徐可佩 岑欣怡 黃可玲 吳馨雨 張睿馨,2

乳腺癌已超過肺癌成為全球發(fā)病率最高的腫瘤［1］。乳腺癌是一種高度異質(zhì)性的腫瘤，目前臨床上主要通過免疫組織化學(xué)標(biāo)志物雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）、人類表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）及細(xì)胞增殖抗原標(biāo)志物Ki-67（antigen identified by monoclonal antibody Ki-67，Ki-67）的表達(dá)情況將乳腺癌分為Luminal A型、Luminal B型、HER2過表達(dá)型和三陰性乳腺癌（triple-negative breastcancer，TNBC）4種分子分型［2］。不同分子分型的乳腺癌在侵襲性和治療敏感性上差異很大，因此明確分子分型可在指導(dǎo)乳腺癌治療選擇、預(yù)后評估等方面發(fā)揮重要作用。但作為有創(chuàng)的病理檢查，分子分型的檢測結(jié)果僅能顯示其中一小部分病灶的狀態(tài)，而且即使是相同分子亞型的乳腺癌依舊存在較高的異質(zhì)性，因此迫切需要尋找一種在分子亞型基礎(chǔ)上可提供額外信息的無創(chuàng)手段以實(shí)現(xiàn)對同一亞型患者的進(jìn)一步分層，從而有利于為患者提供更為個體精準(zhǔn)的診療方案。

影像組學(xué)通過高通量提取圖像特征的方式可以無創(chuàng)、動態(tài)地反映腫瘤的整體狀態(tài)和肉眼不可見的差異，聯(lián)合影像組學(xué)和分子分型有利于為同一亞型的乳腺癌患者提供更準(zhǔn)確的風(fēng)險分層，從而提高復(fù)發(fā)預(yù)測準(zhǔn)確性，為患者提供更合理的治療和隨訪方案，符合當(dāng)前個性化治療時代的要求［3-4］。

本文主要通過綜述MRI影像組學(xué)在聯(lián)合分子分型預(yù)測乳腺癌復(fù)發(fā)中的研究進(jìn)展，以期為后續(xù)研究提供借鑒。

MRI影像組學(xué)概述及其在乳腺癌復(fù)發(fā)中的應(yīng)用

1. MRI影像組學(xué)概述

影像組學(xué)的概念由Lambin等［5］在2012年提出，影像組學(xué)是一種從標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)療成像中提取定量圖像特征的高通量挖掘技術(shù)，能夠提取數(shù)據(jù)并提供大量可反映腫瘤形狀和異質(zhì)性的紋理特征，在臨床決策中發(fā)揮著越來越重要的作用。目前的影像組學(xué)研究大致可分為以下五個階段：數(shù)據(jù)收集，病灶勾畫，特征提取，特征篩選和模型建立。2017年Lambin等［6］提出影像組學(xué)質(zhì)量評分（radiomics quality score，RQS）以盡可能實(shí)現(xiàn)對影像組學(xué)研究的科學(xué)完整性和臨床相關(guān)性的標(biāo)準(zhǔn)化評估，從而有利于提高研究質(zhì)量，增強(qiáng)模型的可行性。近年來，隨著多學(xué)科研究的快速發(fā)展，影像組學(xué)與基因組學(xué)、蛋白組學(xué)、免疫學(xué)等的聯(lián)合應(yīng)用在腫瘤領(lǐng)域表現(xiàn)出巨大的潛力。其中MRI由于具有多方位、多參數(shù)成像且軟組織分辨率高的優(yōu)勢而在乳腺疾病中應(yīng)用廣泛，而MRI影像組學(xué)也已被廣泛用于乳腺癌的診斷、治療監(jiān)測和預(yù)后評估的研究［7-8］。

2. MRI影像組學(xué)在乳腺癌復(fù)發(fā)中的應(yīng)用

MRI影像組學(xué)在乳腺癌復(fù)發(fā)預(yù)測中的應(yīng)用已得到不少研究者的探討。在Park等［9］的研究中，學(xué)者們發(fā)現(xiàn)從基線圖像中提取的4個二階紋理特征可用于評估侵襲性乳腺癌患者的無病生存期（disease-free survival，DFS）。但是，腫瘤內(nèi)不同區(qū)域可能反映不同的生物學(xué)信息和預(yù)后潛力，而對整個腫瘤的放射學(xué)分析無法有效捕獲這些信息，因此Fan等［10］根據(jù)3種動態(tài)增強(qiáng)模式將每個腫瘤劃分為多個亞區(qū)，最終發(fā)現(xiàn)亞區(qū)模型能顯著改善全腫瘤模型（AUC=0.59）在乳腺癌復(fù)發(fā)評估中的性能，其中與早期達(dá)峰時間有關(guān)的亞區(qū)模型表現(xiàn)出最佳性能（AUC=0.807）。而Wu等［11］則根據(jù)病灶的動力學(xué)和灌注參數(shù)對腫瘤進(jìn)行亞區(qū)劃分，并利用多區(qū)域空間相互作用（multiregion spatial interaction，MSI）矩陣提取了22個圖像特征，最終發(fā)現(xiàn)基于灌注亞區(qū)所定義的多區(qū)域影像特征是乳腺癌患者無復(fù)發(fā)生存期（recurrence free survival，RFS）的獨(dú)立預(yù)測因子。

