趙智卉 劉 擂 徐延鈞 黃明清

（長(zhǎng)治醫(yī)學(xué)院附屬和平醫(yī)院藥劑科，山西 長(zhǎng)治 046000）

質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitors，PPIs）為苯并咪唑前體藥物，可特異性和選擇性地積聚于胃壁細(xì)胞的分泌小管中，經(jīng)酸催化轉(zhuǎn)換為活性離子（親硫性磺酰胺離子），與胃壁細(xì)胞的H-K-ATP酶通過(guò)α-亞基半胱氨酸形成雙硫鍵[1]，從而產(chǎn)生抑酸效果。由于其特異性高、抑酸作用強(qiáng)、持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，目前被廣泛用于治療急、慢性消化系統(tǒng)酸相關(guān)疾病和預(yù)防應(yīng)激性潰瘍。由于缺少藥物臨床應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)，超適應(yīng)證、超療程用藥[2]以及聯(lián)合用藥不當(dāng)?shù)炔缓侠硎褂肞PIs，增加了患者用藥風(fēng)險(xiǎn)及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[3]。近幾年，我國(guó)衛(wèi)生監(jiān)管部門對(duì)重點(diǎn)監(jiān)控藥品合理使用的監(jiān)管力度不斷增大，自2019年以來(lái)PPIs已進(jìn)入多省市重點(diǎn)監(jiān)控藥品目錄，住院患者用PPIs靜脈注射劑使用率也作為了醫(yī)院藥事管理專業(yè)醫(yī)療質(zhì)量控制指標(biāo)之一，2023年1月國(guó)家發(fā)布的第二批重點(diǎn)監(jiān)控用藥目錄中PPIs依然位列其中。為加強(qiáng)PPIs的臨床使用管理，規(guī)范其臨床應(yīng)用，促進(jìn)合理用藥，本文回顧性分析了我院PPIs的臨床使用情況，并對(duì)其注射劑型的臨床使用進(jìn)行了合理性評(píng)價(jià)，為下一步PPIs臨床使用及規(guī)范化管理提供有效依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 通過(guò)信息系統(tǒng)調(diào)取2021年所有使用PPIs的住院患者基本用藥信息。通過(guò)醫(yī)院處方點(diǎn)評(píng)系統(tǒng)隨機(jī)調(diào)取2021年住院患者PPIs注射劑型的使用病歷，除統(tǒng)計(jì)常規(guī)用藥具體信息，還需搜集與用藥評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（見(jiàn)表1）相關(guān)的其他信息。①基本信息：用藥相關(guān)臨床診斷、檢驗(yàn)報(bào)告、既往病史。②手術(shù)信息：手術(shù)起止時(shí)間及分級(jí)。③醫(yī)囑信息：飲食、機(jī)械通氣、抗凝或抗血小板藥、激素藥、非甾體抗炎藥、CRRT、ECMO治療情況等。

表1 用藥指征評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) 住院期間使用過(guò)PPIs注射劑型，且病歷信息完整的患者。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 住院時(shí)間＜3 d，有嚴(yán)重的系統(tǒng)性疾病，病歷信息不完整。對(duì)以上臨床使用PPIs注射劑型的病歷進(jìn)行專項(xiàng)合理性評(píng)價(jià)分析。

1.4 PPIs臨床使用情況研究方法 通過(guò)處方點(diǎn)評(píng)系統(tǒng)隨機(jī)調(diào)取PPIs注射劑使用病歷，用Microsoft Excel 2019軟件統(tǒng)計(jì)登記PPIs用藥信息，并對(duì)各種藥品使用指標(biāo)進(jìn)行匯總分析。根據(jù)世界衛(wèi)生組織推薦的限定日劑量(DDD）法，對(duì)PPIs不同用藥指標(biāo)進(jìn)行分析比較。其中限定日劑量(DDD）按照《質(zhì)子泵抑制劑優(yōu)化應(yīng)用專家共識(shí)》中常規(guī)劑量來(lái)確定。用藥頻度（DDDs）=藥品的年消耗量/藥品的限定日劑量（DDD），其值越大表明臨床對(duì)該藥品的選擇傾向越大。限定日費(fèi)用（DDC）=藥品的年銷售金額/ 藥品的用藥頻度（DDDs），其值越大代表患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)越大。B/A=藥品銷售金額/藥品的用藥頻度（DDDs），其值越接近表明同步性越好，且B/A越大，說(shuō)明藥品價(jià)格便宜且患者易于接受，反之亦然。

