是新生兒中最常見的三體類型,也被稱為9p三體綜合征。兒童MR的臨床表現(xiàn)為頭部和面部畸形,手指和腳趾短而彎曲,指甲發(fā)育不良,生長(zhǎng)遲緩。有學(xué)者發(fā)現(xiàn),兒童MR的嚴(yán)重程度與9號(hào)染色體短臂上重復(fù)區(qū)域的位置和重復(fù)的長(zhǎng)度密切相關(guān)[15]。DOCK8、FOXD4和VLDLR基因在9p22～9p24區(qū)域的表達(dá)與兒童智力發(fā)育有關(guān)。

1.4.2染色體拷貝數(shù)變異(CNV) 研究[16]表明,CNV與兒童認(rèn)知障礙有內(nèi)在聯(lián)系,染色體2q37缺失綜合征、15q13.3缺失綜合征和Xq28微重復(fù)綜合征是具有代表性的疾病類型。染色體2q37缺失綜合征是一種相對(duì)罕見的CNV類型。兒童的臨床特點(diǎn)是發(fā)育遲緩、肥胖、低眼壓和自閉癥,其特點(diǎn)是扁平的鼻子,深邃的眼睛等面部特征,以及伴有不同程度的智力低下。它的常染色體分析并不顯著,但在2q37.1 q37.3微陣列的比較基因組上卻顯示了末端缺失。15q13.3缺失綜合征是指15q13.3上的一種基因表達(dá)缺失,區(qū)域大小約1.5Mb,包括FAN1、MTMR10、TRPM1、NIR-211和KLF13等。認(rèn)知障礙是其特有的臨床表現(xiàn),兒童智商一般在60分左右,其中31%的兒童有明顯的自閉癥譜系疾病。研究[17]發(fā)現(xiàn),15q13.3缺失是基因變異型癲癇的危險(xiǎn)因素。在既往確診的570例癲癇患兒中,有4例被發(fā)現(xiàn)有智力低下,且存在15q13.3基因表達(dá)缺失現(xiàn)象。因此,認(rèn)為15q13.3基因的某一段微缺失/重復(fù)的區(qū)域是導(dǎo)致兒童智力低下的敏感區(qū)域,可為臨床醫(yī)生提供一定的參考。兒童癲癇確診后進(jìn)行染色體拷貝檢查,可以早期發(fā)現(xiàn)兒童是否存在MR的病理現(xiàn)象,還可以發(fā)現(xiàn)新的有意義的染色體拷貝數(shù)變異位點(diǎn)。有研究[18]發(fā)現(xiàn),MECP2基因劑量與MR的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。染色體5q33.3 q35.1間質(zhì)缺失也是一種罕見的染色體畸形病變,兒童表現(xiàn)為MR、發(fā)育遲緩和面部畸形。另研究[19]發(fā)現(xiàn),染色體23p11.22片段中4.49Mb的微重復(fù)具有顯著的致病特征,兒童表現(xiàn)為MR和自閉癥。微重復(fù)區(qū)域含有FTSJI基因,該基因的突變或缺失可導(dǎo)致兒童MR的病理狀態(tài)。染色體18q12.3q21.1片段6.21Mb微缺失也是該病的致病原因。兒童的臨床表現(xiàn)為急性小頭畸形、MR、語言發(fā)育遲緩和注意力持續(xù)時(shí)間短,該片段中的SETBPI基因是OMIM的致病基因。兒童的智力殘疾是由這種基因移碼突變所導(dǎo)致的,但這種基因缺失導(dǎo)致的單倍體功能不全是否會(huì)導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂,還比較少見。