腫瘤細(xì)胞的發(fā)生發(fā)展不僅受其自身固有的生物學(xué)控制，還會受到腫瘤微環(huán)境的調(diào)控［12-13］。許多研究發(fā)現(xiàn)瘤周影像組學(xué)通過無創(chuàng)反映腫瘤微環(huán)境的變化在乳腺癌的療效監(jiān)測、復(fù)發(fā)預(yù)測及預(yù)后評估中均起著重要作用［14-16］。在Xu等［17］的研究中，學(xué)者們從183例浸潤性乳腺癌患者的動態(tài)對比增強(qiáng)（DCE）-MRI圖像中提取了208個瘤內(nèi)和瘤周放射學(xué)特征后，利用最小絕對收縮和選擇算子（least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）算法構(gòu)建預(yù)測模型，最終發(fā)現(xiàn)瘤內(nèi)和瘤周的聯(lián)合模型能為乳腺癌的復(fù)發(fā)預(yù)測提供更有價值的信息。

由于腫瘤微環(huán)境包含了免疫細(xì)胞、淋巴血管及細(xì)胞外基質(zhì)等不同的組分，因此對單個組分進(jìn)行分析可能有助于將紋理特征與特定生物標(biāo)志物相聯(lián)系，從而更好地輔助臨床的治療選擇，因此Han等［18］開發(fā)了一種與免疫相關(guān)的組學(xué)評分來預(yù)測乳腺癌復(fù)發(fā)。學(xué)者們首先利用LASSO模型得到由7種不同免疫細(xì)胞組成的免疫評分，然后利用遞歸特征消除和隨機(jī)森林方法構(gòu)建與免疫評分相關(guān)的組學(xué)評分，該組學(xué)評分包括15個瘤內(nèi)特征和6個邊緣特征，最終發(fā)現(xiàn)該組學(xué)評分不僅可反映免疫細(xì)胞狀態(tài)，而且在對不同復(fù)發(fā)風(fēng)險的患者進(jìn)行風(fēng)險分層時表現(xiàn)出較好的性能，其中低評分組的5年RFS和總生存期（overall survival，OS）分別為91.49%和91.32%，而高評分組的5年RFS和OS分別為84.09%和82.94%。

綜上所述，MRI影像組學(xué)通過高通量提取肉眼不可見的圖像特征在乳腺癌復(fù)發(fā)預(yù)測中表現(xiàn)出巨大的潛力，但是目前大多數(shù)的MRI影像組學(xué)預(yù)測模型并不是針對特定分子分型的，這可能會導(dǎo)致研究的納入患者同質(zhì)性欠佳，影響模型結(jié)果的因素過多，從而降低模型性能的可信度和臨床應(yīng)用。因此將影像組學(xué)和分子分型相結(jié)合可能有助于提高模型性能，改善風(fēng)險分層的準(zhǔn)確性，提高患者的生活質(zhì)量。

MRI影像組學(xué)聯(lián)合分子分型預(yù)測乳腺癌復(fù)發(fā)

相較于基于整個乳腺癌群體構(gòu)建的模型，在特定分子亞型基礎(chǔ)上建立的預(yù)后模型能表現(xiàn)出更好的預(yù)測性能，同時，將MRI影像組學(xué)模型與單個特定分子標(biāo)志物聯(lián)合也被發(fā)現(xiàn)可改善模型的預(yù)測準(zhǔn)確性［19］，因此MRI影像組學(xué)聯(lián)合分子分型有望在乳腺癌復(fù)發(fā)評估中發(fā)揮重要作用。