1.5 用藥合理性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)及評(píng)價(jià)方法 PPIs注射劑型使用的合理性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：適應(yīng)證參照《質(zhì)子泵抑制劑臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（2020年版）》[4]，結(jié)合我院PPIs的藥品說(shuō)明書擬定治療性用藥和預(yù)防性用藥指征評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，其余評(píng)價(jià)指標(biāo)均參照說(shuō)明書。其中對(duì)預(yù)防應(yīng)激性潰瘍用藥危險(xiǎn)因素結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)[5-6]進(jìn)行指標(biāo)量化，并對(duì)其進(jìn)行綜合考慮。為避免在處方點(diǎn)評(píng)時(shí)信息遺漏，將用藥指征評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)按照病歷查看順序整理（見(jiàn)表1）。

采用兩步法進(jìn)行評(píng)價(jià)：第一步篩選有指征用藥的病例，無(wú)指征用藥病例直接列為不合理用藥，不進(jìn)行下一步分析；第二步對(duì)有用藥指征病例進(jìn)行用法用量和用藥療程等合理性評(píng)價(jià)。

2 結(jié)果

2.1 PPIs藥物使用情況 計(jì)算我院2021年所有PPIs的DDDs、DDC和B/A及構(gòu)成比值（表2）。其中注射用奧美拉唑鈉銷售金額最高，注射用艾司奧美拉唑次之，但是2個(gè)藥的B/A比值均較低，且該兩種藥物的DDC值也較高，說(shuō)明對(duì)患者產(chǎn)生的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)較高。其中PPIs注射劑型總金額占比為59.29%，口服劑型總金額占比為40.71%。用藥強(qiáng)度居于前4位的均為PPIs的口服制劑，用藥結(jié)構(gòu)基本合理。

表2 2021年P(guān)PIs的銷售金額、構(gòu)成比、DDDs、排序比及DDC

2.2 注射用質(zhì)子泵抑制劑臨床用藥的科室分布 我院注射用PPIs共有9個(gè)品規(guī)，不同科室臨床使用情況（表3）。其中消化內(nèi)科使用PPIs的占比最高，與消化內(nèi)科主要收診相關(guān)疾病相符。胃腸外科、結(jié)直腸外科、肝膽外科手術(shù)用PPIs，臨床使用多為預(yù)防應(yīng)激性潰瘍用藥，其中結(jié)直腸外科的注射用泮托拉唑和注射用蘭索拉唑使用比例較高。

表3 注射用PPIs臨床用藥金額前十的科室分布

2.3 PPIs不合理用藥情況 通過(guò)我院處方點(diǎn)評(píng)系統(tǒng)按藥品隨機(jī)抽調(diào)住院患者使用PPIs病例共計(jì)536例，注射用奧美拉唑使用病例占比50.93%（273例），注射用蘭索拉唑使用占比22.20%（119例），注射用泮托拉唑使用占比16.42%（88例）、注射用艾司奧美拉唑使用占比9.33%（50例）、注射用艾普拉唑使用占比1.12%（6例）；不合理使用病例共計(jì)224例，不合理使用占比可達(dá)41.79%。某些病例同時(shí)出現(xiàn)多種不合理 用藥原因，則分別計(jì)算在不同原因類型（表4）。

表4 PPIs處方點(diǎn)評(píng)結(jié)果[n（%）]

2.4 PPIs不適宜用藥診斷分布情況 在536例使用注射用PPIs患者中，男性281例(52.42%），女性255例(47.58%）；年齡19～92歲，平均年齡(61.26±13.61）歲，65歲以上254例(47.39%）。有173例無(wú)指征用藥，其中骨科無(wú)指征用藥16 例（占總病例數(shù)100%），心胸外科無(wú)指征用藥22例（占總病例數(shù)79%），結(jié)直腸外科無(wú)指征用藥29例（占總病例數(shù)71%），不同科室無(wú)指征用藥的診斷分布（表5）。