1.4.3單基因疾病 單基因病是指直接導(dǎo)致兒童MR的關(guān)鍵基因發(fā)生失調(diào),包括單個(gè)或多個(gè)堿基缺失、插入或替換,一個(gè)或多個(gè)外顯子的缺失、插入或替換,嚴(yán)重者涉及整個(gè)基因突變,但是這種基因突變不能通過染色體核型分析來檢測(cè),往往需要一種基因突變檢測(cè)技術(shù),即全外顯子測(cè)序技術(shù)。Rett綜合征和MECP2相關(guān)疾病都是導(dǎo)致MR的單基因疾病,蛋白質(zhì)2基因缺失(IQSEC2)具有許多與MR、學(xué)習(xí)障礙和注意缺陷多動(dòng)障礙相關(guān)的遺傳和表型異質(zhì)性。在排除早發(fā)性癲癇的前提下,存在明顯的IQSEC2缺失的MR現(xiàn)象。原因分析表明,這可能是由于IQSEC2基因在IQ和SEC領(lǐng)域的突變導(dǎo)致IQSEC2酶活性的部分喪失。根據(jù)最新研究[20],神經(jīng)元中IQSEC2基因敲除的過程增加了神經(jīng)細(xì)胞的復(fù)雜性。相反,可以認(rèn)為隨著IQSEC2表達(dá)的增加,神經(jīng)元的軸突變短,病理表現(xiàn)更致密,軸突評(píng)分更簡(jiǎn)單,這為IQSEC2的劑量敏感性提供了一定的理論依據(jù)。既往研究[21]表明,患有巨頭癥的兒童患神經(jīng)疾病的風(fēng)險(xiǎn)更高,在智力殘疾、自閉癥和巨頭癥的兒童中存在明顯的PTEN基因突變。有研究[22]發(fā)現(xiàn),NSUN2智力障礙綜合征是罕見的細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組障礙,因?yàn)樗柚惯m當(dāng)?shù)膖RNA剪接。這種紊亂中斷細(xì)胞功能,導(dǎo)致RNA片段的積累,產(chǎn)生一系列癥狀,包括畸形相、少動(dòng)癥、小頭肌和矮小,NSUN2基因是由隱性基因造成的智力障礙原因,此基因位于染色體5p上,編碼RNA甲基的蛋白質(zhì)。其基因攜帶突變的第一個(gè)表兄的婚姻增加了子女障礙的可能性,患者表現(xiàn)為智力障礙、肌肉無力和行走困難。TTI2也是全外顯子組測(cè)序技術(shù)明確的智力障礙的常見致病基因,位于8號(hào)染色體短臂上40kb的區(qū)域,可以調(diào)節(jié)DNA對(duì)的損傷和修復(fù),如果該基因的突變則會(huì)導(dǎo)致兒童智力障礙的突變譜,從而影響兒童認(rèn)知水平和智力發(fā)育[23]。NSun2基因的這些功能的研究都是基于該基因?qū)RNA的甲基化修飾發(fā)揮作用,NSun2基因突變不僅會(huì)導(dǎo)致常染色體隱性的智力障礙,同時(shí)NSUN2基因中的雙等位基因變異也會(huì)導(dǎo)致了一種罕見的MR單基因疾病[24]。MR是異質(zhì)性的,遺傳因素復(fù)雜多樣,包括缺失片段的大小、染色體位置的惡化,通常很難找到特定的臨床表現(xiàn)來判斷患者的MR是否與染色體異常有關(guān)。遺傳因素復(fù)雜多樣,包括缺失片段的大小、染色體位置的惡化。目前,與MR相關(guān)的CNV還沒有完全被發(fā)現(xiàn),主要是具體的關(guān)系和機(jī)制還需要考慮之中。

2 總結(jié)與展望

MR的致病因素復(fù)雜多樣,其中遺傳因素是最重要。在準(zhǔn)確分析病因的前提下,臨床醫(yī)生應(yīng)及時(shí)對(duì)母親或兒童采取針對(duì)性干預(yù),如控制生物醫(yī)學(xué)因素和社會(huì)心理因素,積極改進(jìn)和提高分子遺傳學(xué)檢查,最大限度地降低兒童MR的發(fā)生率。