1. MRI影像組學(xué)預(yù)測特定分子分型乳腺癌的復(fù)發(fā)

不同分子亞型的乳腺癌具有不同的復(fù)發(fā)潛力，因此目前有不少學(xué)者開始研究MRI影像組學(xué)在預(yù)測乳腺癌特定分子亞型復(fù)發(fā)上的作用。相較于Luminal型乳腺癌，TNBC和HER2過表達(dá)型乳腺癌具有侵襲性強(qiáng)、復(fù)發(fā)風(fēng)險高、預(yù)后差等特點(diǎn)［20-21］。Kim等［22］利用LASSO回歸從對比增強(qiáng)T1加權(quán)圖像和T2加權(quán)圖像中篩選出GLDM、GLSZM等5個紋理特征，最終發(fā)現(xiàn)選定的5個影像組學(xué)特征與TNBC的DFS顯著相關(guān)。而Koh等［23］納入了231例TNBC患者并根據(jù)DCE-MRI第二期圖像建立影像組學(xué)復(fù)發(fā)預(yù)測模型，最終發(fā)現(xiàn)聯(lián)合模型的C指數(shù)（index of probability of concordance，C-index）可顯著高于臨床模型，分別為0.97和0.879。

相較于對不同序列或同一序列的不同期相分別進(jìn)行特征提取，聯(lián)合多個期相提取的時間紋理特征通過反映腫瘤的動態(tài)變化可提供額外的信息。Xia等［24］根據(jù)新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NAC）前TNBC患者的DCE-MRI圖像構(gòu)建了影像組學(xué)模型，最終發(fā)現(xiàn)根據(jù)GLCM、NGTDM等特征建立的模型可用于預(yù)測TNBC患者的DFS，而且用于表征紋理隨時間變化的圖像特征比一般特征的預(yù)測能力更佳，這可能是因?yàn)楦鶕?jù)動態(tài)相位獲得的紋理特征更能捕獲時間異質(zhì)性和腫瘤灌注信息。而Li等［25］探究了基于四期T1加權(quán)成像所提取的時間紋理特征對術(shù)前接受NAC的HER2過表達(dá)型乳腺癌患者預(yù)后的預(yù)測價值，最終發(fā)現(xiàn)由12個時間紋理特征構(gòu)成的影像組學(xué)評分是評估HER2過表達(dá)型乳腺癌DFS的獨(dú)立生物標(biāo)志物，而基于影像組學(xué)-臨床病理因素的聯(lián)合諾模圖則在單獨(dú)臨床模型的基礎(chǔ)上顯著改善了對DFS的個體化評估，聯(lián)合模型訓(xùn)練集和測試集的C指數(shù)分別為0.974和0.917。Ma等［26］則通過提取NAC前后兩個時期的DCE-MRI圖像紋理特征來表征由于NAC所帶來的腫瘤異質(zhì)性變化，研究發(fā)現(xiàn)根據(jù)兩個時期建立的模型性能明顯優(yōu)于單時期模型，其AUC高達(dá)0.933，準(zhǔn)確性達(dá)88.4%。但是，納入多個檢查期相或研究時期可能會增加不必要的工作量，同時也縮小了模型適用的患者群體，因?yàn)椴糠只颊呖赡懿⒉痪邆涠嗥谙嗷蚨鄷r期的影像信息及圖像，因此多期相或多時期模型的價值需要更多前瞻性研究的證實(shí)。

除了對腫瘤變化的時間縱向評估，在橫向評估上，瘤周也被發(fā)現(xiàn)可以帶來更多的預(yù)后信息。有研究［27］發(fā)現(xiàn)瘤周區(qū)域的紋理特征可反映出不同亞型乳腺癌腫瘤微環(huán)境的差異，因此瘤周紋理特征或許可以為提高復(fù)發(fā)預(yù)測準(zhǔn)確性提供幫助。Kamiya等［28］在多期相的基礎(chǔ)上聯(lián)合瘤內(nèi)和瘤周紋理特征探究影像組學(xué)特征對TNBC患者RFS的預(yù)測能力，學(xué)者們首先對T2加權(quán)圖像、DCE-MRI和DCE-MRI減影圖像的瘤內(nèi)和瘤周感興趣區(qū)進(jìn)行二維紋理提取，然后通過多因素分析發(fā)現(xiàn)延遲期DCE-MRI減影圖像的周圍差異紋理特征可預(yù)測術(shù)前接受NAC的TNBC患者的預(yù)后。但是，目前對于瘤周區(qū)域的劃分并沒有共識，因此對瘤周模型性能的評估還有待進(jìn)一步完善。