表5 科室不適宜診斷分布

3 討論

通過(guò)對(duì)我院PPIs的臨床使用情況的定量分析和對(duì)注射劑型的使用合理性定性評(píng)價(jià)[7]。我院口服制劑與注射劑使用金額占比基本持平，使用強(qiáng)度排名前四位均為PPIs口服制劑，且B/A值均＞1，除注射用蘭索拉唑，其他PPIs注射劑型B/A值均＜1，說(shuō)明注射劑型對(duì)患者用藥的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)較大，但是伴隨近年來(lái)對(duì)注射劑型“集中招標(biāo)、限價(jià)采購(gòu)”“兩票制”和“藥品零加成”等醫(yī)改政策，藥品價(jià)格有望出現(xiàn)下降。通過(guò)注射用PPIs臨床用藥金額前十的科室分布發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸外科、心胸外科等外科科室的注射用泮托拉唑和蘭索拉唑使用比例較高，且處方點(diǎn)評(píng)結(jié)果顯示注射用蘭索拉唑和泮托拉唑不合理用藥比例最高。處方點(diǎn)評(píng)結(jié)果分析如下。

3.1 無(wú)適應(yīng)證用藥 骨科、心胸外科、結(jié)直腸外科無(wú)指征用藥率高達(dá)70%以上。骨科骨折圍手術(shù)期用PPIs預(yù)防應(yīng)激性潰瘍占比43.75%，盡管有文獻(xiàn)報(bào)道股骨頸骨折圍手術(shù)期使用抑酸劑預(yù)防SU，可顯著改善患者預(yù)后，減少手術(shù)延遲，縮短住院時(shí)間，降低SU相關(guān)病死率，但是對(duì)無(wú)SU高危因素的非危重病患者使用PPI進(jìn)行預(yù)防不僅不會(huì)顯著降低胃腸道出血的發(fā)生率和病死率[8]，而且會(huì)增加骨折風(fēng)險(xiǎn)[9]。本次調(diào)查顯示65歲以上使用PPIs的患者數(shù)達(dá)47.39%，臨床藥師要加強(qiáng)不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)，警惕該類藥物不合理使用帶來(lái)的危害。

在心胸外科中，PPIs注射劑型用于腫瘤患者占比達(dá)46.43%，在結(jié)直腸外科中，PPIs用于腫瘤患者占比達(dá)36.58%。近年來(lái)有研究表明PPIs可改變腫瘤細(xì)胞內(nèi)外的pH梯度，從而阻斷腫瘤微環(huán)境的酸化，達(dá)到腫瘤對(duì)化療藥物敏感性的目的，然而，這些機(jī)制尚未在人體試驗(yàn)中得到證實(shí)[10]。且研究表明大多數(shù)情況下，PPIs的使用對(duì)臨床并無(wú)治療的效果，反而可能增加PPIs對(duì)癌癥患者的毒性作用[11]。有指南[12]推薦使用抑酸藥物治療完全性腸梗阻，但不推薦對(duì)全胃切除手術(shù)的患者預(yù)防性使用抑酸藥。表3結(jié)果顯示結(jié)直腸外科注射用泮托拉唑使用金額占比達(dá)39.12%，注射用蘭索拉唑使用金額占比達(dá)40%，而作為基本用藥的奧美拉唑使用比例較低，提示臨床有超說(shuō)明書適應(yīng)證用藥，需要加強(qiáng)對(duì)新指南的學(xué)習(xí)并規(guī)范使用。

3.2 用法用量不適宜 注射用奧美拉唑單次給藥劑量不足，注射用蘭索拉唑給藥頻次不足，會(huì)因未達(dá)藥物有效治療濃度而延誤病情。注射用泮托拉唑說(shuō)明書上寫明對(duì)老年患者的日劑量要求不超過(guò)40 mg，而很多科室忽略該用藥注意事項(xiàng)，出現(xiàn)超劑量給藥。注射用艾司奧美拉唑用于嚴(yán)重肝功能不全患者日劑量不應(yīng)超過(guò)20 mg，對(duì)于肝硬化導(dǎo)致門靜脈高壓的非靜脈曲張性消化道出血患者，肝功能分級(jí)（Child-Pugh）評(píng)分＞9分為嚴(yán)重肝功能不全，存在超劑量給藥現(xiàn)象。PPIs常見(jiàn)不良反應(yīng)有肝功能障礙，且有研究顯示[13]，PPIs可能增加肝硬化及晚期肝病患者肝性腦病、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎等不良反應(yīng)的發(fā)生。尤其是老年人，更應(yīng)該規(guī)范用藥，嚴(yán)格控制給藥劑量。

3.3 給藥療程不適宜 注射用艾司奧美拉唑鈉的療程不合理占比最高。藥品說(shuō)明書對(duì)部分疾病用PPIs有推薦治療療程，注射用艾司奧美拉唑鈉的療程一般不應(yīng)超過(guò)7 d。病例點(diǎn)評(píng)中發(fā)現(xiàn)，對(duì)用于門靜脈高壓導(dǎo)致的消化道出血，在手術(shù)治療后同時(shí)輔以PPIs的使用，往往超過(guò)說(shuō)明書的14 d療程，但有臨床試驗(yàn)[14]表明，門脈高壓性胃病會(huì)導(dǎo)致胃酸分泌減少，肝功能受損患者PPIs的半衰期延長(zhǎng)可導(dǎo)致藥物的作用增強(qiáng)，藥物不良反應(yīng)增加。肝硬化患者持續(xù)性使用PPIs，并沒(méi)有確切的臨床證據(jù)支持。

3.4 給藥時(shí)機(jī)不適宜 術(shù)前給PPIs預(yù)防應(yīng)激性潰瘍的病例僅有43例。指導(dǎo)原則中提出對(duì)預(yù)防應(yīng)激性潰瘍，應(yīng)在術(shù)前應(yīng)用PPIs或H2RA，以提高胃內(nèi)pH值起到預(yù)防作用，而本次調(diào)查中發(fā)現(xiàn)圍手術(shù)期預(yù)防應(yīng)激性潰瘍大多數(shù)為術(shù)中伴隨用藥。根據(jù)PPIs藥理學(xué)特點(diǎn)，該類藥物吸收入血后首先在胃壁細(xì)胞分泌小管的產(chǎn)酸區(qū)域被激活，然后與活化態(tài)的質(zhì)子泵共價(jià)結(jié)合發(fā)揮抑酸效應(yīng)。而活化態(tài)的質(zhì)子泵需要有進(jìn)餐刺激產(chǎn)生，加之活化態(tài)的質(zhì)子泵代謝速度快，在圍手術(shù)期禁食狀態(tài)下會(huì)影響抑酸效果，且術(shù)后預(yù)防用藥效應(yīng)并不能覆蓋手術(shù)全過(guò)程。

綜合以上合理性評(píng)價(jià)結(jié)果，臨床用藥仍存在不合理用藥現(xiàn)象，臨床藥師可從以下方面進(jìn)一步規(guī)范質(zhì)子泵抑制劑的臨床用藥：①臨床藥師在點(diǎn)評(píng)結(jié)果基礎(chǔ)上不斷完善處方前置審核系統(tǒng)規(guī)則，對(duì)不合理用藥進(jìn)行限制給藥方案或給予相關(guān)提示，促進(jìn)處方點(diǎn)評(píng)的持續(xù)改進(jìn)。②通過(guò)OA系統(tǒng)進(jìn)行不合理用藥結(jié)果公示，并結(jié)合醫(yī)院績(jī)效獎(jiǎng)懲措施，聯(lián)合醫(yī)務(wù)質(zhì)控等部門給予臨床用藥行政干預(yù)。③臨床藥師加強(qiáng)質(zhì)子泵抑制劑的藥學(xué)監(jiān)護(hù)技術(shù)指導(dǎo)，提高藥物利用效率，規(guī)范用藥的同時(shí)也要加強(qiáng)不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)，不斷規(guī)避藥物可能帶來(lái)的潛在危害。