綜上所述，MRI影像組學(xué)可為同一分子亞型乳腺癌的復(fù)發(fā)風(fēng)險分層提供更多有用的信息，從而提高預(yù)后評估準(zhǔn)確性，并有利于為患者制訂更合理的治療方案。但是，目前的大多數(shù)研究都缺乏外部驗(yàn)證，從而在模型構(gòu)建過程中增加了選擇偏差和過擬合的可能性，同時，對于病灶勾畫區(qū)域的選擇尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，手動勾畫可能存在較大的主觀性，因此未來可以進(jìn)一步完善病灶自動分割的評估標(biāo)準(zhǔn)，盡可能減少主觀偏差。

2. MRI影像組學(xué)聯(lián)合特定分子標(biāo)志物預(yù)測乳腺癌復(fù)發(fā)

除了直接探究MRI影像組學(xué)在預(yù)測特定分子亞型乳腺癌復(fù)發(fā)上的作用，研究者們還發(fā)現(xiàn)影像組學(xué)結(jié)合單個或多個分子分型的生物學(xué)標(biāo)志物可為預(yù)測乳腺癌復(fù)發(fā)帶來改善。Rabinovici-Cohen等［29］先納入ER、PR等多個臨床病理因素構(gòu)建單獨(dú)的臨床模型，然后在此基礎(chǔ)上篩選出滿足圖像要求的患者構(gòu)建聯(lián)合模型，最終發(fā)現(xiàn)納入影像組學(xué)特征的聯(lián)合模型的預(yù)測能力要優(yōu)于臨床模型。而Nam等［30］則單獨(dú)聯(lián)合Ki-67構(gòu)建臨床-影像聯(lián)合模型，最終發(fā)現(xiàn)該模型可用于區(qū)分ER陽性患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險高低，Ki-67表示細(xì)胞增殖的活躍程度，Ki-67表達(dá)水平高則提示預(yù)后不良。Jacobs等［31］在Ki-67的基礎(chǔ)上聯(lián)合多參數(shù)成像構(gòu)建聯(lián)合模型，最終發(fā)現(xiàn)聯(lián)合多參數(shù)MRI的組學(xué)特征和臨床數(shù)據(jù)比基因檢測更能準(zhǔn)確評估局部和全身復(fù)發(fā)的風(fēng)險。除此之外，當(dāng)前免疫學(xué)領(lǐng)域發(fā)展迅速，Han等［18］發(fā)現(xiàn)ER結(jié)合放射免疫評分（radiomics immunoscore，RIS）也可提高預(yù)測準(zhǔn)確性。

綜上所述，無論是針對特定乳腺癌分子亞型而構(gòu)建的MRI影像組學(xué)模型，還是結(jié)合單個或多個分子分型的生物學(xué)標(biāo)志物而構(gòu)建的聯(lián)合模型，都體現(xiàn)出了MRI影像組學(xué)聯(lián)合分子分型在預(yù)測乳腺癌復(fù)發(fā)中的潛力。

問題和展望

綜上所述，影像組學(xué)聯(lián)合分子分型在乳腺癌復(fù)發(fā)中的研究已成為熱點(diǎn)，建立針對特定分子亞型或結(jié)合特定分子標(biāo)志物的影像組學(xué)模型符合當(dāng)前個性化治療的要求。但是，目前針對特定分子亞型的影像組學(xué)研究還在探索中，大多數(shù)影像組學(xué)研究仍為單中心和回顧性，并通常使用單一的MRI檢查方案和設(shè)備，以此建立的模型是否適用于其他機(jī)構(gòu)或其他檢查設(shè)備還有待證實(shí)。同時，由于病灶勾畫和特征篩選等過程缺乏標(biāo)準(zhǔn)化評估，也可能會限制模型的可推廣性和可重復(fù)性。

在分子分型方面，對生物學(xué)標(biāo)志物的病理評估可能由于標(biāo)本取材差異和人為判讀而存在誤差，且由于對Ki-67等分子標(biāo)志物截斷值尚存在爭議而導(dǎo)致乳腺癌分子分型標(biāo)準(zhǔn)不一，這可能會限制在生物學(xué)標(biāo)志物基礎(chǔ)上構(gòu)建的影像組學(xué)模型的性能提高。同時，聯(lián)合臨床病理因素、影像組學(xué)特征等建立的聯(lián)合模型是否能為臨床帶來更多有價值的信息也需要進(jìn)一步證實(shí)，因此未來需要更多更大規(guī)模的多學(xué)科聯(lián)合研究以探討和驗(yàn)證影像組學(xué)聯(lián)合分子分型對預(yù)測乳腺癌患者復(fù)發(fā)的益處，同時未來可通過結(jié)合深度學(xué)習(xí)、基因組學(xué)、病理組學(xué)等多領(lǐng)域進(jìn)一步改善模型預(yù)測性能，為臨床個體化精準(zhǔn)治療提供幫助。